Valor pronstico y predictivo de respuesta del ndice

Valor pronóstico y predictivo de respuesta del índice neutrófilos/linfocitos en la supervivencia global, supervivencia libre de progresión y tasa de control de la enfermedad en pacientes con cáncer colorectal metastásico tratados con trifluridina-tipiracilo en el estudio RECOURSE Guillem Argiles 1, Takayuki Yoshino 2, Atsushi Ohtsu 3, Robert J. Mayer 4, Robert Winkler 5, Nadia Amellal 6, Ronan Fougeray 6, Akira Kanehisa 6, Eric Van Cutsem 7 1 Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España; 2 Hospital Centro Nacional del Cáncer, Kashiwa, Japón; 3 Hospital Centro Nacional del Cáncer, Chiba, Japón; 4 Instituto Oncológico Dana-Farber, Boston, MA; 5 Taiho Oncology, Inc. , Princeton, NJ; 6 Instituto de Investigación Internacional de Servier, Suresnes, Francia; 7 Hospitales Universitarios Gasthuisberg Leuven y KU Leuven, Bélgica. 1 #SEOM 2018

Disclosure Information q Employment: None q Consultant or Advisory Role: Hoffman la Roche, Abvie, Menarini, Sanofi, Amgen, Merck Serono, Bayer, Sevier. q Stock Ownership: None q Research Funding: Hoffman la Roche q Speaking: Hoffman la Roche, Amgen, Bayer, Servier, Merck Serono, Bristol-Myers-Squibb. q Grant support: None q Other: None #SEOM 2018

Introducción • Trifluridina-tipiracilo (FTD/TPI) es un fármaco compuesto con una acción global análoga de nucleótido aprobado para el tratamiento del cáncer colorectal metastásico (CCRm) en progresión a los tratamientos estándar. • Dicha aprobación se fundamentó en los datos del estudio fase III RECOURSE, que comparaba FTD/TPI vs placebo en pacientes con CCRm que habían progresado a las terapias estándar, con unos resultados de: – Objetivo primario: - Supervivencia global (SG): 7, 2 vs 5, 2 meses (HR = 0, 69; p<0, 0001)5 – Objetivos secundarios: - Supervivencia Libre de Progresión (SLP): 2, 0 vs 1, 7 meses (HR= 0, 48; p<0, 001)5 - Tasa de Control de la Enfermedad (TCE): 44% vs 16% (p< 0, 001)6 • Sin embargo no se pudieron encontrar biomarcadores predictivos con los que seleccionar la población idónea de pacientes a tratar. 1. Mei Z, Shi L, Wang B, et al. Cancer Treat Rev. 2017; 58: 1– 13. 2. Pine JK, Morris E, Hutchins GG, et al. Br J Cancer. 2015; 113(2): 204– 11. 3. Haram A, Boland MR, Kelly ME, et al. J Surg Oncol. 2017; 115(4): 470– 9. 4. Li MX, Liu XM, Zhang XF, et al. Int J Cancer. 2014; 134(10): 2403– 13. 5. Van Cutsem E, Mayer RJ, Laurent S, et al. Eur J Cancer. 2018; 90: 63 -72. 6. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. N Engl J Med. 2015; 372(20): 1909– 19. 3 #SEOM 2018

Introducción • La relación entre el número de neutrófilos y linfocitos en sangre periférica, conocida como Ratio Neutrófilos/Linfocitos (NLR de sus siglas en inglés) refleja el grado de estrés e inflamación sistémica en pacientes con cáncer 1. • Diversos estudios han demostrado que un NLR alto en sangre periférica se asocia con una disminución de la supervivencia libre de recidiva, SG y SLP en diversos tipos tumorales tales como melanoma, cáncer gástrico, mama, pulmón y cáncer colorectal 1 -4. • El valor predictivo de respuesta del NLR depende sin embargo del tipo tumoral, contexto y tratamiento 1 -4 En el presente trabajo, presentamos los resultados de un análisis post-hoc de la correlación entre el NLR y los resultados clínicos en la población del estudio RECOURSE. CCR: Cáncer Colorrectal; SG: Supervivencia Global, SLP: Supervivencia Libre de Progresión; TCE: Tasa de Control de la Enfermedad 1. Mei Z, Shi L, Wang B, et al. Cancer Treat Rev. 2017; 58: 1– 13. 2. Pine JK, Morris E, Hutchins GG, et al. Br J Cancer. 2015; 113(2): 204– 11. 3. Haram A, Boland MR, Kelly ME, et al. J Surg Oncol. 2017; 115(4): 470– 9. 4. Li MX, Liu XM, Zhang XF, et al. Int J Cancer. 2014; 134(10): 2403– 13. 5. Van Cutsem E, Mayer RJ, Laurent S, et al. Eur J Cancer. 2018; 90: 63 -72. 6. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. N Engl J Med. 2015; 372(20): 1909– 19. 4 #SEOM 2018

Materiales y Métodos • De los 800 pacientes incluidos en el estudio RECOURSE, 782 contaban con datos del NLR basal. • En base a la literatura se estableció el punto de cohorte de NLR en 3, de tal manera que se establecieron dos grupos con un número similar de pacientes en cada uno de ellos: – NLR bajo (< 3) – NLR alto (≥ 3) • De forma retrospectiva se analizó la SG, la SLP y la TCE en cada uno de los dos subgrupos. • Se hicieron comparaciones entre los grupos empleando: – Para SG y SLP un modelo de riesgos instantáneos proporcionales de Cox. – Para TCE test exacto de Fisher. SG: Supervivencia Global, SLP: Supervivencia Libre de Progresión; TCE: Tasa de Control de la Enfermedad 5 #SEOM 2018

Características basales • Cohorte total pacientes analizados n=782: – 519 pacientes recibieron FTD/TPI – 263 recibieron placebo • El NLR medio era similar en ambos grupos: – FTD/TPI: 4, 7 ± 6, 3 – Placebo: 4, 7 ± 6, 5 • Cerca del 60% de cada grupo tenía un NLR ≥ 3 6 #SEOM 2018

Características basales 7 #SEOM 2018

SG por subgrupo NLR #SEOM 2018

SLP Y TCE por subgrupo NLR HR 9 SG: Supervivencia Global, HR: Hazard Ratio; IC: Intervalo de Confianza #SEOM 2018 Tiempo (meses)

SG por subgrupo NLR y tratamiento recibido Tiempo (meses) • Un análisis de Cox multivariante de la SG con una prueba de interacción entre los grupos de tratamiento y el NLR indicó que el NLR no era un factor predictivo (p = 0, 15) SG: Supervivencia Global, HR: Hazard Ratio; IC: Intervalo de Confianza 10#SEOM 2018

SLP por subgrupo de NLR y tratamiento recibido Tiempo (meses) SLP: Supervivencia Libre de Progresión 11#SEOM 2018

Análisis multivariante de factores pronósticos para la SG TCE: Tasa de Control de la Enfermedad; SG: Supervivencia Global 12#SEOM 2018

Conclusiones • En el presente análisis post-Hoc del estudio RECOURSE en pacientes con CCRm refractario a terapias estándar se demostró que el NLR es un factor pronóstico independiente en el contexto refractario. • Sin embargo no pudo demostrarse el valor predictivo de respuesta a TFD/TPI. • Los presentes resultados apoyan el uso del NLR como nuevo factor de estratificación en futuros ensayos clínicos el contexto de CCRm refractario a tratamiento estándar. 13#SEOM 2018