Validation des procds de nettoyage Prsent par Louise

Validation des procédés de nettoyage Présenté par Louise Lefrançois | 19 mars 2009 Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Objectifs du nettoyage Conserver l’intégrité du produit Réutiliser l’équipement Respecter la réglementation Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Stratégie de nettoyage Nettoyer signifie enlever un ou des produits (contaminants) sur une surface Le succès du nettoyage dépend de la sélection des agents de nettoyage La sélection des agents de nettoyage implique une bonne connaissance: Des propriétés chimiques et physiques des résidus à enlever Des interactions entre les résidus et la surface à laquelle ils ont adhéré Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Méthodologie Procédés de nettoyage utilisés en industrie pharmaceutique Automatisés (nettoyage en place ou CIP): L’intervention de l’opérateur est réduite La reproductibilité est améliorée par rapport aux procédés manuels Les procédés doivent être conçus pour nettoyer différents équipements Semi-automatisés: Ils sont semblables aux procédés automatisés, mais l’intervention de l’opérateur est plus importante Manuels: Ils dépendent de l’opérateur Les procédés doivent être clairement définis et les opérateurs doivent être bien formés afin de réduire la variabilité d’exécution du procédé de nettoyage Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Procédés de nettoyage (exemples) Automatisé CIP ou COP Laveur automatique Semi-automatisé Immersion (statique ou avec agitation) Vaporisateur à haute pression Manuel (difficile à valider ) Trempage Du génie au service des sciences de la vie et brossage SNCLavalin Pharma

Équipement de nettoyage Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Développement des procédés de nettoyage Pré-requis : Équipement : Mise en service Qualification de l’installation et de l’opération Les procédés de fabrication sont validés ou ne seront pas modifiés Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Développement des procédés de nettoyage Évaluation en laboratoire Agents de nettoyage Robustesse Technique de nettoyage Paramètres de nettoyage Mise à l’échelle de production Un procédé de nettoyage qui pourra être utilisé en production Validation Un procédé de nettoyage qui pourra être validé Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Agents de nettoyage Détergents basiques: utilisés dans les mécanismes de dissolution, de saponification et de dégradation des protéines Exemples: Na. OH, KOH, Na 3 PO 4, Na 2 Si. O 3… Détergents acides: efficaces pour dissoudre et dégrader des protéines Exemples: Acides organiques (acide citrique) Acides inorganiques (H 3 PO 4, HNO 3) Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Technique de nettoyage • Exemple d’un cycle de nettoyage automatisé • Pré-rinçage • Élimination des résidus • Deuxième nettoyage avec détergent • Aucune re-circulation, envoi au drain • Premier nettoyage avec détergent • Détergent acide • Re-circulation • Rinçage • basique • Re-circulation • Rinçage • Re-circulation Du génie au service des sciences de la vie • Rinçage final • Aucune re-circulation, envoi au drain SNCLavalin Pharma

