valerio parisiuniroma 1 it Lanticipazione genica Alcune malattie

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L’anticipazione genica Alcune malattie ereditarie neurodegenerative, hanno caratteristiche non si possono spiegare con la genetica classica. Ad esempio la Corea di Huntington (HD), morbo ad insorgenza tardiva (late onset) legato ad un unico allele autosomale dominante presenta lo strano fenomeno dell’anticipazione. Nelle normali malattie autosomali dominanti (trascurando rare mutazioni spontanee), i figli che ereditano l’allele alterato già dalla nascita presentano la malattia con modalità simili a quelle genitore malato. George Huntington, 1872 Nel caso invece del HD la malattia si presenta solo ad una certa età (late onset): con il passare delle generazioni questa insorgenza diventa sempre più precoce (anticipazione).

Nel 1992 Richards & Sutherland spiegano in parte l’anticipazione introducendo il concetto di mutazioni dinamiche: mutazioni che predispongono fortemente ad ulteriori mutazioni. Richards, R. I. & Sutherland, G. R. Dynamic mutations: A new class of mutations causing human disease. Cell 70, 709− 712 (1992). Robert I. Richards Grant R. Sutherland Nel gene incriminato delle malattie che presentano anticipazione alcune basi (di solito una tripletta) sono ripeture in serie consecutivamente (TR), in maniera polimorfa (VNTR). Esempio di Tandem repeat

Quando il numero di ripetizioni è piccolo esso è relativamente stabile ed il soggetto è sano Se il numero di ripetizioni è maggiore di un valore di soglia tende a crescere di generazione in generazione, e quanto più grande è il numero di ripetizioni tanto più grave e precoce è la malattia In alcuni casi la tripletta è codificante (spesso la glutammina) ed in altri casi no.

Eziologia

immagine da http: //www. microsatellites. ca/documents/diseases_colour. pdf

Le mutazioni dinamiche meiotiche spiegano il peggiorare generazionale della malattia, ma non l’insorgenza tardiva. L’insorgenza tardiva viene spiegata da mutazioni dinamiche somatiche (non meiotiche ma neanche mitotiche), in alcuni casi rilevate ed in altri solo ipotizzate.

Struttura di un’immunoglobulina

Classi di immunoglobuline DNA corrispondente

Switch isotipico (Commutazione di classe)

Una strategia modulare di assemblaggio di parti funzionali di proteine avviene, oltre che somaticamente nel sistema immunitario, a livello evolutivo. Bányai L. & Patthy L. Genome evolution and the evolution of modular proteins. Dynamical genetics (Parisi V, De Fonzo V, Aluffi-Pentini F, eds) 2004. pp. 29 -38. Kerala, India: Research Signpost.

Importanti meccanismi che alterano il genoma sono gli elementi mobili, scoperti da Barbara Mc. Clintock intorno al 1950, inizialmente nel granturco. Tali elementi mobili sono ora chiamati in genere trasposoni e particolarmente importanti nell’uomo sono i retrotrasposoni

Classificazione degli elementi mobili

Meccanismo di trasposizione

Meccanismo di retrotrasposizione

From: Simonsson T, Pecinka P, Kubista M. DNA tetraplex formation in the control region of c-myc. Nucleic Acids Res. 1998 Mar 1; 26(5): 1167 -72.

Il crossing over (Morgan 1912) sembra essere mediato da G 4 che, per mezzo di opportune helicase (BLM & WRN), si formano nel zygotene e si sciolgono nel pachytene. Bloccando queste helicase si arresta la meiosi. Thomas Hunt Morgan Zygotene e Pachytene Nature 334, 364 - 366 (28 July 1988) Formation of parallel four-stranded complexes by guanine-rich motifs in DNA and its implications for meiosis. D. Sen & W. Gilbert

Vi sono evidenze che nel CNS avvengano alterazioni del DNA che invece di causare malattie sono utilizzate per la memoria a lungo termine Sandra Peña de Ortiz, Melissa Colòn and Yuri I. Arshavsky Genomic theory of declarative memory. In Dynamical genetics (Parisi V, De Fonzo V, Aluffi-Pentini F, eds) 2004. pp. 345 -364. Kerala, India: Research Signpost.