VALIDATION La validation deve fornire unevidenza documentata garantendo

VALIDATION “La validation deve fornire un’evidenza documentata garantendo, con un alto grado di sicurezza, che uno specifico processo (o sottoprocesso) sia in grado di rendere in maniera ripetibile un prodotto conforme alle specifiche registrate ed agli standard di qualità predeterminati a priori “. TUTTI I PROCESSI E LE MACCHINE CHE SONO COINVOLTI NELLA PRODUZIONE DI FARMACI (STERILI) DEVONO ESSERE VALIDATI.

VALIDATION è il termine inglese universalmente accettato per indicare, nel settore dell'industria farmaceutica, una serie di attività che l'officina deve eseguire allo scopo di dimostrare la ripetibilità di un qualsiasi processo utilizzato nella produzione di farmaci. La ripetibilità è correlata alla capacità del processo di rendere un prodotto che sia conforme alle specifiche di riferimento dichiarate ai Ministeri della Salute dei paesi a cui è destinato il farmaco. Lo scopo della Validation è quindi di dimostrare che un determinato processo o sottoprocesso è ripetibile fornendo un prodotto le cui caratteristiche soddisfano le specifiche definite. La Convalida è una delle attività inserite nella Good Manufacturing Practice (GMP) a cui il settore produttivo farmaceutico deve riferirsi per approntare un sistema di qualità efficace. La buona riuscita delle attività correlate alla convalida (e la corretta documentazione delle stesse) è vincolante per l'approvazione del farmaco presso i Ministeri della Salute, e quindi per il rilascio sul mercato dei lotti di prodotto.

La validazione dovrà essere eseguita su ciascun processo o sottoprocesso legato alla produzione ed al successivo rilascio di un farmaco sul mercato. Si parla quindi di: ü PROCESS VALIDATION: convalida del processo di produzione, dal primo step di manifattura allo stoccaggio finale ü EQUIPMENT VALIDATION: convalida di tutto ciò che è utilizzato per la produzione del farmaco, dalla manifattura al confezionamento. ü UTILITIES VALIDATION: convalida delle Utilities a servizio della produzione (es. sistema di acqua deionizzata, ecc. ) ü COMPUTER SYSTEM VALIDATION: convalida dei sistemi informativi di supporto alla produzione. ü CLEANING VALIDATION: convalida dei metodi di pulizia degli equipment utilizzati per la produzione dei farmaci ü ANALYTICAL METHOD VALIDATION: convalida dei metodi di analisi chimica e fisica eseguiti sui farmaci.

PIANIFICAZIONE DELLA CONVALIDA Tutte le attività di convalida dovrebbero essere pianificate. Gli elementi chiave di un programma di convalida dovrebbero essere chiaramente definiti e documentati in un piano generale di convalida ("Validation Master Plan" - VMP) che dovrebbe essere un documento di sintesi, breve, conciso e chiaro. DOCUMENTAZIONE Dovrebbe essere elaborato un protocollo scritto in cui specificare le modalità di esecuzione della convalida. Il protocollo dovrebbe essere riveduto e approvato. Il protocollo dovrebbe specificare le fasi critiche e i criteri di accettazione. Dovrebbe essere redatto un rendiconto contenente i risultati ottenuti, le osservazioni su qualunque scostamento, la raccomandazione delle modifiche necessarie per correggere le carenze. Ogni modifica del piano definito nel protocollo dovrebbe essere documentata fornendo le opportune giustificazioni.

La convalida di processo dovrebbe essere normalmente completata prima della distribuzione e della vendita del medicinale (convalida prospettiva). In casi eccezionali in cui ciò non sia possibile, può essere necessario convalidare i processi durante la produzione di routine (convalida concomitante). I processi in uso da qualche tempo dovrebbero anch'essi essere convalidati (convalida retrospettiva). Gli impianti, i sistemi, le attrezzature e i processi dovrebbero essere periodicamente sottoposti a valutazione per verificare che essi stiano ancora funzionando in modo valido.

