Validacin de Procesos Rebeca Rodrguez Experto Nacional en

Validación de Procesos Rebeca Rodríguez Experto Nacional en Medicamentos, FDA 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Temario Requisitos Regulatorios n Referencias de Validación n Definiciones n Elementos de Validación n Tipos de Validación n Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación n 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 2

Temario Resumen n Acrónimos n Referencias n 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 3

Requisitos Regulatorios 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Requisitos Regulatorios n 21 CFR 211. 110(a) – “Tales procedimientos de control se deben establecer para monitorear la producción y validar el desempeño de aquellos procesos de fabricación que puedan ser responsables de causar variabilidad en las características del material en-proceso y el producto farmacéutico. ” 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 5

Requisitos Regulatorios n 21 CFR 211. 113(b) – “Se establecerán y seguirán procedimientos escritos apropiados, diseñados para prevenir la contaminación microbiológica de productos farmacéuticos que pretendan ser estériles. Tales procedimientos incluirán la validación de cualquier proceso de esterilización. ” 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 6

Requisitos Regulatorios 211. 68 Equipo automático, mecánico y electrónico n 211. 100 Procedimientos escritos; desviación n 211. 165 Pruebas y autorización para la distribución n 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 7

Requisitos Regulatorios n Ingredientes activos (APIs) – La sección 501(a)(2)(B) del Acta de FDA (FD&C Act) requiere que todas las drogas (medicamentos) sean fabricados, procesados, empacados y almacenados de acuerdo con las buenas prácticas de manufactura 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 8

Requisitos Regulatorios n Ingredientes activos (APIs) – La definición de “droga” en el Acta incluye los ingredientes activos – Las regulaciones de BPM (21 CFR 210 y 211) aplican solamente a la preparación de productos farmacéuticos 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 9

Requisitos Regulatorios n Ingredientes activos (APIs) – En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q 7 A la guía oficial para la fabricación de ingredientes activos – No son requisitos legales 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 10

Requisitos Regulatorios n Ingredientes activos (APIs) – Los procesos de fabricación de ingredientes activos se deben validar, pero las expectativas difieren en algunos aspectos de aquellas para productos farmacéuticos 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 11

Referencias de Validación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Referencias de Validación n Pauta en Principios Generales de Validación de Proceso (FDA, Mayo 1987)* – Define los principios generales que FDA considera como elementos aceptables de validación de proceso para la preparación de medicamentos humanos y veterinarios. – No son requisitos legales 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 13

Referencias de Validación n Orientación de Validación de Proceso (GHTF, Junio 29, 1999)^ – Suministra guía sin compromiso para las autoridades regulatorias para uso en la regulación de dispositivos médicos. – Suministra sugerencias generales de las formas como los fabricantes pueden prepararse para y realizar las validaciones de proceso. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 14

Definiciones 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Definiciones n Calificación de Instalación (IQ): Establecer por evidencia objetiva que todos los aspectos claves del equipo de proceso y la instalación de sistemas auxiliares cumplen con las especificaciones aprobadas del fabricante, y las recomendaciones del abastecedor del equipo son consideradas de manera apropiada. ^ 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 16

Definiciones n Calificación Operacional (OQ): Establecer por medio de evidencia objetiva los límites de control de proceso y los niveles de acción que resultan en un producto que cumpla con todos los requerimientos predeterminados. ^ 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 17

Definiciones n Calificación de Desempeño (PQ): Establecer por medio de evidencia objetiva que los procesos, bajo condiciones anticipadas, producen de manera consistente un producto que cumple con todos los requerimientos predeterminados. ^ 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 18

Definiciones n Validación: Establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados. * 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 19

Definiciones n Validación de Procesos: Establecer por medio de evidencia objetiva que un proceso produce de manera consistente un resultado o que un producto cumple con los requerimientos predeterminados. ^ 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 20

Definiciones n Validación Prospectiva: Validación conducida antes de la distribución de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricación revisado, donde las revisiones pueden afectar las características del producto. * 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 21

Definiciones n Validación Retrospectiva: Validación de un proceso para un producto ya en distribución basada en datos acumulados de producción, de prueba y de control. * 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 22

