Val av lkemedel och dos CarlOlav Stiller verlkare

Val av läkemedel och dos Carl-Olav Stiller, Överläkare, Docent Klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset

Vilket läkemedel ger bäst effekt och minst biverkningar ?

Val av läkemedel § Vilka problem / symptom denna patient? àPrioriteringsordning § Enligt patientens bedömning § Enligt din bedömning § Allvarlighetsgrad àMåste denna patient behandlas med läkemedel? § Alternativet att inte behandla med läkemedel måste alltid finnas med àMotivering till behandling – angelägenhetsgrad 3

Val av läkemedel § Vad vill jag uppnå med läkemedelsbehandlingen? àMålsättning § Ur vilken läkemedelsgrupp vill jag välja ett preparat? à Patientens förutsättningar: § Samtida diagnoser § Andra läkemedel, § Fysiologiska aspekter à Hur skiljer sig de olika alternativa läkemedlen åt § § Effekt – evidens Biverkningar - allvarlighetsgrad Interaktioner - betydelsefulla Kostnadseffektivitet / Pris 4

Evidensbaserat läkemedelsval § Vilka preparat är rekommenderade vid det aktuella tillståndet? à Metaanalyser à Kliniska prövningar à Samlad erfarenhet à Godkänd indikation enligt FASS à Tips från kollega à Patientens önskemål 5

Läkemedelsval enligt KLOKA LISTAN § Rekommendationer från läkemedelskommittén i Stockholm à Jävsdeklaration av expertråd à Granskning av vetenskaplig litteratur à Granskning av nationella och internationella riktlinjer § Det är alltid kombinationen rätt diagnos och preparat som måste stämma. à Om diagnosen är fel spelar det kanske ingen roll om man sätter in ett rekommenderat läkemedel. 6

www. janusinfo. se 7

Samlat verk för läkemedel som tillverkas av företag som är med i LIF § LIF: Läkemedelsindustriföreningen 8

Läkemedelsboken § Utges via läkemedelsverket § Speglar framförallt de enskilda författarnas syn på läkemedel http: //www. lakemedelsboken. se/ 9

Efter att ha vägt för och emot olika alternativ § Vilket preparat skall användas i första hand § Är patienten motiverad att påbörja en läkemedelsbehandling à Är ni överens om planeringen? à Möjlighet att höra av sig vid biverkningar? § Sedan kommer frågan: Hur skall det doseras? 10

Vilken dos skall användas? §Standarddoser enligt Fass 11 Rätt dos

Vilken dos skall användas ? § Individuell titrering § Börja med en låg dos och öka långsamt Start low go slow à Bra för att kunna ta reda på koncentrationsberoende biverkningar à Ökar compliance om patienten kan styra lite själv § Använd så kallade måldoser àdoser som användes i kliniska prövningar 12

Vad styr doseringen § De farmakokinetiska egenskaperna av läkemedlet à Biotillgänglighet § Upptaget i mag-tarmkanalen § nedbrytningstakt i levern, första passage effekt à Halveringstid § Clearance à Njurfunktion § jämviktskoncentration eller ”steady state” à Efter 4 -5 halveringstider à Distributionsvolym § Är preparatet mera fettlösligt eller vattenlösligt à Fördelning vätska, fett och muskel § Äldre, överviktiga, muskulösa 13

14

Enkel läkemedelsgenomgång enligt Socialstyrelsen 5 § Vid en enkel läkemedelsgenomgång ska det med utgångspunkt i tillgänglig dokumentation och patientens egna uppgifter så långt möjligt kartläggas 1. vilka läkemedel patienten är ordinerad och varför, 2. vilka av dessa läkemedel patienten använder samt 3. vilka övriga läkemedel patienten använder. Läkaren ska kontrollera om läkemedelslistan är korrekt samt göra en bedömning av om läkemedelsbehandlingen är ändamålsenlig och säker. (SOSFS 2012: 9). http: //www. socialstyrelsen. se/sosfs/2000 -1 15

