VALIDACIN DE UN ALGORITMO PARA ANLISIS DE FALLO

VALIDACIÓN DE UN ALGORITMO PARA ANÁLISIS DE FALLO TERAPÉUTICO EN COLOMBIA. Claudia Patricia Vacca Gonzalez Docente Universidad Nacional de Colombia. Farmacéutica/Farmacoepidemióloga. Directora Técnica CIMUN. Asesora MPS. Recurso Técnico. Grupo FV RED PARF. Roxana de las Salas Enfermera Magister en Farmacología Docente Universidad del Norte INVIMA

CONTENIDO � Antecedentes � Objetivos � Justificación � Marco conceptual � Metodología � Resultados � Discusión y conclusiones � Recomendaciones � Agradecimientos DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM

Antecedentes: V CONFERENCIA PANAMERICANA DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM Recomendaciones a las autoridades nacionales reguladoras de medicamentos (ARN): - Reconocer Fallo Terapéutico como evento notificable (WHOArt e ICH) - Evitar análisis exclusivo a problemas de calidad y se reconozcan los múltiples factores que pueden explicar su aparición. - Desarrollar herramientas de evaluación de las notificaciones de fallo terapéutico.

Objetivos OBJETIVO GENERAL �Validar DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM un algoritmo para análisis de fallo terapéutico en Colombia.

Objetivos DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM OBJETIVOS ESPECÍFICOS 1. Establecer el contenido del algoritmo para el análisis de notificaciones de FT de programas de FV. 2. Establecer las categorías de causalidad de las notificaciones de FT. 3. Analizar notificaciones de FT aplicando el algoritmo. 4. Sugerir estrategias para orientar, reorientar o aprovechar la información asociada a las notificaciones de FT y al análisis de los mismos. 5. Caracterizar notificaciones de FT según variables clínicas, farmacológicas, biofarmacéuticas y sociodemográficas.

JUSTIFICACIÓN � Relevante DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM conocer las diferentes variables que determinan el desempeño terapéutico. � Ningún fármaco o intervención terapéutica es 100% eficaz. � La notificación de FT es común en los PFV que puede explicarse por multiplicidad de causas. � Dificultad para FT. de análisis y ausencia de algoritmos INVIMA GF. Fallo Terapéutico. Bogotá: Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos - INVIMA; 2005. p. 1 -2.

CASOS COMUNES EN LOS PROGRAMAS DE FV… DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM CASOS POTENCIAL CAUSA Convulsiones por sustitución abrupta de fenitoína de liberación convencional a fenitoína Prompt (liberación rápida). Descripción del evento: Fallo terapéutico por que el genérico no funciona. Uso inadecuado: Diferentes formas farmacéuticas!!! Liberación rápida ≠ Liberación convencional: >15 mg/L a las ocho horas vs 10 mg/L a las seis horas de administración. Propiedades farmacocinéticas especiales; cambios biodisponibilidad con trascendencia clínica. Subanticoagulación de pacientes con uso de Warfarina genérica. Uso inadecuado: cinética compleja, margen terapéutico estrecho, múltiples interacciones, resistencia fármaco genética…

Justificación DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM � España/FEDRA en 2007: 663 farmacológico disminuido de notificaciones de efecto un total de 136. 357 � OMS/Uppsala/Vigibase en 2007: 4369 notificaciones de FT de un total de 3. 867. 087 notificaciones. América Latina: � Guatemala: mayor reporte : 97% del total de notificaciones. � Argentina y Colombia 10% de los eventos notificables en FV. Fuentes: AGEMED 2007, Centro de Monitoreo Uppsala 2007, Fuente Programas Nacionales 2009 Informe del Programa Nacional de Farmacovigilancia. Guatemala: Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social; 2007. Datos de Fallo Terapéutico en Colombia. Bogotá DC: INVIMA; 2009. Informe del Programa Nacional de Farmacovigilancia. Guatemala: Ministerio de Salud Pública y Asistencia Social; 2007.

Fallo Terapéutico (FT) � Lista de términos DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM preferentes (WHOART) inefectividad farmacológica: Falla inesperada de un fármaco para producir el efecto deseado. � Sinónimos: ineficacia e inefectividad, falta de efecto, fracaso terapéutico, respuesta terapéutica disminuida, resistencia, taquifilaxia, tolerancia, anestesia insuficiente y embarazo con uso de anticonceptivos. � Diccionario Médico para Actividades de regulación (Med. DRA) también incluye "la inefectividad terapéutica“. Olson S. Research project about terapeutic inefectiveness. 2008. p. 25 -6. The Importance of Pharmacovigilance. United Kingdom: World Health Organization; 2002.