Paramètres de nettoyage • Qualité de l’eau • Température • Choix du détergent et de la concentration Les paramètres dépendent : • De la surface à nettoyer • Des résidus à enlever • Des priorités de la compagnie • Temps • Énergie additionnelle Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Validation du nettoyage – Définition Démonstration documentée que les méthodes de nettoyage de l’équipement utilisées dans la fabrication et l’emballage permettent de réduire à un niveau acceptable tous les résidus et que le nettoyage et l’entreposage de routine de l’équipement ne donnent pas lieu à une prolifération microbienne Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Plan directeur de validation (PDV) Plan directeur de validation des procédés de nettoyage: Plan écrit approuvé précisant les objectifs et les actions et établissant quand et comment une entreprise se conformera aux exigences en matière de BPF en ce qui a trait à la validation du nettoyage Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Plan directeur de validation Table des matières Introduction Approche Responsabilités Équipement Évaluation du risque Méthodologie Critères d’acceptation Documentation Planification Informations additionnelles Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Introduction et approche Introduction Description de l'entreprise Approche Doit démontrer l’efficacité du procédé de nettoyage i. e. sa capacité à réduire la quantité de résidus ou contaminants à un niveau acceptable Est fondée sur le scénario de la pire éventualité et sur l’hypothèse que la contamination sera distribuée uniformément sur la surface de l’équipement Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Responsabilités (Exemple) Département de l’assurance de la qualité Assume Révise l'entière responsabilité du plan et approuve les protocoles et les rapports Département de validation Rédige le PDV Administre Détermine Révise et planifie la validation les exigences et approuve les protocoles et les rapports Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Responsabilités Département de production Rédige les procédures de nettoyage Révise et approuve les protocoles et les rapports Département de l’ingénierie Responsable de l’entretien préventive Responsable de la qualification de l’équipement de production et des systèmes utilitaires Contrôle de la qualité Détermine la limite de détection et de quantification Valide les méthodes analytiques Effectue les analyses chimiques et microbiologiques Révise et approuve les protocoles et les rapports Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Équipement La validation des procédés de nettoyage est effectuée sur tout l’équipement utilisé lors de la fabrication d’un produit et qui est en contact direct avec ce produit Les équipements sont classés en deux catégories: Dédié (utilisé pour la fabrication d’un seul produit) Multi-usage (utilisé pour la fabrication de plusieurs produits) Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Équipement Dédié: Produits dangereux Équipement difficile à nettoyer Le procédé de nettoyage d’un équipement dédié est validé trois fois via la vérification de: L’efficacité du procédé de nettoyage (inspection visuelle) La réduction des résidus des agents nettoyants (s'il y a lieu) La prolifération microbienne si applicable, les produits de dégradation du produit Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Équipement Multi-usage: 1. Équipement unique 2. Équipement similaire 3. Équipement identique Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Équipement Le procédé de nettoyage d’un équipement multi-usage est validé trois fois via la vérification de : L’efficacité du procédé de nettoyage (par inspection visuelle) La réduction des résidus du pire produit fabriqué avec cet équipement La réduction des résidus des agents nettoyants (s'il y a lieu) La prolifération microbienne si applicable, les produits de dégradation du produit Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Évaluation du risque Implique l’évaluation des dangers potentiels qui proviennent de l’utilisation d’équipement servant à la fabrication de plusieurs produits. Le risque est évalué par le pire cas Critères utilisés pour déterminer le pire cas: Solubilité de l’ingrédient actif (dans l’eau) Difficulté du nettoyage (basée sur l’expérience de l’opérateur de production) Toxicité (mesurée par le LD 50) Activité pharmacologique/Dose thérapeutique Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Évaluation du risque Préparation de matrices: Pour identifier les équipements dédiés et les équipements à multi-usage qui sont en contact produit. Pour les équipements à multi-usage: Une matrice est préparée pour identifier l’équipement "pire cas" Une matrice est préparée pour identifier le produit "pire cas" Une matrice est préparée pour identifier le couple équipement/produit "pire cas". Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Méthodologie De nettoyage D’échantillonnage Analytique Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Méthodologie Nettoyage Procédures de nettoyage Les procédés détaillés de nettoyage sont décrits dans des PON Les délais d’entreposage avant et après le nettoyage sont aussi décrits dans des PON Agents de nettoyage La composition est connue La facilité d’élimination doit être démontrée Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Méthodologie Procédés de nettoyage utilisés Automatisés L ’équipement de nettoyage utilisé est qualifié QI/QO( test de riboflavine) Les essais d’ingénierie (de performance et de rinçage) sont complétés et rencontrent les spécifications de validation (inspection visuelle et résultats analytiques conformes). Semi-automatisés: La mise en service «Commissioning» ou/et la qualification des équipements sont complétées et sont conformes aux spécifications (fournisseur ou qualification). Manuels: Les procédés doivent être clairement définis et les opérateurs doivent être formés afin de réduire la variabilité d’exécution du procédé de nettoyage. Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Méthodologie Échantillonnage Procédures d’échantillonnage Deux méthodes utilisées (détaillées et décrites dans des PON): Écouvillonnage Solutions de rinçage (résidus solubles et dilution des résidus) Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Méthodologie Échantillonnage: Type de surface (acier inoxydable, verre, plastique) La surface est mesurée (en contact direct avec le produit) Les sites sont identifiés, incluant les zones critiques Choix du matériel (écouvillons et solvants adéquats et faciles à utiliser) Pourcentage Du génie au service des sciences de la vie de récupération SNCLavalin Pharma

Méthodologie Analytique Méthodes analytiques: Spécifiques Sensibles (HPLC, GC, spectrométrie, couche mince…) (LOD, LOQ) Validées Non spécifiques (COT, conductivité, p. H) Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Critères d’acceptation Les limites doivent être logiques, accessibles et vérifiables Les limites de résidus sont généralement reliées au principe actif Il faut s’assurer qu’il n’y a pas de sous-produits ou de produits de dégradation Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Critères d’acceptation Inspection visuelle: Après le nettoyage, aucune quantité de résidu, aucune coloration ou décoloration ne doit être visible sur l’équipement La concentration à laquelle l’ingrédient actif est visible est déterminée par ajouts dosés Calcul des limites: 1. Dose thérapeutique associée à un facteur de sécurité 2. 10 ppm 3. Basé sur la toxicologie du produit Note: le critère le plus restrictif est utilisé Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Critères d’acceptation Microbiologiques Il faut démontrer que le nettoyage de routine et l’entreposage ne permettent pas la prolifération microbienne Ce sont des mesures préventives plutôt que l’élimination des contaminants Établissement des limites microbiologiques: milieu stérile milieu non stérile Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Documentation Documents de validation Non-conformité Revalidation Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Documentation Le protocole de validation décrit la technique à utiliser pour valider le procédé de nettoyage La rapport final de validation décrit les résultats obtenus durant la validation ainsi que les non – conformités rencontrées et conclut sur le statut de validation du procédé de nettoyage L’approbation du rapport final de validation permet l’utilisation de ce procédé de nettoyage en production. Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Protocole de validation • Objectif • Description • Responsabilité • Procédures pour la validation du nettoyage: • • • Références aux PON Équipement et matériel Méthode d’échantillonnage Préparation de l’échantillon Analyses requises Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Protocole de validation • Critères d’acceptation • Documentation Résultats (données brutes) Non-conformité Non critique Critique Plan: investigation actions correctrices retest Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Documentation Revalidation Contrôle des changements L’équipement a été modifié de façon significative Le procédé de nettoyage a été modifié (paramètres, technique de nettoyage) La formulation du produit a été changée de façon significative Un nouveau produit est fabriqué et représente le pire cas pour l’équipement Changement des délais d’entreposage ( équipement souillé et propre). Périodique Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma

Planification Première étape: Écrire les PON et les protocoles de validation Deuxième étape: Valider les méthodes de nettoyage des équipements à usage multiple Troisième étape: Valider les méthodes de nettoyage des équipements dédiés Quatrième étape: Programme Du génie au service des sciences de la vie de surveillance SNCLavalin Pharma

Informations additionnelles Définitions Références Du génie au service des sciences de la vie SNCLavalin Pharma