Fördjupad läkemedelsgenomgång (liknar fältstudien på klin farm kursen) 11 § Vid en fördjupad läkemedelsgenomgång ska för varje ordinerat läkemedel 1. kontrolleras att det finns en indikation för läkemedlet, 2. behandlingseffekten värderas, 3. bedömas hur doseringen av läkemedlet förhåller sig till patientens fysiologiska funktioner, 4. utvärderas om läkemedlets biverkningar, risken för biverkningar eller risken för interaktioner är större än nyttan med läkemedlet och 5. nyttan med läkemedlet i förhållande till patientens övriga läkemedel och behandlingar värderas. Patienten ska få individuellt anpassad information om resultatet av genomgången. (SOSFS 2012: 9). 16

Del 3 17

18

Biotillgänglighet intravenöst jämfört med per oralt 19

Upprepade doser 20

Koncentration vid jämviktsnivån Css Vid koncentrationsjämvikt elimineras lika mycket läkemedel som man tillför under ett doseringsintervall. Clearance avgör koncentrationen vid jämviktsnivån (steady-state). Distributionsvolymen saknar betydelse. 21 Rätt dos

Steady state koncentration i samband med kontinuerlig infusion 23

Individuell variation 24 Rätt dos

Dose-ranging Dosen 40 mg ger full effekt, medan 80 mg bara ger mer biverkningar (? ), men gäller detta för alla patienter? 25 Rätt dos

• Farmakokinetik à Vad kroppen gör med läkemedlet à Dos-koncentrationssamband Koncentration Farmakologiska begrepp Dos à Vad läkemedlet gör med kroppen à Koncentrations-effektsamband Effekt • Farmakodynamik Koncentration 26 Rätt dos

Del 4 27

Farmakokinetiska begrepp (1) • Biotillgänglighet (F) à Andelen av givet läkemedel som absorberas och når systemkretsloppet • Distributionsvolym (VD) à Förhållandet mellan total mängd läkemedel i kroppen och plasmakoncentrationen vid samma tidpunkt à Motsvarar ingen verklig volym, beskriver hur läkemedlet distribueras i kroppen à Stor VD innebär att läkemedlet i stor utsträckning distribuerats till vävnader utanför blodbanan 28 Rätt dos

Farmakokinetiska begrepp (2) • Clearance (CL) à Den tänkta volym plasma (eller blod) som helt renas från läkemedlet per tidsenhet. à Grundläggande mått på leverns (CLmet) och njurarnas (CLren) eliminationsförmåga Cin=100 nmol/L 500 m. L/min Cut=50 nmol/L CLmet=250 m. L/min 29 Rätt dos

Farmakokinetiska begrepp (3) Halveringstid (t½) àDen tid det tar att halvera mängden läkemedel i kroppen àHög CL kort halveringstid àStor VD lång halveringstid 30 Rätt dos

Del 5 31

Farmakokinetik: Absorption § Födointag à Mat kan öka eller minska absorptionen –konsultera FASS § Ändrad tarmmotorik / sjukdomstillstånd à Förlångsammad absorption vid gastropares à Minskad absorption vid diarré à Minskad absorption vid avancerad hjärtsvikt § Ödem i tarmslemhinnan 2020 -11 -27 32

Farmakokinetik: Absorption § Status post GI-kirurgi à Kort tarm à Överviktskirurgi § Läkemedelsinteraktioner à Komplex (chelat)-bildningar med försvårad absorption § Kalcium- eller järninnehållande läkemedel à Tetracyklin à Ciprofloxacin à Levotyroxin 2020 -11 -27 33

Farmakokinetik hos äldre § Ofta sämre upptag § Annan fördelning av läkemedel i kroppen § Relativt liten effekt på levermetabolismen av läkemedel § Njurfunktion av stor betydelse