Definiciones n Protocolo de Validación: Un plan escrito que indica cómo la validación será conducida, incluyendo los parámetros de prueba, las características del producto, equipo de fabricación, y puntos de decisión en lo que constituye un resultado de prueba aceptable. * 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 23

Definiciones n Protocolo de validación de proceso: Un documento que indica como se realizará la validación, incluyendo parámetros de prueba, características de producto, equipo de fabricación, y puntos de decisión en lo que constituye un resultado de prueba aceptable. ^ 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 24

Definiciones n El “peor caso”: Un conjunto de condiciones que abarcan circunstancias y límites de proceso superiores e inferiores, incluyendo aquellos dentro de procedimientos operacionales estándar, que plantean la mayor oportunidad de fallo de proceso o producto en comparación condiciones ideales. * 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 25

Definiciones n ICH Q 7 A (Ingredientes Farmacéuticos Activos) – Calificación de Diseño (DQ): verificación documentada de que el diseño propuesto para las facilidades, equipo o sistemas es adecuado para el propósito intencionado 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 26

Definiciones n ICH Q 7 A (Ingredientes Farmacéuticos Activos) – Calificación de Instalación (IQ): verificación documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, cumplen con el diseño aprobado, las recomendaciones del fabricante y/o los requerimientos del usuario 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 27

Definiciones n ICH Q 7 A (Ingredientes Farmacéuticos Activos) – Calificación Operacional (OQ): verificación documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, ejecutan como intencionado a través de los rangos de operación anticipados 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 28

Definiciones n ICH Q 7 A (Ingredientes Farmacéuticos Activos) – Calificación de Desempeño (PQ): verificación documentada de que el equipo y los sistemas auxiliares, al conectarlos, pueden ejecutar efectiva y reproduciblemente basado en las especificaciones y método de proceso aprobado 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 29

Elementos de Validación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Elementos de Validación n Validación: Establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados. * *Pauta de Validación de FDA 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 31

Elementos de Validación n Los tres componentes de ésta definición incluyen: – Evidencia documentada – Reproducibilidad – Especificaciones y atributos de calidad predeterminados 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 32

Elementos de Validación n Evidencia documentada – Incluye los experimentos, datos y resultados analíticos que apoyan la fórmula maestra, las especificaciones de producto en-proceso y terminado, y el proceso de fabricación aprobado. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 33

Elementos de Validación n Reproducibilidad – Se deben fabricar múltiples lotes (por lo menos tres) de tamaño comercial para demostrar que el proceso es reproducible. – ¿Se demuestra reproducibilidad solamente demostrando que los lotes de validación cumplen con las especificaciones del producto? 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 34

Ejemplo de Ensayo de Tabletas

Elementos de Validación n Especificaciones y atributos de calidad predeterminados – Los controles para producto en-proceso y las especificaciones para el producto farmacéutico deben haber sido establecidas durante el desarrollo del proceso y del producto. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 40

Elementos de Validación n Especificaciones y atributos de calidad predeterminados – Especificaciones, tales como dureza y tamaño de partícula, deben establecerse previo a la validación del proceso y deben incluirse en el protocolo de validación. – El uso de corridas de desarrollo para establecer especificaciones y validar el proceso a menudo causa problemas. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 41

Elementos de Validación n La validación de un proceso es el mecanismo o sistema usado por el fabricante para planear, obtener datos, registrar datos, e interpretar datos. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 42

Elementos de Validación n Esas actividades caen en tres fases: 1) una calificación inicial del equipo usado y la disposición de los servicios necesarios -también conocida como calificación de instalación (IQ); 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 43

Elementos de Validación n Esas actividades caen en tres fases: 2) una demostración de que el proceso producirá resultados aceptables y establecerá limites (en el peor de los casos) de los parámetros del proceso también conocida como calificación operacional (OQ); y 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 44

Elementos de Validación n Esas actividades caen en tres fases: 3) establecimiento de la estabilidad del proceso a largo plazo - también conocida como calificación de desempeño (PQ). 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 45

Elementos de Validación n Formar equipo multi-funcional – Aseguramiento de calidad – Ingeniería – Fabricación – Laboratorio – Servicios técnicos 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 46

Elementos de Validación n Formar equipo multi-funcional – Investigación y desarrollo – Asuntos regulatorios – Ingeniería clínica – Compras / planeación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 47