Definición FT DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM Ausencia de respuesta terapéutica que podría estar relacionado causalmente bien a una dosis prescrita baja, al no cumplimiento de las condiciones de prescripción, a la reducción de dosis del fármaco, interrupción, interacción o supervisión inadecuada de la terapéutica. FUENTES Hallas J, Harvald B, Worm J, Beck-Nielsen J, Gram LF, Grodum E, et al. Drug related hospital admissions. Eur J Clin Pharmacol. 1993; 45(3): 199 -203. Hallas J, Harvald B, Gram L, Grodum E, Brosen K, Haghfelt T, et al. Drug related hospital admissions: the role of definitions and intensity of data collection, and the possibility of prevention. J Intern Med. 1990; 228(1): 83 -90. Hallas J, Gram LF, Grodum E, Damsbo N, Brosen K, Haghfelt T, et al. Drug related admissions to medical wards: a population based survey. Br J Pharmac. 1992; 33(1): 61 -8. Franceschi A, Tuccori M, Bocci G, Vannozzi F, Di Paolo A, Barbara C, et al. Drug therapeutic failures in emergency department patients: A university hospital experience. Pharmacological Research. 2004; 49(1): 85 -91.

Etiología del fallo Terapéutico como evento adverso en FV CALIDAD FARMACÉUTICA POBRE INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS INCUMPLIMIENTO CON INSTRUCCIONES DE USO PUEDEN SER PRE-EXISTENTES O ADQUIRIDAS PARA MANTENER UN EFECTO, LA DOSIS DEBE SER AUMENTADA Condiciones clínicas del paciente Ronald H. B. The Value of Reporting Therapeutic Ineffectiveness as an Adverse Drug Reaction. The Uppsala Monitoring Centre, WHO Programme for International Drug Monitoring, Uppsala, Sweden. Drug Safety 2000 Aug; 23 (2): 95 -99

Las distorsiones… DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM � Marzo de 2004 y Enero de 2005: 43 reportes (de FT y otras RAMs con ARV); 37 Nelfinavir. � 29 reacciones adversas conocidas, no serias, y 14 expulsión o eliminación por heces (Nelfinavir). � 10 pacientes de género femenino y 33 género masculino. Boletín de farmacovigilancia INVIMA. http: //www. invima. gov. co/version 1/farmacovigilancia/BOLETINversion. Mayo 112005. pdf

Análisis calidad DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM

¿Qué es un algoritmo? DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM �Herramienta sencilla, constituida por preguntas dicotómicas que siguen una secuencia lógica. Winston PH. Inteligencia Artificial. 3 ra edición ed. Addison. Wesley Iberoamericana; 1994

Validez DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM De Apariencia • Parece medir lo que debe medir. • Depende del juicio que los expertos hagan sobre la pertinencia de los ítems de la escala. De contenido • Refleja la estructura de factores o dominios a medir, que se cubran adecuadamente. De constructo De criterio • La escala o algoritmo no deja factores sin medir ni mide dominios que no son. Evalúa si la escala o algoritmo funciona parecido a otros instrumentos. • Gold Standard. • Sánchez Pedraza R, Gómez Restrepo C. Conceptos básicos sobre validación de escalas. Rev Col Psiquiatría. 1998; 27(2): 121 -31. Sánchez R, Echeverry J. Validación de Escalas de Medición en Salud Rev Salud pública. 2004; 6(3): 302 -18. Streiner D. A checklist for evaluating the usefulness of rating scales. Can J Psychiatry. 1993 Mar; 38(2): 140 -8. Goodwin LD. Changing Conceptions of Measurement Validity: An Update on the New "Standards. ". Journal of Nursing Education. 2002; 41(3): 100 -06. Goodwin LD. The Meaning of Validity. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2002; 35(1).

Confiabilidad DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM Confiabilidad interevaluador Es aplicada por diferentes participantes, a la misma notificación de FT. Confiabilidad test–retest Relacionado con el tiempo de aplicación, se aplica en diferentes momentos, conservando estable la condición que se mide. Relacionado con el instrumento Verifica si los ítems que tienen adecuados niveles de correlación entre ellos, y conforman una estructura que le confiere estabilidad.

Metodología Se desarrolló en dos fases: Fase 1 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM Rondas Delphi presenciales y virtuales. 11 expertos 6 Países Fase 2 Aplicación del algoritmo a las notificaciones de Fallo Terapéutico - Recolección y caracterización de 75 notificaciones de FT -Análisis de 50 notificaciones de programas de FV y causalidad de FT según categorías. -Establecimiento de confiabilidad interevaluador (50 notificaciones por 8 evaluadores) y test-retest (a 30 notificaciones por 4 evaluadores) según kappa de Fleiss. (Confiabilidad).

