Validasi Di Industri Farmasi 303 Arti Definisi Suatu

Validasi Di Industri Farmasi 303

Arti & Definisi : Suatu tindakan pembuktian dengan cara yang sesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan mutu akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus) Pengertian ? ? Validasi adalah : - Tindakan Pembuktian - Dengan cara yg sesuai - Bahan, Proses, Prosedur, kegiatan, dll - Dalam Produksi & Pengendalian Mutu - Senantiasa mencapai hasil yg diinginkan secara terus menerus Dokumentasi Metode Obyek Ruang Lingkup Sasaran/target 304

Bagaimana Cara Melaksanakan Validasi ? ? 1. 2. 3. 4. Membentuk Komite Validasi & Gugus tugas Membuat Rencana Induk Validasi (Validation Master Plan) Menetapkan Jadwal Validasi Membuat Dokumen Validasi (protokol & laporan validasi) 305

Komite Validasi (Validation Committee) Ketua Anggota : QA Manager : Produksi, QC/IPC, Tekhnik, R&D, Bagian lain yang terkait 306

Rencana Induk Validasi (Validation Master Plan) Definisi : Dokumen yang menguraikan (dalam garis besar) tentang program/kegiatan validasi di industri farmasi ybs secara keseluruhan. Format : 1. 2. 3. Pendahuluan (filosofi, maksud dan tujuan pelaksanaan program validasi) Organisasi dan Tanggung Jawab Perencanaan, Pendekatan dan Jadwal Pelaksanaan Fasilitas, proses dan produk; kriteria pelulusan; format dokumentasi; matriks pendekatan dan penjadwalan kegiatan …. . Lihat contoh Dokumen “Validation Master Plan” 307

Process Validation Time Line 308

Macam-macam Validasi 1. 2. 3. 4. 5. Validasi (Kualifikasi) Mesin, Peralatan Produksi dan Sarana Penunjang - Design Qualification (DQ); - Installation Qualification (IQ) - Operational Qualification (OQ); - Performance Qualification (PQ) Validasi Metode Analisa Validasi Proses Produksi - Prospective Validation - Concurrent Validation - Retrospective Validation Validasi Proses Pengemasan Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) 309

Kualifikasi Mesin, Peralatan Produksi & Sarana Penunjang 310

Kualifikasi Mesin, Peralatan Produksi & Sarana Penunjang KETENTUAN UMUM : n Validasi pada Mesin, Peralatan dan Sarana Penunjang disebut dengan Kualifikasi adalah kegiatan pembuktian (dokumentasi) bahwa perlengkapan, fasilitas atau sistem yang digunakan dalam proses/sistem akan bekerja dengan kriteria yang diinginkan secara konsisten n Kualifikasi merupakan first step (langkah awal) dari keseluruhan pelaksanaan validasi n Terdiri dari 4 tingkatan : ¨ Design Qualification (DQ) ¨ Installation Qualification (IQ) ¨ Operational Qualification (OQ) ¨ Performance Qualification (PQ) 311

Design Qualification (DQ) Tujuan : n Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau mesin/ peralatan atau bangunan yang AKAN diinstalasi atau dibangun (rancang bangun) sesuai dengan ketentuan atau spesifikasi yang diatur dalam ketentuan CPOB yang berlaku. Sasaran/Target : n Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang akan dipasang atau akan diinstall sesuai dengan persyaratan CPOB yang berlaku (GMP complience) n Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang akan dipasang atau akan diinstall memperhatikan aspek-aspek keamanan dan kemudahan operasional (HAZOPs – Hazard and Operation Studies) n Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang akan dipasang atau akan diinstall telah dilengkapi dengan modul desain, gambar teknis, dan spesifikasi produk secara lengkap n Khusus untuk bangunan industri farmasi, rancang bangun/Rencana Induk Pembangunan/Perbaikan telah mendapat persetujuan dari Badan POM 312

Design Qualification (DQ) ü Kebutuhan Pemakai (User) ü Kebutuhan Operasional ü Persyaratan CPOB DQ ü Pemahaman Pelaksana ü HAZOPs ü R. I. P. ü Gambar Teknis, Rencana Desain ü Spesifikasi Produk, Studi Klasifikasi Area 313