Elementos de Validación n Planear el enfoque y definir los requerimientos – Plan de Validación Maestro n procesos que se van a validar n el programa de las validaciones n las interrelaciones entre los procesos que se van a validar n el tiempo para las revalidaciones 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 48

Elementos de Validación n Desarrollar el protocolo de validación – Identificación del proceso que se va a validar – Identificación de el (los) producto(s) que se van a fabricar usando este proceso – Criterios objetivos y que se pueden medir para una validación exitosa – Longitud y duración de la validación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 49

Elementos de Validación n Desarrollar el protocolo de validación – Turnos, operadores, equipo que se va a usar en el proceso – Identificación de servicios para el equipo de proceso y la calidad de los servicios – Identificación de los operadores y calificación del operador requerido – Descripción completa del proceso 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 50

Elementos de Validación n Desarrollar el protocolo de validación – Especificaciones relevantes que se relacionan con el producto, componentes, materiales de fabricación, etc. – Cualquier control o condición especial que se coloque en los procesos precedentes durante la validación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 51

Elementos de Validación n Desarrollar el protocolo de validación – Parámetros de proceso que se van a monitorear, y métodos para controlar y monitorear – Características de producto que se van a monitorear y métodos para monitorear – Cualquier criterio subjetivo usado para evaluar el producto 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 52

Elementos de Validación n Desarrollar el protocolo de validación – Definición de lo que constituye nocumplimiento para los criterios que se pueden medir y los criterios subjetivos – Métodos estadísticos para recolección y análisis de datos – Consideración del mantenimiento y reparaciones de equipo de fabricación – Criterios para revalidación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 53

Elementos de Validación n Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ: – Determinar qué se debe verificar / medir – Determinar cómo se debe verificar / medir – Determinar cuanto se debe verificar / medir, es decir significancia estadística – Determinar cuando verificar / medir 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 54

Elementos de Validación n Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ: – Definir los criterios de aceptación / rechazo – Definir la documentación requerida – Resolución de discrepancias 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 55

Elementos de Validación n Calificación de Instalación (IQ) – ¿Está instalado de manera correcta? (Considerando los requerimientos del suplidor del equipo) – ¿Tiene el equipo los sistemas auxiliares necesarios para operar correctamente? – ¿Son estables los sistemas auxiliares? 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 56

Elementos de Validación n Calificación de Instalación (IQ) – ¿Se afecta el desempeño del proceso por variaciones en los sistemas auxiliares? – ¿Debe estar nivelado el equipo? – ¿Se afecta el desempeño del proceso por vibración del equipo? – ¿Afectan las condiciones ambientales el desempeño del proceso? 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 57

Elementos de Validación n Calificación de Instalación (IQ) – Consideraciones importantes n Características de diseño del equipo (por ejemplo, facilidad de limpieza de los materiales de construcción, etc. ) n Condiciones de instalación (cableado, servicios auxiliares, funcionalidad, etc. . ) n Calibración, mantenimiento preventivo, programa de limpieza 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 58

Elementos de Validación n Calificación de Instalación (IQ) – Consideraciones importantes n Características de seguridad n Documentación del suplidor, dibujos y manuales n Documentación del “software” n Lista de repuestos n Condiciones ambientales (tales como requerimientos para cuartos limpios, temperatura, humedad) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 59

Elementos de Validación n Calificación Operacional (OQ) – En esta fase los parámetros de proceso deben ser retados para asegurarse de que resultarán en un producto que cumpla todos los requerimientos deifnidos bajo todas las condiciones de fabricación anticipadas, incluyendo “el peor de los casos”. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 60

Elementos de Validación n Calificación Operacional (OQ) – Durante la producción de rutina y el control de proceso, es deseable medir los parámetros de proceso y/o características de productos para permitir el ajuste del proceso de fabricación en varios niveles de acción y mantener un estado de control. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 61

Elementos de Validación n Calificación Operacional (OQ) – Esos niveles de acción deben ser evaluados, establecidos y documentados durante la validación del proceso para determinar la capacidad del proceso y la habilidad para evitar acercarse a las "condiciones del peor de los casos“. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 62