Läkemedelsabsorption hos äldre § Ökad p. H i magsäcken àÖkad eller minskad absorption § Nedsatt ventrikeltömning àOftast minskad absorption § Mindre blodflöde i GI kanalen § Minskad tarmmotilitet àÖkat eller minskat upptag § Minskad absorptionsyta i GI-kanalen àMinskat upptag

Proteinbindning § Åldersförändringar àMinskad serumalbumin àÖkad alfa 1 -glycoprotein Exempel på läkemedel: § Naproxen: Den fria och farmakologiskt aktiva koncentrationen hos äldre var dubbelt så hög som hos yngre. § Valproat, Warfarin

Del 6 37

Farmakokinetik: Distribution § Fettlösliga läkemedel kan ackumuleras och får längre halveringstid àHos obesa àHos äldre (procentuellt högre andel fett) 2020 -11 -27 38

Läkemedel som fördelar sig i både fettväv och kroppsvatten A B Fettväv Kroppsvatten VD(A) < VD(B) 39 Rätt dos

Vattenlösligt läkemedel som håller sig i kroppsvattnet A B VD(A) = VD(B) 40 Rätt dos

Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt ökad mängd kroppsfett Fettlösliga läkemedel får en större distributionsvolym: tex diazepam, lidokain Fettlösliga läkemedel får en längre halveringstid Effekten för CNS läkemedel sitter i längre Risk för ansamling av läkemedel över tid

Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad plasmavolym • Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin • Dessa läkemedel distribueras till kroppsvattnet och halten hos äldre är högre om dos ges utifrån vikt. • Mindre plasmavolym medför att den maximala koncentrationen av ett läkemedel ökar • Risken för koncentrationsberoende biverkningar ökar • Dosanpassing och slow release-preparat kan vara av fördel

Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad mängd vatten Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin Minskningen i totalt kroppsvatten resulterar i ökade läkemedelsexponering (area under kurvan) Dosanpassning och monitorering av effekt och biverkning för att kompensera denna förändring

Fysiologiska förändringar med stigande ålder: Procentuellt minskad mängd extracellulärvätska Vattenlösliga läkemedel får en mindre distributionsvolym: tex paracetamol, digoxin • Vid bibehållen dos av ett vattenlösligt läkemedel ökar exponeringen påtagligt • Laddningsdos ökar risken för koncentrationsberoende biverkningar • Effekten förstärks ytterligare vid hjärtsvikt, dehydrering, ödem, ascites, leversvikt, malnutrition, njursvikt

Farmakokinetik: Läkemedelsmetabolism § Fas I àEnzymsystemet cytokrom P-450 i hepatocyter § Viktigaste hepatiska systemet för nedbrytning av läkemedel och andra substanser Fas II àGör molekylen mer hydrofil för att möjliggöra utsöndring § glukuronidering, sulfatering, metylering, acetylering 2020 -11 -27 45

Del 7 46

Proportion av läkemedel som metaboliseras via cytokrom p 450 CYP 2 D 6 19% CYP 3 A 4 36% CYP 2 C 19 CYP 2 C 9 CYP 1 A 2 CYP 2 E 1 CYP 2 B 6 CYP 2 A 6

Farmakokinetik: Metabolism forts. § CYP= isoenzymer i P-450 àStor interindividuell variation (alla CYP: ar) § Genetisk polymorfism (ex. CYP 2 D 6, 2 C 9, 2 C 19) § Inducerbara ex. CYP 3 A 4 àInduktion t. ex. barbiturater, vissa antiepileptika àHämning, t. ex. konazoler, erytromycin 2020 -11 -27 48

Levermetabolism § Åldersförändringar àMinskad storlek av levern àMinskat leverblodflöde § Förstärkt effekt vid àHjärtsvikt àLeversvikt àMalnutrition àFeber § Betydelse: svårförutsägbar, interindividuella skillnader är större, rökning kan inducera nedbrytning.