Installation Qualification (IQ) Tujuan : n Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang diinstalasi sesuai dengan spesifikasi yang tertera pada dokumen pembelian, manual alat ybs dan pemasangannya dilakukan memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan. Sasaran/Target : n Memastikan bahwa sistem atau peralatan telah dipasang sesuai rencana desain yang telah ditentukan (GMP complience) n Memastikan bahwa bahan dan konstruksi peralatan telah sesuai dengan spesifikasi yang telah ditentukan (jenis baja anti karat, kemudahan pembersihan, dll) n Memastikan ketersediaan perlengkapan pengawasan (alat kontrol) dan pemantauan (monitor) sesuai dengan penggunaannya. n Memastikan sistem atau peralatan aman dioperasikan serta tersedia sistem atau peralatan pengaman yang sesuai n Memastikan bahwa sistem penunjang, misalnya listrik, air, udara, dll telah tersedia dalam kualitas dan kuantitas yang memadai sesuai dengan penggunaannya n Memastikan bahwa kondisi instalasi dan sistem penunjang telah tersedia dan terpasang dengan benar 314

Installation Qualification (IQ) Spesifikasi Order ü Verifikasi Order ü Check-list ü Sertifikat garansi Pemasangan Fisik/ Installasi IQ üManual instalasi, gambar teknik üManual operasional dan perawatan üAsesoris pengaman üSarana Penunjang (utilities) üDaftar Kalibrasi instrumen Pemasangan ke dalam sistem mutu ü Kalibrasi üDaftar sertifikasi üInspeksi (kondisi alat/sistem) 315

Operational Qualification (OQ) Tujuan : n Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan. Sasaran/Target : n Memastikan bahwa sistem atau peralatan bekerja sesuai rencana desain dan spesifikasi n Memastikan bahwa kapasitas mesin atau peralatan secara actual dan operasional telah sesuai dengan rencana design yang telah ditentukan n Memastikan bahwa parameter operasi yang berdampak terhadap kualitas produk akhir telah bekerja sesuai dengan rancangan design yang telah ditentukan n Memastikan bahwa langkah operasi (urutan tata cara kerja) berdasarkan petunjuk operasional, telah sesuai dengan waktu dan peristiwa dalam operasi secara berurutan 316

Operational Qualification (OQ) ü Kesesuaian Spesifikasi ü Kalibrasi ü Pembersihan/ Perawatan OQ üKebutuhan Operasional üLimitasi Operasional ü Protap Operasional ü Pelatihan Operator 317

Performance Qualification (PQ) Tujuan : n Untuk menjamin & mendokumentasikan bahwa sistem atau peralatan yang telah diinstalasi bekerja (beroperasi) sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan dengan cara menjalankan sistem sesuai dengan tujuan penggunaan. Sasaran/Target : n Memastikan bahwa sistem atau peralatan yang digunakan bekerja sesuai dengan yang diharapkan dan spesifikasi yang telah ditetapkan n Pada umumnya pelaksanaan dilakukan dengan Placebo n Selanjutnya dengan menggunakan produk (obat) dan pada kondisi produksi normal n Dilakukan 3 kali secara berurutan PQ Checks : n Kesinambungan operasi dan fungsinya n Dapat diulang kembali (repeatability) n Memastikan dalam kondisi yang sama, mutu produk dan spesifikasi obat jadi terwujud (PQ = Validasi Proses Produksi Perubahan alat baru) 318

Performance Qualification (PQ) Fasilitas Lingkungan SOP Kondisi Operasional PQ Sarana Penunjang Personalia Peralatan/Mesin 319

BERLICO Validasi Metode Analisa 320

Validasi Metode Analisa Tujuan: n Untuk membuktikan bahwa semua Metoda Analisa yang digunakan dalam pengujian maupun pengawasan mutu, senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten (terus-menerus) Cakupan (Ruang Lingkup) : n Dilakukan untuk semua Metoda Analisa yang digunakan untuk Pengawasan Kegiatan Produksi n Dilakukan dgn Semua Peralatan yang telah dikalibrasi dan diuji Kesesuaian sistemnya (Alat & Sistem sudah dikualifikasi) n Menggunakan Bahan Baku Pembanding yg Sudah Dibakukan dan Disimpan ditempat yg sesuai n Untuk Metode Analisa Adopsi (prosedur sudah ada dari dokumen resmi, misalnya FI, USP, BP, NF, dll), parameter yang diuji hanya Akurasi & Presisi (verifikasi) n Untuk Metode Analisa Modifikasi atau eksplorasi (Prosedur belum ada), semua parameter harus diuji (validasi), yaitu Spesifitas/Selektifitas, Linearitas, Akurasi, Presisi, Limit of Detection, Limit of Quantitation, dan Robustness 321