Elementos de Validación n Calificación Operacional (OQ) – Cuando se comienza el proceso, ¿opera el equipo como se requiere? – ¿Conectan y desconectan los relevadores (“relays”) cuando se alcanzan los valores establecidos? – ¿Abren y cierran las válvulas a los valores especificados? 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 63

Elementos de Validación n Calificación Operacional (OQ) – ¿Están el agua de enfriamiento u otros fluídos necesarios para el proceso fluyendo a la velocidad requerida para el desempeño especificado? – ¿Suenan las alarmas a los valores establecidos? – ¿Se conocen los parámetros de control? 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 64

Elementos de Validación n Calificación Operacional (OQ) – ¿Están los instrumentos que miden los parámetros calibrados? – ¿Es el desempeño del equipo estable? – ¿Se han determinado itinerario y actividades de mantenimiento del equipo para el desempeño adecuado a largo plazo? 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 65

Elementos de Validación n Calificación Operacional (OQ) – En resumen: ¿Opera el proceso dentro de los límites establecidos? 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 66

Elementos de Validación n Calificación Operacional (OQ) – Consideraciones importantes n Límites de control de proceso (tiempo, temperatura, presión, condiciones de configuración, etc. . ) n Parámetros de software n Especificaciones de materia prima n Procedimientos de operación de proce n Requerimientos de manejo de material 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 67

Elementos de Validación n Calificación Operacional (OQ) – Consideraciones importantes n Control de cambios de proceso n Estabilidad y capacidad a corto plazo del proceso (estudios de latitud y tablas de control) n Modos de falla potencial, niveles de acción y condiciones en el peor de los casos (modo de falla y análisis de efectos (FMEA), análisis de árbol de fallas (FTA)) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 68

Elementos de Validación n Calificación Operacional (OQ) – Consideraciones importantes n Entrenamiento n El uso de técnicas estadísticamente válidas tales como experimentos de muestreo para establecer parámetros claves del proceso y experimentos diseñados estadísticamente para optimizar el proceso se pueden usar durante esta fase. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 69

Elementos de Validación n Calificación Operacional (OQ) – Prueba en el peor de los casos n Los parámetros de proceso deben ser estudiados para asegurar que darán como resultado productos que cumplan todos los requerimientos definidos bajo todas las condiciones anticipadas de fabricación. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 70

Elementos de Validación n Prueba en el peor de los casos – ¿Cuáles son las condiciones que pueden afectar el proceso negativamente? – Analizar cómo se comporta el proceso cuando esas condiciones ocurren – Identificar señales cuando esas condiciones ocurren 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 71

Elementos de Validación n Prueba en el peor de los casos – Entender reacción del proceso cuando se dan esas condiciones – Incluir información acerca de “el peor de los casos” en el plan y los métodos de control del proceso – No se ejecuta para determinar reproduciblidad 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 72

Elementos de Validación n Prueba en el peor de los casos (Para procesos dependiente del equipo) – Diseño de Experimentos n Límites operacionales n Límites ambientales n Cambios en lotes de material n Cambio de operadores n Movimiento de equipo de fabricación n Otros 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 73

Elementos de Validación n Prueba en el peor de los casos (Procesos dependientes del personal) – Fuentes de tensión n Límites ambientales (comodidad, factores ergonómicos) n Fatiga n Tareas repetitivas n Otros 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 74

Elementos de Validación n Prueba en el peor de los casos (Para sistemas auxiliares) – Desempeño bajo condiciones de estrés n Carga 5/4/04 máxima que se puede utilizar Taller de Validacion OMS, Guatemala 75

Elementos de Validación n Calificación de Desempeño (PQ) – En esta fase el objetivo clave es demostrar que el proceso producirá de manera consistente un producto aceptable bajo condiciones normales de operación. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 76

Elementos de Validación n Calificación de Desempeño (PQ) – Los estudios del proceso deben simular las condiciones que se encontrarán durante la fabricación real. – Estos estudios deben incluir el rango de condiciones tal como se define por los diferentes niveles de acción permitidos en procedimientos operativos tal como se establece la fase OQ. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 77

Elementos de Validación n Calificación de Desempeño (PQ) – Los estudios deben repetirse suficientes veces para asegurar que los resultados sean significativos y consistentes. – Los datos de proceso y de producto se deben analizar para determinar cual es el rango normal de variación para el proceso. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 78