Cálculo de muestra Número de categorías Tamaño de la muestra (notificaciones de FT) 3 18 -20 4 32 5 50 6 72 -75 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM

Rangos de acuerdo Coeficiente kappa Fuerza de la confiabilidad 0, 00 Pobre (Poor) 0, 01 - 0, 20 Leve (Slight) 0, 21 - 0, 40 Aceptable (Fair) 0, 41 - 0, 60 Moderada (Moderate) 0, 61 - 0, 80 Considerable (Substantial) 0, 81 - 1, 00 Casi perfecta (Almost perfect) Landis JR, Koch GG. The measurement of observer agreement for categorical data. Biometrics. 1977; 33(1): 159 -74. DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM Coeficiente kappa Concordnacia > 0. 75 Excelente 0. 75 – 0. 61 Buena 0. 60 – 0. 40 Regular < 0. 4 Pobre Fleiss JL. Statistical Methods for Rates and Proportions. 3 ed. New York John Wiley and Sons 2003.

Resultados: Validez de apariencia Características farmacológicas/ g farmacocinéticas Diferentes mecanismos de adaptación orgánica Condiciones g clínicas del paciente DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM

Pre-ronda � Disminución DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM del número de preguntas. � Reestructuración algoritmo. de la propuesta del en siete factores o dominios (farmacocinética, condiciones clínicas del paciente, uso del medicamento, interacciones, factores relacionados con el mecanismo de acción, defectos biofarmacéuticos y competencia comercial). � Organización

Descripción de notificaciones de FT DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM

Cálculos de c. Kappa de Fleiss: Confiabilidad Interevaluador. % acuerdo Kappa global ajustado 0. 66 0. 55 Kappa no ajustado Categoría 1. Uso 2. Efectividad 3. Inducida 4. Biofarmacéutico 5. No información pvalue 38 0 0. 57 DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM z Según Landis y Koch se obtuvo una confiabilidad moderada, y según Fleiss moderada. Kappa 0. 534 0. 419 0. 581 0. 622 0. 583 z 19. 990 15. 669 21. 733 23. 255 21. 805 p-value 0. 000 Landis JR, Koch GG. The measurement of observer agreement for categorical data. Biometrics. 1977; 33(1): 159 -74. Fleiss JL. Statistical Methods for Rates and Proportions. 3 ed. New York John Wiley and Sons 2003.

Confiabilidad test-retest DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM Valores de kappa de Fleiss test-retest por evaluador Evaluador kappa ajustado Kappa no ajustado z p-value Interpretación según Landis y Koch Interpretación según Fleiss 1 0. 856 0. 855 7. 7 1. 29 e-14 Casi perfecta Excelente 2 0. 733 0. 732 7. 31 2. 65 e-13 Considerable Buena 3 0. 908 9. 1 0 Casi perfecta Excelente 4 0. 842 7. 55 4. 35 e-14 Casi perfecta Excelente Valores de kappa de Fleiss test-retest por evaluador y categoría de causalidad. Evaluador 1. Uso 2. Efectividad 3. Inducida 4. Biofarmacéutico 5. No información Evaluador 1 0. 911 (p 0. 000) 0. 889 (p 0. 000) -0. 017 (p 0. 926) 0. 630 (p 0. 001) 0. 933 (p 0. 000) Evaluador 2 0. 659 (p 0. 000) 0. 760 (p 0. 000) 1. 000 (p 0. 000) 0. 630 (p 0. 001) 0. 713 (p 0. 000) Evaluador 3 0. 792 (p 0. 000) 1. 000 (p 0. 000) 0. 864 (p 0. 000) Evaluador 4 0. 902 (p 0. 000) 1. 000 (0. 000) 0. 782 (p 0. 000) 0. 649 (p 0. 000) 0. 798 (p 0. 000)

Causalidad de fallo Terapéutico DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM 31. 25% 27. 5% 20. 75% 12. 5% 8%

Utilidad DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM �Detección de interacciones claves �Tiempo de aplicación: 10 -20 minutos por notificación, por lo menos durante el análisis de las 10 primeras notificaciones.

Omeprazol inhibidor enzimático de la CYP 2 C 19 y CYP 3 A 4. Clopidogrel: profármaco. FT potencialmente relacionado a Interacción farmacológica… uso inadecuado.