Parameter Validasi Metode Analisa 1. Spesifitas/Selektifitas n n Kemampuan suatu metode analisa untuk membedakan senyawa yang diuji dengan derivat/metabolitnya Digunakan placebo dan zat yang memiliki struktur yang mirip (related substance) Misal HPLC peak harus terpisah sempurna (Rs 1, 2 – 1, 5) Untuk Spektrofotometer jarak antar 2 puncak, min. 10 nm 322

Parameter Validasi Metode Analisa 2. Linearitas (linearity) n Kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan hubungan secara langsung atau proporsional antara respons detektor dengan perubahan konsentrasi analit n Diuji melalui Statistik : Linear Regrassion ( y = mx + b) & Koefisien korelasi (r 2 ≥ 0, 99) n Biasanya digunakan minimum 5 sample 323

Parameter Validasi Metode Analisa 3. Akurasi (Accuracy) n Kemampuan suatu metode analisa untuk memperoleh nilai yang sebenarnya (ketepatan pengukuran) n Akurasi dinyatakan sebagai prosentase (%) perolehan kembali (recovery). n Ketepatan metode analisa dihitung dari besarnya rata-rata (Mean, x) kadar yang diperoleh dari serangkaian pengukuran dibandingkan dengan kadar yang sebenarnya. n Syarat Recovery = 98 – 102% 4. Presisi/ketelitian (Precision) n Kemampuan suatu metode analisa untuk menunjukkan Kedekatan dari suatu seri pengukuran yang diperoleh dari sampel yang homogen n Dinyatakan dalam bentuk RSD (Relative standard Deviation) n RSD ≤ 2, 5 %, atau t hitung < t tabel 324

Parameter Validasi Metode Analisa 5. Limit of Detection n Lowest amount of analyte in a sample that can be detected but not necessarily quantitated 6. Limit of Quantitation n Lowest amount of analyte in a sample that can be quantitated with suitable accuracy and precision 7. Robustness (ketegaran) n Merupakan kapasitas suatu metode analisa untuk tidak terpengaruh oleh variasi kecil dalam parameter metode (Capacity to remain unaffected by small variations in method parameters) n Contoh Robustness HPLC : p. H fase gerak, jumlah pelarut organik yg dimodifikasi, konsentrasi buffer (garam), konsentrasi additive, flow rate, suhu kolom, dll 325

Pelaksanaan Validasi Metoda Analisa 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Pemilihan Metode Analisa yang Diuji Pembuatan Protokol Validasi Pembuatan Sampel (Larutan/cuplikan baku) Pelaksanaan Pengujian Perhitungan hasil Pengujian Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan Membuat Kesimpulan Pembuatan Laporan Validasi Kriteria Pemilihan M. A. yg diuji 1. 2. 3. Potensi bahan yang diuji Stabilitas bahan Mudah/tidaknya bahan dianalisa 326

Pembuatan Cuplikan Baku n n n Dibuat oleh 2 (dua) orang Analis yang cakap, pada hari yang berbeda sebanyak 6 sampel terdiri dari 3 dosis, sebagai berikut : Dosis 1 : 100 % - {(1, 5 s/d 3) x (100% - syarat minimum monografi)}, dibuat 2 sampel Dosis 2 : 100 % klaim label, dibuat 2 sampel Dosis 3 : 100 % + {(1, 5 s/d 3) x (syarat maximum monografi – 100%)}, dibuat 2 sampel Tiap sampel diuji triplo (3 replikasi), dihitung rata-rata dan RSD. Hasil yang diperoleh, kemudian ditabulasikan 327

Intepretasi Hasil Analisa n n n Hitung Rata-rata % hasil uji (Mean, x) Hitung Simpangan Baku Relatif (Relatif Standard Deviation/SD) Analisa hasil dengan uji ANAVA (t- test) Dibandingkan antar dosis maupun antar analis 328