Elementos de Validación n Calificación de Desempeño (PQ) – Conocer la variación normal del proceso es importante para determinar si está operando en un estado de control y si es capaz de producir el resultado específico de manera consistente 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 79

Elementos de Validación n Calificación de Desempeño (PQ) – Consideraciones importantes n Parámetros de producto y proceso y procedimientos establecidos en OQ n Aceptabilidad del producto n Aseguramiento de la capacidad de proceso tal como se establece en OQ n Repetibilidad del proceso, estabilidad del proceso a largo plazo 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 80

Elementos de Validación n Resultados de OQ y PQ – Desarrollo de atributos para monitoreo y mantenimiento continuos. – Los datos de proceso y de producto deben ser analizados para identificar y eliminar o reducir cualquier variación debida a causas controlables. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 81

Elementos de Validación n Causas controlables de variación – Temperatura – Humedad – Variaciones de suministro eléctrico – Vibración – Contaminantes ambientales – Pureza del agua usada en el proceso 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 82

Elementos de Validación n Causas controlables de variación – Luz – Factores humanos (entrenamiento, factores económicos, tensión, etc. ) – Variabilidad de los materiales – Desgaste del equipo 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 83

Elementos de Validación n Informe final – Resume y presenta todos los protocolos y resultados – Deriva conclusiones relacionadas con el estado de validación del proceso – Debe ser revisado y aprobado por el equipo de validación y la administración 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 84

Elementos de Validación n Mantenimiento de un estado de validación – Monitoreo y control n Investigar causa de tendencias negativas n Tomar acción correctiva/preventiva n Considerar revalidación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 85

Elementos de Validación n Mantenimiento de un estado de validación – Cambios en los procesos y/o el producto se deben evaluar para detectar efecto y extensión de revalidación considerada n Procedimientos n Equipo n Personal 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 86

Elementos de Validación n Mantenimiento de un estado de validación – Cambios en materia prima n Ingrediente activo n Excipientes – Referirse a guías “SUPAC” de FDA para ver ejemplos de clasificación de cambios 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 87

Elementos de Validación n Mantenimiento de un estado de validación – Estado de control continuado n Cambios en la materia prima y/o procesos, que pasen sin ser detectados, y considerados en el momento como sin consecuencias (por ejemplo, un proceso de esterilización). n La revalidación periódica se debe considerar para ese tipo de proceso. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 88

Elementos de Validación n Revalidación – Evaluación documentada; debe incluir: n resultados históricos a partir de indicadores de calidad n cambios en los productos n cambios en el proceso n cambios en el requerimiento externo (regulaciones o normas) n otros 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 89

Elementos de Validación n Revalidación – Puede no ser tan extensa como la validación inicial – Ejemplos para discusión n Una nueva pieza de equipo n Cambio en suplidor de materia prima 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 90

Elementos de Validación n Ejemplos de razones para revalidar – Cambios en el proceso – Cambios en el diseño de producto que afectan el proceso – Tendencias negativas en indicadores de calidad – Transferencia de procesos desde una instalación a otra 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 91

Elementos de Validación Productos farmacéuticos Validar todos los pasos de fabricación, tales como limpieza, pesadas, medidas, mezclado, llenado, empaque y etiquetado 5/4/04 APIs Validar los pasos de fabricación críticos que pueden afectar la calidad y pureza del API Taller de Validacion OMS, Guatemala 92

Elementos de Validación Formas Sólidas Orales 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Elementos de Validación n Formas Sólidas Orales – 21 CFR 211. 110(a)(3) – Adecuacidad de la mezcla para asegurar uniformidad y homogeneidad – Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE, FDA, October 2003 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 94

Elementos de Validación n Pauta de FDA para pruebas de uniformidad y homogeneidad de mezcla y unidades de formas sólidas orales – Describe los procedimientos para: n Evaluar la adecuacidad de la mezcla n Correlacionar los resultados para la mezcla y las formas orales 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 95

Elementos de Validación n Pauta de FDA Formas Sólidas Orales – Describe los procedimientos para: n Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse en la fabricación de rutina – No establece requisitos legales 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 96

Elementos de Validación n Pauta de FDA Formas Sólidas Orales – Muestreo estratificado n Muestrear unidades de producto a intervalos predeterminados y colectar muestras representativas de puntos específicamente determinados durante las operaciones de compresión o llenado que tienen el mayor potencial para producir resultados de análisis extremadamente altos o bajos. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 98