Discusión DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM �La categoría no disponibilidad información se estableció con el fin de monitorear la calidad de las notificaciones. �Los hallazgos compatibles con la evaluación de Torres y Cols. : Del análisis de 82 FTs, el 34% fue no evaluable. Torres S, Palencia S, Moncada JC. Análisis de reportes por Fallo Terapéutico del programa de Farmacovigilancia de Audifarma S. A, durante el año 2008. V Encuentro Internacional de Farmacovigilancia; Cali 2008.

Discusión DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM � Hallazgos semejantes a los de Gerena, Vaca y col. : Escasa información sobre indicaciones, otros medicamentos consumidos, dosis, frecuencia de administración, duración del tratamiento, T de almacenamiento, fecha de vencimiento y lote. � FT en fármacos de difícil manejo y perfil farmacocinético complejo (anticonceptivos, antiepilépticos, anestésicos), potenciales interacciones. � Datos coincidentes con Hallas y Cols. : dosis prescrita baja, reducción reciente de la dosis, interrupción o incumplimiento en el tratamiento, interacción o supervisión inadecuada de la terapéutica. Gerena Useche BE, Vaca CP. Anticonvulsivantes: Eventos adversos asociados y propuesta de seguimiento farmacoterapéutico. Fase 1: análisis del reporte espontáneo de eventos adversos a anticonvulsivantes. Barcelona: Universidad de Barcelona; 2009. Hallas J, Gram LF, Grodum E, Damsbo N, Brosen K, Haghfelt T, et al. Drug related admissions to medical wards: a population based survey. Br J Pharmac. 1992; 33(1): 61 -8. Franceschi A, Tuccori M, Bocci G, Vannozzi F, Di Paolo A, Barbara C, et al. Drug therapeutic failures in emergency department patients: A university hospital experience. Pharmacological Research. 2004; 49(1): 85 -91.

Discusión DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM � La confiabilidad interevaluador con kappa de Fleiss moderada (kappa: 0. 55), confiabilidad test-retest entre 0. 732 y 0. 908 (considerable y casi perfecta). � Naranjo y Cols. evaluaron 63 notificaciones de reacciones adversas a medicamentos por 6 expertos, se encontró un valor de confiabilidad interevaluador pobre (kappa: 0. 21 -0. 37) y seis semanas después se volvieron a analizar, con valores de testretest de 0. 64 a 0. 95 (considerable y casi perfecta).

Discusión � Para DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM el caso de Kramer y Cols. fueron evaluados 30 casos sospechosos de RAM por 8 médicos y se obtuvieron valores de confiabilidad interevaluador aceptable (0. 26) y test-retest de 0. 57 (moderada).

Conclusiones DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM � El algoritmo propuesto permitió establecer diferentes categorías de causalidad de las notificaciones de FT de una manera válida y fiable. � Aunque el análisis de FT requiere la disponibilidad de mayor información, el algoritmo permitió detectar interacciones relevantes clínicamente y problemas de uso inadecuado a la vez que el potencial uso de la notificación del evento FT como estrategia de competencia comercial. � La importante proporción de problemas de uso inadecuado detectados sugiere que el algoritmo es útil para diseñar estrategias de educación e investigación farmacoepidemiológica.

Recomendaciones DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM � Aplicar el algoritmo en casos donde se sospeche uso inadecuado de medicamentos, notificaciones inducidas, posibles problemas de calidad. � No realizar sustituciones no controladas de medicamentos de manejo complejo. � Remitir la notificación de FT a otras instancias de gestión de vigilancia epidemiológica.

¿En qué casos puede ser relevante analizar el Fallo Terapéutico? DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM Se considera importante conocer a fondo las causas de fallo terapéutico en: En grupos farmacológicos con potencial desarrollo de resistencia. Productos biotecnológicos. Fármacos de manejo complejo. Medicamentos de interés en salud pública. Innovaciones terapéuticas.

Recomendaciones DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM �La notificación de FT puede ser una estrategia para monitorear la calidad del uso de antibióticos y de medicamentos de interés en salud pública. �Formato modificado exclusivo de FT. Producción de un documento guía. �Solicitar la información adicional de los FT y la disponibilidad de información para consulta.

Recomendaciones DEPARTAMENTO DE FARMACIA GRUPO RAM � El análisis de las notificaciones de FT originó preguntas para la realización de SFT y EUM de patologías o condiciones que requieran medicamentos de compleja administración. Por ejemplo anticonceptivos, uso de Duodopa por gastrostomía, uso de bupivacaína, midazolam, fenitoína, carbamazepina, ácido valproico y vancomicina. � Importante oportunidad para limpiar el sistema de información inducida y limpiar la clínica de la mala praxis.