Kriteria Penerimaan Metode Analisa dinyatakan memenuhi syarat (valid), jika : n Seluruh parameter uji (Spesifitas/selektifitas, Linearitas, Akurasi, Presisi, LOD, LOQ dan Robustness) memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan. n Tidak ada perbedaan bermakna antar analis atau antar dosis yang diuji atau antar analis (tuji < ttabel). 329

Validasi Proses Produksi 330

Validasi Proses Produksi TUJUAN : n Memberikan dokumentasi secara tertulis bahwa prosedur produksi yang berlaku dan digunakan dalam proses produksi (Batch Processing Record), senantiasa mencapai hasil yang diinginkan secara terus menerus. n Mengurangi problem yang terjadi selama proses produksi n Memperkecil kemungkinan terjadinya proses ulang (reworking process) n Meningkatkan efektifitas dan efisiensi produksi 331

Validasi Proses Produksi KETENTUAN UMUM : n Validasi Proses Produksi adalah BUKAN merupakan bagian dari Research & Development (R&D), namun merupakan PROSES PEMBUKTIAN prosedur produksi yang telah disusun oleh R&D (Prosedur Produksi sudah ada). n Validasi adalah BUKAN merupakan proses “mencari” namun Validasi adalah proses “pembuktian” bahwa proses/prosedur produksi yang digunakan menghasilkan produk yang memenuhi syarat (spesifikasi) produk yang telah ditetapan secara terus-menerus (konsisten). n Validasi Proses Produksi baru bisa dilakukan, jika hal – hal berikut sudah dilaksanakan : ¨ ¨ n Kualifikasi mesin/peralatan produksi/sarana penunjang. Validasi Metode Analisa. Sebelum pelaksanaan Validasi Proses Produksi harus dibuat Protokol validasi yang sudah disetujui oleh QA Manager. 332

Validasi Proses Produksi 333

Validasi Proses Produksi Prospective Validation n Untuk Produk- produk baru yang belum pernah diproduksi n Dilakukan pada Tiga batch pertama n Bisa digunakan untuk dijual (commercial batch) n Bukan termasuk trial batch (skala lab) 334

Validasi Proses Produksi Concurrent Validation n Untuk Produk yang sudah berjalan (sudah diproduksi) tetapi oleh karena satu dan lain hal, belum dilakukan validasi prospective. n Terjadi perubahan pada parameter kritis, seperti peralatan yang digunakan, prosedur (cara) pembuatan, spesifikasi bahan baku, cara pengujian, dll yang dapat mempengaruhi mutu dan spesifikasi produk. n Validasi dilakukan pada batch produksi yang sedang berjalan, sebanyak min. 3 batch berturut-turut. 335

Validasi Proses Produksi Retrospective Validation n n Untuk Produk-produk yang sudah lama diproduksi yang belum divalidasi, namun memerlukan data validasi (mis. Untuk keperluan registrasi ulang, dsb) Penelusuran dari data produksi yang sedang berjalan Data berasal dari batch record (minimum 10 – 20 batch) Penelusuran sejarah (riwayat) produk yang bersangkutan Batch Record 336

Urut-urutan Pelaksanaan Validasi Proses Produksi 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Pemilihan proses produksi yang di-validasi Pembuatan Protokol Validasi dan Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi Pelaksanaan validasi Pengujian sampel Membuat Kesimpulan Pembuatan Laporan Validasi 337

Penentuan parameter kritis dan test pengujian n n Dilakukan pada SETIAP tahapan dalam proses produksi Merupakan parameter yang langsung maupun tidak langsung mempengaruhi mutu obat. Penanganan Sampel & Pengujian n n Sampel yang kumpulkan harus diberi penandaan yang jelas dan ditempatkan pada wadah khusus agar tidak campur-baur. Segera setelah sampel terkumpul, dilakukan pengujian. Hasil pengujian (dari 3 batch berturut-turut) dibuat tabulasi berdasarkan parameter yang diuji, misalkan homogenitas pencampuarn, kadar zat aktif pada proses pencampuran, kadar zat aktif pada proses tabletting, dll. Metoda pengujian yang digunakan untuk uji parameter kritis HARUS sudah divalidasi (Validasi Metoda Analisa) Hasil pengujian yang sudah ditabulasi, kemudianalisa secara statistik (ANAVA maupun t – test) 338

