Variabilidad Genetica Mutaciones Dra Mary Dominguez Mutaciones Cambio

Variabilidad Genetica Mutaciones Dra. Mary Dominguez

Mutaciones • Cambio en la secuencia de DNA • Originan variabilidad genética • Afecta: – Células somáticas – Células Germinales

Mutaciones cromosómicas • Número y estructura • Detección microscópica Mutaciones génicas • Exclusiva de un gen • No detección microscópica

Mutaciones Genicas Sustituciones Deleciones e Inserciones Duplicaciones Mutaciones en el sitio de ensamblaje Inserción de transposones Repeticiones expandidas

Sustituciones silenciosas Sentido erroneo Sin sentido

Deleciones e inserciones • Ganancia o perdida de uno a mas pares de bases • Ganancia o perdida de un AA en una proteína • Nocivas • Mutación de cambio del marco de lectura – Deleciones o inserciones no múltiplo de 3 – Modificación de codones sucesivos

Duplicaciones Enfermadad de Charcot-Marie-Tooth • Enf. SNP atrofia progresiva distal extremidades • Duplicación 1. 5 millones bases • Cromosoma 17 • Gen PMP-22 • Desmielinización PMP-22 Deleción Parálisis por presión hereditaria Mutación puntual Sx. Dejerine-Sottas Sensibilidad de Dosis

Mutacion en el Promotor Afinidad de ARN polimerasa Produccion de ARN Menor produccion de la proteina Promotor Codon determinacion UTR Codon de iniciacion Region Codificadora UTR

Mutaciones del Sitio de Ensamblaje • En uniones intron-exon • Altera las senales de ensamblaje para la excision del intron • En: GT del sitio dominante 5’ AG del sitio receptor 3’ “Sitios de ensamblaje ocultos” Promotor UTR exon Codon de Terminacion exon Codon de iniciacion Region Codificadora UTR

Inserción de transposones • Secuencia DNA pueden producir copias de si mismas • Inserción de copias en otras localizaciones cromosómicas • Elementos móviles • Produce cambio del marco de lectura

Repeticiones expandidas • Repeticiones de codones consecutivas • Incremento de repeticiones enfermedades genéticas • GCAGCAGCA… (normal 20 -30) Enfermedad Secuencia repetida Localizacion de expansion Huntington CAG Exon Distrofia Miotonica CTG UTR 3’ Ataxia de Fridreich GAA Intron Sindrome del Cromosoma X fragil CGG UTR 5’

Mutación: Consecuencias moleculares Ganancia de función de un producto proteico • Proteína nueva • Sobre expresión • Expresión inadecuada • Trastornos dominante Perdida de función de un producto proteico • Trastornos recesivos Haplonsuficiencia Mutación perdida 50% de función • 50% restante insuficiente para función normal • Trastorno dominante • Dominancia negativa • Producto proteico funcional que inhibe proteína normal

Causas de mutación Espontaneas Durante replicación DNA Mutaciones Inducidas Radiaciones ionizantes Radiaciones no ionizantes Múgatenos Bases analogas Sustancias quimicas

Enfermedad de Huntington (HD) • Desorden de poliglutamina • Expansión inestable – CAG (Ac. Glutámico) – Repeticiones >40 (nl 26) – Gen Huntingtina • A > # de repeticiones, aparición clínica mas temprana • Neuropatología: – Degeneración corteza cerebral

Enfermedad de Huntington (HD) • • Herencia dominante Dominancia intermedia Edad variable de aparición Anticipación – Transmisión paterna • Penetrancia dependiente edad (según repeticiones) • Premutaciones – 29 -35 CAG

Enfermedad de Huntington

Enfermedad de Huntington (HD) • Fenotipo – Anormalidades motoras • Corea • Distonía – Cambios de personalidad – Perdida gradual del conocimiento – Muerte

Distrofia Miotónica (DM) • Expansión inestable – CTG (3’ UTR) – Repeticiones >50 (nl 5 -30) – Gen DMPK • • Gralm. transmisión materna Penetrancia incompleta Anticipación Permutación – 38 -54 CTG • Herencia autosómica dominante

Distrofia Miotónica (DM) • Fenotipo: – Atrofia musc. Faciales • “Cara en cuchillo” – – – Miotonia Distrofia muscular Hipogonadismo Diabetes Cataratas Cambios EEG

Ataxia de Friedreich • Expansión inestable – AAG (intrón) – Repeticiones >100 (nl 7 -34) – Gen FRDA • Frataxina – Proteína mitocondrial – Metabolismo del hierro • Herencia autosómica recesiva • Gralm. transmisión materna

Ataxia de Friedreich • Fenotipo – Inicio infancia – Incoordinación mov. extremidades – Dificultad habla – Hipo o arreflexia – Alteración vibración y posición – Cardiomiopatía – Escoliosis – Deformidad pie

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth • Duplicación del gen PMP 22 – Proteína integral de membrana – Compactación de mielina? – Dominancia negativa – Sobreexpresión • Polineuropatía periférica desmielinizante

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth • Herencia autosómica dominante*** • Heterogeinicidad genética • Dependiente de dosis • Penetrancia completa • ***variable

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth • Fenotipo – – – – Debilidad y atrofia distal Alteraciones sensoriales Alteración marcha Pie gota Deformidades pie Pérdida del equilibrio Hipo o arreflexia

Ya casi…. .