CONVALIDA DELLE PROCEDURE DI PULIZIA La convalida delle procedure di pulizia dovrebbe essere eseguita per confermare l'efficacia di tali procedure. I limiti della quantità accettabile di residui del prodotto, di detergenti e di contaminazione microbica dovrebbero essere raggiungibili e verificabili. Normalmente è necessario convalidare soltanto le procedure di pulizia per le superfici delle attrezzature a contatto con il prodotto. Dovrebbero essere determinati i metodi e gli intervalli di pulizia. Per dimostrare che il metodo è convalidato dovrebbero normalmente essere eseguite, con risultati positivi, tre applicazioni consecutive della procedura di pulizia. Allorché le sostanze da eliminare sono tossiche o pericolose, in via eccezionale possono essere utilizzati in loro vece prodotti che ne simulano le proprietà fisico-chimiche.

GLOSSARIO

ANALISI DEI RISCHI Metodo destinato a valutare e a specificare i parametri critici nelle funzionalità di un apparecchio o di un processo. CONTROLLO DEI CAMBIAMENTI Sistema formale mediante il quale rappresentanti qualificati di appropriate discipline analizzano le modifiche, proposte o già in essere, che potrebbero influenzare lo stato di convalida di impianti, sistemi, apparecchiature o processi. Lo scopo è di determinare se sia necessario prendere provvedimenti per garantire e documentare che il sistema si trova in uno stato di convalida. CONVALIDA CONCOMITANTE Convalida eseguita durante la produzione di routine di prodotti destinati alla vendita.

CONVALIDA DELLE PROCEDURE DI PULIZIA La convalida delle procedure di pulizia è costituita dalla prova documentata che un'approvata procedura di pulizia permetterà di ottenere attrezzature idonee alla produzione di medicinali. CONVALIDA DI PROCESSO Accertamento documentato che il processo, condotto entro parametri stabiliti, può funzionare con efficacia e in modo riproducibile per produrre medicinali ottemperando alle specifiche predeterminate e agli attributi di qualità. CONVALIDA PROSPETTIVA Convalida condotta prima della produzione di routine di prodotti destinati alla vendita. CONVALIDA RETROSPETTIVA Convalida del processo produttivo di un prodotto già commercializzato, sulla base di dati accumulati relativi a produzione, test e controlli dei lotti.

PRODOTTO SIMULATO Materiale presentante caratteristiche fisiche e, se possibile, chimiche molto simili al prodotto in via di convalida. In molti casi tali caratteristiche possono essere soddisfatte da un lotto di prodotto placebo. QUALIFICA DI PRESTAZIONE (PERFORMANCE QUALIFICATION PQ) Verifica documentata che gli impianti, i sistemi e le apparecchiature, nel modo in cui sono collegati, funzionano con efficacia e in modo riproducibile sulla base delle specifiche del prodotto e delle modalità di processo approvate. QUALIFICA DI QUALIFICATION - IQ) INSTALLAZIONE (INSTALLATION Verifica documentata che gli impianti, i sistemi e le attrezzature, quali sono installati o modificati, sono conformi al progetto approvato e alle raccomandazioni del costruttore.

QUALIFICA DI OPERATIVITÀ (OPERATIONAL QUALIFICATION OQ) Verifica documentata che gli impianti, i sistemi e le apparecchiature, quali sono installati o modificati, operano attraverso tutto l'arco previsto dei parametri operativi. QUALIFICAZIONE DEL DI PROGETTO (DESIGN QUALIFICATION DQ) Verifica documentata che il progetto proposto degli impianti, dei sistemi e delle attrezzature è idoneo per lo scopo perseguito. RICONVALIDA Ripetizione della convalida di un processo per garantire che le modifiche apportate al processo o all'apparecchiatura in accordo alle procedure di controllo dei cambiamenti non influenzano negativamente le caratteristiche di processo e la qualità del prodotto.

SISTEMA Gruppo di apparecchiature con uno stesso scopo. WORST CASE Condizione o serie di condizioni comprendenti casi e limiti di processo superiori e inferiori, entro procedure operative standard, che offrono le maggiori possibilità di difetto del prodotto o di insuccesso del processo rispetto alle condizioni ideali. Tali condizioni non generano necessariamente prodotti o processi difettosi.