339

340

Contoh Proses Produksi Tablet C. T. M. Penimbangan Bahan Baku : - Corn Starch - C. T. M. - Lactose 200 mesh Binder : - Eurocert Tartrazine - Corn Strach - Aquadem Pencampuran awal Pengambilan sampel Granulasi basah Pengayakan basah Pengeringan granul Lubricant/disintegrant: - Microcel PH 101 - Talcum - Mg Stearate Pengayakan kering Pencampuran akhir Pencetakan tablet Pengambilan sampel 341

Langkah Produksi Bahan Baku Alat/ Mesin Parameter Kritis Pengujian (Test Method) 1. Penimbangan - C. T. M. - Corn Starch - Lactose Mesh 200 - Eurocert Tartrazine - Microcel PH 101 - Talcum - Mg. Stearate Timbangan - Kebersihan - Ketepatan timbangan - Cemaran mikroba - Kalibrasi 2. Pencampuran Awal - C. T. M. - Corn Starch - Lactose Mesh 200 Super Mixer - Waktu pencampuran - Kecepatan pengadukan - Kecepatan chopper - Loading capacity - Keseragaman kadar zat aktif 3. Granulasi Basah - Campuran serbuk tahap II - Eurocert Tartrazine - Corn Starch - Aquadem. Super Mixer - 4. Pengayakan - Granul tahap III Oscillating Granulator - Ukuran Mesh Kecepatan mesin Jumlah bahan pengikat Viskositas binder Waktu Pengadukan Kecepatan Chopper Suhu larutan pengikat Pemerian granul Kompressibilitas granul - Waktu hancur - Kekerasan tablet - Kerapuhan - Dissolusi - - Distribusi - ukuran partikel Waktu alir 5. Pengeringan - Granul tahap IV Fluid bed Dryer - Suhu Waktu Loading Capacity - Kadar Air - Rendemen 6. Pengayakan granul kering - Granul tahap V Oscillating Granulator - Ukuran Mesh Kecepatan mesin - Distribusi ukuran - Rendemen 7. Pencampuran Akhir - Granul tahap VI - Microcel PH 101 - Talcum - Mg Stearate Drum Mixer - Waktu Kecepatan (RPM) Loading capacity - Keseragaman kadar - Ukuran partikel - Density - Rendemen 8. Pencetakan - Campuran Tablet tahap VII Mesin Cetak ZP 33/21 - Kecepatan mesin (RPM) Tekanan (force/tonage) - partikel Pemerian Dimensi tablet Keragaman bobot Keseragaman kadar aktif Kekerasan Kerapuhan Waktu hancur Dissolusi 342 Rendemen

Intepretasi Hasil n n Masing-masing parameter uji dihitung: ¨ Rata-rata % hasil uji (Mean, x), dan ¨ Simpangan Baku Relatif (Relatif Standard Deviation/RSD) Hasil pengujian antar batch diuji secara statistik dengan menggunakan uji ANOVA atau (t- test) Kriteria Penerimaan Proses produksi dapat dinyatakan memenuhi persyaratan jika seluruh parameter uji memenuhi persyaratan yang telah ditentukan pada spesifikasi produk ybs dan secara statistik menunjukkan konsistensi hasil pada setiap batchnya. 343

Validasi Proses Pengemasan 344

Validasi Proses Pengemasan Tujuan : Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa : ¨ Proses pengemasan yang dilakukan telah sesuai dengan Prosedur Tetap Proses Pengemasan yang telah ditentukan serta memberikan hasil yang sesuai dengan persyaratan (rekonsiliasi) yang telah ditentukan secara terus menerus (reliable and reproducible) ¨ Operator/pelaksana yang melakukan proses pengemasan kompeten serta mengikuti prosedur pengemasan dan peralatan pengemasan yang telah ditentukan ¨ Proses pengemasan yang dilakukan, tidak terjadi peristiwa mix – up (campur baur) antar product maupun antar batch Mengapa harus dilakukan validasi pengemasan ? ? n Sebagian besar kesalahan ada di bagian proses pengemasan n Kesalahan di bagian pengemasan, sangat sulit dideteksi n Ada anggapan bahwa proses pengemasan BUKAN proses yang penting, sehingga pengawasan sering diabaikan 345