Elementos de Validación n Pauta de FDA Formas Sólidas Orales – Los resultados de análisis del muestreo estratificado se utilizan para: n Monitorear las partes del proceso que es responsable por la mayor variabilidad en el proceso n Desarrollar un procedimiento de control que asegure una mezcla adecuada y uniformidad de contenido en las unidades de producto terminado 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 99

Elementos de Validación n Pauta de FDA Formas Sólidas Orales – Provee recomendaciones sobre cómo: n Conducir muestreo y análisis de muestras n Establecer los criterios iniciales para el muestreo estratificado de unidades de formas sólidas orales en-proceso y evaluación de resultados n Analizar las muestras estratificadas y evaluar los datos 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 100

Elementos de Validación n Pauta de FDA Formas Sólidas Orales – Provee recomendaciones sobre cómo: n Correlacionar los resultados de la muestratificada con los datos de la mezcla n Evaluar la uniformidad de la mezcla n Correlacionar los datos de la muestratificada con los datos de las unidades terminadas y evaluar la uniformidad de contenido 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 101

Elementos de Validación n Pauta de FDA Formas Sólidas Orales – Provee recomendaciones sobre cómo: n Probar los lotes de exhibición y de validación para adecuacidad de la mezcla n Probar y evaluar los lotes de fabricación rutinaria n Informar del uso de muestreo en la aplicación de droga nueva (NDA, ANDA) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 102

Tipos de Validación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación n Prospectiva – “Validación conducida antes de la distribución de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricación revisado, donde las revisiones pueden afectar las características del producto. ”* * Pauta de Validación de FDA 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 106

Tipos de Validación n Prospectiva – “Validación de procesos prospectiva es requerida, particularmente para aquellos productos que han sido introducidos en los últimos 7 a 8 años, o para aquellos en los cuales se han hecho cambios de fabricación. ”* Pauta para Inspección de Formas Sólidas Orales, Enero 1994 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 107

Tipos de Validación n Prospectiva – “La validación de procesos para APIs se debe completar antes de la distribución comercial del producto final farmacéutico fabricado con ese API. ”* ICH Q 7 A, Agosto 2001 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 108

Tipos de Validación n Prospectiva (ICH Q 7 A) – En general, tres lotes consecutivos con resultados aceptables (aplica también a la validación concurrente) – En algunos casos se pueden necesitar corridas de proceso adicionales (por ejemplo, procesos complejos o extensos) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 109

Tipos de Validación n Retrospectiva – “Validación de un proceso para un producto ya en distribución basada en datos acumulados de producción, de prueba y de control. ”* – Considerada por FDA de valor antes que se desarrollaran métodos más científicos para validar los procesos * Pauta de Validación de FDA 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 110

Tipos de Validación n Retrospectiva – Es posible su uso para validar, en cierta medida, productos que han estado en el mercado por varios años sin suficiente validación prospectiva – Puede también ser útil para aumentar la validación prospectiva de productos nuevos o procesos con cambios 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 111

Tipos de Validación n Retrospectiva – No es meramente el repaso de resultados de prueba de el producto final – El proceso de fabricación debe ser específico y el mismo cada vez que se fabrica un lote 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 112

Tipos de Validación n Retrospectiva – Especificidad en: n Especificaciones de materia prima (incluyendo tamaño de partícula cuando sea necesario) n Especificaciones de producto en-proceso n Características operacionales del proceso (tiempo, temperatura, humedad y parámetros de equipo) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 113

Tipos de Validación n Retrospectiva – Especificidad en: n Instrucciones de fabricación n Resultados de prueba – Deben ser resultados numéricos – En caso de fallos de lotes atribuídos al proceso, se debe concluir que el proceso no está validado y no es adecuado. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 114

Tipos de Validación n Retrospectiva (ICH Q 7 A) – Excepción para procesos bien establecidos utilizados sin cambios significativos a la calidad del API debido a cambios en: n Materia n Equipo prima n Sistemas n Facilidades n Proceso 5/4/04 de fabricación Taller de Validacion OMS, Guatemala 115