Apa yang harus divalidasi ? ? 1. Kemasan Strip/Blister ¨ ¨ ¨ ¨ ¨ 2. Jumlah tablet yg dikemas vs jumlah tablet yang dihasilkan Penandaan (No. Batch, Mfg. Date, Exp. Date) pada blister/strip, dus, karton Test Kebocoran strip/blister Jumlah tablet dalam strip/blister Jumlah strip/blister dalam dus Jumlah dus dalam karton Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan) Kerapian Rekonsiliasi Bahan pengemas Kemasan Botol (syrup, suspensi, other liquid) ¨ ¨ ¨ ¨ Jumlah botol yang dihasilkan vs jumlah cairan yg diproduksi Volume (isi) per botol Kebocoran (tutup) Jumlah botol dalam dus Jumlah dus dalam karton Kelengkapan (etiket, brosur, penandaan) Kerapian Rekonsiliasi Bahan pengemas 346

347

Intepretasi Hasil n n Masing-masing parameter uji dihitung: ¨ Rata-rata % hasil uji (Mean, x), dan ¨ Simpangan Baku Relatif (Relatif Standard Deviation/RSD) Hasil pengujian antar batch diuji secara statistik dengan menggunakan uji ANOVA atau (t- test) Kriteria Penerimaan Proses pengemasan dapat dinyatakan memenuhi persyaratan jika seluruh parameter uji memenuhi persyaratan yang telah ditentukan pada spesifikasi produk ybs dan secara statistik menunjukkan konsistensi hasil pada setiap batchnya. 348

Validasi Pembersihan (Cleaning Validation) 349

Validasi Pembersihan Tujuan : Untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa : - cara pembersihan yang digunakan tepat dan dapat dilakukan berulang-ulang (reliable and reproducible) - peralatan/mesin yang dicuci tidak terdapat pengaruh yang negatif karena efek pencucian - operator/pelaksana yang melakukan pencucian kompeten, mengikuti prosedur pembersihan dan peralatan pembersihan yang telah ditentukan - cara pencucian menghasilkan tingkat kebersihan yang telah ditetapkan. Misal : sisa residu, kadar kontaminan, dll Mengapa Prosedur Pembersihan harus divalidasi ? ? n Peralatan digunakan untuk bermacam produk n Meningkatnya kontak permukaan antara bahan dgn alat/mesin n Tuntutan c-GMP 350

Bagaimana Cara Pelaksanaan Validasi Pembersihan ? ? 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Pemilihan prosedur (Protap) Sanitasi yang Diuji Pembuatan Protokol Validasi Penetapan Metode Pengambilan sampel Pembuatan lembar kerja (worksheet) validasi Pelaksanaan validasi Pengujian sampel Penentuan Kriteria (Batas) Penerimaan Membuat Kesimpulan Pembuatan Laporan Validasi Penetapan Prosedur Pembersihan (bekas product/active substance) yang divalidasi : n Bahan-bahan yang sulit dibersihkan (dari pengalaman) n Product-product yg memiliki tingkat kelarutan yang jelek n Product-product yg mengandung bahan yang sangat toxic, carscinogenic, mutagenic, teratogenic, etc. n Untuk bahan yg sama, dipilih yang memiliki dosis yg lebih tinggi 351

Kriteria Alat/Mesin yg divalidasi n n Peralatan/mesin baru Untuk mesin yang sama (merek, jenis/type) hanya salah satu yang harus divalidasi Jika dalam proses menggunakan rangkaian mesin yang berbeda secara berkelanjutan (in line machine), masing-masing mesin harus tetap divalidasi secara terpisah Jika rangkaian mesin merupakan kombinasi mesin yang permanen, validasi bisa dilaksanakan bersama-sama Hal-hal lain yang perlu diperhatikan : n Design peralatan (apakah banyak pipa-pipa, apakah ada kesulitan untuk melakukan sampling, lekukan-lekukan dsb. ) n Teknik sampling (metode pengambilan sampel) : Swab test, Rinse sampling atau Placebo sampling n Jumlah titik sampling, lokasi sampling, contaminasi sampel, dll n Formulasi : Cairan, powder, aseptic, sterile, excipients, etc. 352