Tipos de Validación n Retrospectiva (ICH Q 7 A) – Se puede usar cuando: n Los atributos críticos de calidad y los parámetros críticos de proceso se han identificado n Se han establecido criterios y controles de aceptación de producto en-proceso adecuados 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 116

Tipos de Validación n Retrospectiva (ICH Q 7 A) – Se puede usar cuando: n Fallos de proceso/producto son atribuíbles mayormente a errores de operador o fallos esporádicos de equipo no relacionado a la suficiencia del equipo n Los perfiles de impurezas se han establecido para el API existente 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 117

Tipos de Validación n Retrospectiva (ICH Q 7 A) – Los lotes de API deben ser: n Representativos de todos lotes producidos durante el período de revisión, incluyendo aquellos que fallaron especificaciones n Suficiente en número para demostrar la reproducibilidad del proceso (10 -30 lotes) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 118

Tipos de Validación n Retrospectiva (ICH Q 7 A) – Se pueden analizar muestras de retención para obtener datos para validar retrospectivamente el proceso 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 119

Tipos de Validación n Concurrente – Distribución comercial de producto concurrente con la aprobación de cada lote de validación – Puede ser aceptable para: n Medicamentos “huérfanos” n Productos con vida útil muy breve n Productos de uso limitado (por ejemplo, algunos radiofarmacéuticos) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 120

Tipos de Validación n Concurrente – FDA evaluará: n La justificación de la compañía para distribuir lotes individuales antes de completar los lotes de validación (incluyendo el desarrollo del producto y del proceso) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 121

Tipos de Validación n Concurrente – FDA evaluará: n El protocolo/plan y datos disponibles para verificar que existen controles y pruebas adecuadas antes de aprobar cada lote para distribución, y que proveen para la evaluación adecuada y oportuna de la validez del proceso una vez se hayan completado los lotes de validación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 122

Tipos de Validación n Concurrente – FDA evaluará: n El programa de la compañía para monitorear los lotes distribuídos y provisiones para una respuesta rápida a información que sugiera que el proceso no está bajo control (fallos de lotes subsiguientes, problemas de producción relacionados al diseño o desempeño de equipo, querellas, etc. ) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 123

Tipos de Validación n Concurrente (ICH Q 7 A) – Se utiliza cuando no hay datos disponibles de corridas de producción replicadas n Número limitado de lotes de API producidos n Lotes de API producidos con poca frecuencia n Lotes de API producidos usando un proceso validado que ha sido modificado 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 124

Tipos de Validación n Concurrente (ICH Q 7 A) – Los lotes de API se pueden aprobar y utilizar en la fabricación de productos farmacéuticos para distribución comercial basándose en el monitoreo y prueba cabal de los lotes de API 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 125

Tipos de Validación n Monitoreo, evaluación y ajuste continuo – Utilizando ciencias farmacéuticas avanzadas, principios de ingeniería y tecnologías de control de fabricación (Tecnologías Analíticas de Proceso, conocidas por sus siglas en inglés “PAT”) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 126

Tipos de Validación n Monitoreo, evaluación y ajuste continuo – Para procesos desarrollados y controlados de esta manera podría no ser necesario fabricar múltiples lotes de validación antes de distribuir comercialmente el producto 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 127

Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación n Diseño de Experimentos (DOE) – Un experimento diseñado involucra cambiar a propósito una o más entradas (inputs) y medir el efecto resultante en una o más salidas (outputs) – Se pueden usar para obtener un entendimiento de los parámetros críticos de control 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 129

Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación n Pruebas de Hipótesis – Se pueden utilizar para determinar si hay diferencias significativas en los atributos críticos de calidad (por ejemplo, potencia) entre múltiples lotes de producto (por ejemplo, los lotes de validación) por medio de comparar estadísticamente los promedios y las desviaciones estándar del (los) atributo(s) bajo evaluación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 130

Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación n Estudio de Capacidad – Mide la habilidad del proceso para cumplir consistentemente con las especificaciones – Es apropiado para características medibles en donde los fallos se deben a las variaciones y a condiciones fuera de objetivo 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 131

Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación n Refiérase al documento “Orientación de Validación de Proceso” de la GHTF para ejemplos adicionales – Los métodos discutidos son comúnmente usados por la industria de dispositivos médicos, pero pueden ser utilizados a mayor o menor grado por la industria farmacéutica. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 132

Resumen 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Resumen n Actividades de Validación – Formar un equipo multi-funcional para validación – Planear el enfoque y definir los requerimientos – Identificar y describir los procesos – Especificar los parámetros de proceso y el resultado deseado – Crear un plan maestro de validación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 134

Resumen n Actividades de Validación – Seleccionar los métodos y herramientas para validación – Crear protocolos de validación – Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar los resultados – Determinar controles de procesos continuos 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 135

Resumen n Actividades de Validación – Preparar el informe final y asegurar la aprobación de la administración – Controlar el proceso de manera continua 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 136

Resumen n Mantener un estado de validación – Monitorear y controlar el proceso de manera continua – Revalidar según sea apropiado 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 137

Acrónimos 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Acrónimos FDA – siglas en inglés para la Administración de Alimentos y Drogas (Food and Drug Administration) n CFR – siglas en inglés para el Código Federal de Regulaciones (Code of Federal Regulations) n 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 139

Acrónimos API – siglas en inglés para ingredientes farmacéuticos activos (“Active Pharmaceutical Ingredients”) n GHTF – siglas en inglés para el Grupo de Trabajo para la Harmonización Global (Global Harmonization Task Force) n 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 140

Acrónimos DQ – siglas en inglés para Calificación de Diseño (“Design Qualification”) n IQ - siglas en inglés para Calificación de Instalación (“Installation Qualification”) n OQ - siglas en inglés para Calificación Operacional (“Operational Qualification”) n 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 141

Acrónimos PQ - siglas en inglés para Calificación de Desempeño (“Performance Qualification”) n FMEA - siglas en inglés para Modo de Falla y Análisis de Efectos (“Failure Mode and Effects Analysis”) n FTA - siglas en inglés para Análisis de Arbol de Fallas (“Fault Tree Analysis”) n 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 142

Acrónimos PAT - siglas en inglés para Tecnologías Analíticas de Proceso (“Process Analytical Technologies) n FD&C Act – Acta de Alimentos, Drogas y Cosméticos del FDA (“Food, Drug and Cosmetic Act”) n 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 143

Acrónimos ICH – siglas en inglés para la Conferencia Internacional de Harmonización (“International Conference of Harmonization”) n SUPAC – “Scale-Up and Post-Approval Changes” n 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 144

Acrónimos NDA – siglas en inglés para Aplicación de Droga Nueva (“New Drug Application”) n ANDA - siglas en inglés para Aplicación Abreviada de Droga Nueva (“Abbreviated New Drug Application”) n 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 145

Acrónimos n DOE – siglas en inglés para Diseño de Experimentos (“Design of Experiments”) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 146

Referencias 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Referencias n GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION, FDA, MAY 1987 http: //www. fda. gov/cder/guidance/pv. htm n Orientación de Validación de Proceso, GHTF, Junio 29, 1999 http: //www. ghtf. org 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 148

Referencias n Sec. 490. 100 Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to Pre-Market Approval (CPG 7132 c. 08), FDA, Revised 3/12/04 http: //www. fda. gov/ora/compliance_ref/ cpg/cpgdrg/cpg 490 -100. html 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 149

Referencias n Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE, October 2003 http: //www. fda. gov/cder/guidance/5831 dft. htm 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 150

Referencias n GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL SOLID DOSAGE FORMS PRE/POST APPROVAL ISSUES FOR DEVELOPMENT AND VALIDATION, January 1994 http: //www. fda. gov/ora/inspect_ref/igs/ solid. html 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 151

Referencias n GUÍA PARA LAS INSPECCIONES DE FABRICANTES DE FÁRMACOS EN FORMAS DE DOSIFICACIÓN – CGMPR, FDA, Octubre 1993 http: //www. fda. gov/cder/audiences/iact/ dosage. htm 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 152

Referencias n Guidance for Industry Q 7 A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, ICH, August 2001 http: //www. fda. gov/cder/guidance/4286 fnl. pdf 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 153

Referencias n Pautas del Centro de Drogas, FDA (en inglés) http: //www. fda. gov/cder/guidance/index. htm Pautas de FDA en Español http: //www. fda. gov/cder/audiences/iact/ iachome. htm#Spanish n 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala 154