1. Metode Pengambilan Contoh (Sampling Plan) Metode Apus (Swab Sampling Method) Pengambilan contoh dengan cara apus, umumnya menggunakan bahan apus (swab material) yang dibasahi dengan pelarut yg langsung dapat menyerap residu dari permukaan alat. • Bahan yang digunakan untuk sampling (swab material) harus : ― Compatible dgn solvent dan metode analisanya ― Tidak ada sisa – sisa serat yg mengganggu analisa ― Ukuran harus disesuaikan dengan area samplingnya • Solvent (pelarut) harus : ― Disesuaikan dengan spesifikasi bahan yang diperiksa ― Tidak mempengaruhi stabilitas bahan yang diuji ― Sebelum dilakukan validasi, harus dilakukan pemeriksaan/uji penemuan kembali (recovery test) dengan larutan yang diketahui kadarnya 353

Metode Pengambilan Contoh (Sampling Plan) 2. Metode Pembilasan Akhir (Rinse Sampling Method) • • 3. Umumnya dilakukan untuk alat. mesin yang sulit dijangkau dengan cara apus (banyak pipa-pipa, lekukan, dll) Pelarut (bilasan akhir) dapat digunakan pelarut organik (methanol, alkohol) atau hanya aquademineralisata, pelarut kemudian ditampung dan dianalisa Kelebihan : jika dilakukan dengan benar, hasil pemeriksaan mencerminkan kondisi seluruh permukaan alat Kekurangan : ada kemungkinan tidak seluruh sisa bahan (residu) larut dalam bahan pelarut sehingga residu tidak bisa terdeteksi Metode dgn Menggunakan Placebo • • Dilakukan dengan cara pengolahan produk yang bersangkutan tanpa bahan aktif dengan peralatan yang sudah dibersihkan kemudianalisa Tidak disarankan karena tidak reproducible 354

Metode Analisa (Pemeriksaan) • • • Metode Analisa yg digunakan untuk pemeriksaan sisa residu HARUS sudah divalidasi Spesific untuk bahan yang diperiksa Cukup sensitif untuk mendeteksi sisa residu Alat yang dipakai: HPLC (disarankan, tetapi biaya pemeriksaan mahal); Spektro UV/Vis dan KLT (biaya lebih murah) Periksaan lain : p. H, Konduktifitas, Kejernihan, sisa deterjen Penentuan Total Residu : • Dengan cara menjumlahkan sisa residu dari semua bagian • Mengkonversikan jumlah total residu dari sisa residu yg disampel • Jika tidak ada residu yg terdeteksi, perhitungan sisa residu menggunakan limit of detection 355

Kriteria Penerimaan (Acceptance Criteria) Penentuan resiko terjadinya kontaminasi silang (cross-contamination) dengan “worst case scenario” : • Seluruh sisa residu akan diterima (tercampur) oleh product berikutnya • Sisa residu akan tercampur secara homogen pada product selanjutnya • TIEL (Toxicological Insignificant Exposure Level) atau dosis terurapetic terkecil per hari sebagai bahan perhitungan Acceptance Kriteria : • Kriteria Dosis cemaran bahan aktif tidak lebih dari 0, 001 x dosis harian maksimal perhari dari produk selanjutnya • Kriteria ppm Produk berikutnya mengandung tidak lebih dari 10 ppm cemaran produk sebelumnya • Bersih secara visual pada alat yang telah dibersihkan, tidak terlihat secara visual adanya sisa produk sebelumnya 356

Periodic Review, Change Control & Revalidation 357

Periodic Review, Change Control & Revalidation Periodic Review merupakan evaluasi secara berkala pada setiap periode tertentu terhadap seluruh dokumen validasi yang telah disusun Periodic Review membandingkan (me-review) kondisi dinamis obyek validasi pada saat dilakukan validasi dengan kondisi terkini. Change Control merupakan upaya industri farmasi untuk melakukan pengawasan terhadap perubahan yang dapat mengakibatkan perubahan kualitas produk, misalnya : sistem/prosedur, proses produksi, spesifikasi bahan, dan lain-lain. 358