CYP 2 C 9 §Leverenzym som bl. a. metaboliserar S-warfarin, NSAID och vissa diabetesläkemedel Variant Aktivitet CYP 2 C 9*1 100% CYP 2 C 9*2 12% CYP 2 C 9*3 <5% 50 Rätt dos

CYP 1 A 2 Substrat amitriptylin klomipramin imipramin fluvoxamin olanzapin kaffein takrin theophyllin klozapin Inhibitor fluvoxamin Inducerare Rökning (polycykliska hydrokarboner i tobaksrök)

Metabolism –fler exempel där man kan förvänta sig avvikelser § Leversjukdom (ffa uttalad cirros) àMinskad första-passagemetabolism (FPM) § Porta-blod shuntas förbi levern § Störst betydelse för ”hög-clearance-läkemedel” àHöggradig levermetabolism ex. morfin, metoprolol àMinskning av FPM från 95% till 90% fördubblar plasmakoncentrationen av läkemedlet 2020 -11 -27 52

Metabolism forts. Förutsägbara avvikelser § Leversjukdom forts. àReducerat antal hepatocyter ger minskad CYPaktivitet (hög-och lågclearance-läkemedel) àMinskat S-albumin kan öka den fria (farmakologiskt aktiva) fraktionen av ett läkemedel 2020 -11 -27 53

Metabolism forts. Leversjukdom – välj i första hand: § Läkemedel med dokumentation kring nedsatt leverfunktion § Renal utsöndring / ingen bioaktivering § Låg första-passagemetabolism Extra försiktighet vid snäv terapeutisk bredd Opiater doseras mycket försiktigt 2020 -11 -27 54

Del 8 55

Renal elimination Viktiga frågor inför läkemedelsbehandling: A) Har patienten nedsatt njurfunktion? B) Har läkemedlet signifikant renal utsöndring? A+B ger ökad Steady State koncentration och förlängd T 1/2 C) Smal terapeutisk bredd? 2020 -11 -27 56

Vad är signifikant renal utsöndring § Arbiträrt > 20% Men bedöm även: § Finns aktiva metaboliter àGlibenklamid, morfin § Finns (inaktiva) toxiska metaboliter àNitrofurantoin, petidin, aciklovir 2020 -11 -27 57

Utsöndring Njurfunktion vid åldrande Räkna med en avsevärd nedsättning av GFR hos äldre ! § S-krea – grovt njurfunktionsmått § Beräknat Kreatinin Clearance (e. GFR) – bättre (se även www. FASS. se, www. janusinfo. se ) 2020 -11 -27 58

En 80 -åring har 50% av GFR jmf med en 40 -åring 2020 -11 -27 59

Inte bara glomerulär filtration… • Tubulär sekretion § Ex. penicillin • Passivt återupptag § Ex. fenobarbital, kinidin • Aktivt återupptag § Ex. Litium Nefron 60 Rätt dos

Njurfunktionen Exempel på läkemedel som kräver särskild observans: Digoxin ACE-hämmare Kaliumsparare Vissa betablockare Många antibiotika NSAID & COX 2 -hämmare P. o. Diabetesmedel Litium Opioider Lågmolekylärt heparin i. v. Röntgenkontrast 61

Del 9 62

Farmakodynamik – vad kan påverka? àÅlder § Äldre är känsligare för vissa läkemedel: àOpioider àBensodiazepiner àcox-hämmare àantikolinergika àMultisjuklighet 2020 -11 -27 63

Funktionsnedsättning med stigande ålder påverkar läkemedelseffekten Den fysiologiska funktionen à à Stor variation i funktionsnedsättning Svårt att förutsäga funktionsnedsättningen § Cardiac output minskar med cirka 1 % /år à Redistribution av blodflödet till hjärna, hjärta, njure, minskat leverblodflöde à Förändrad disposition av läkemedel

Förändrade homeostatiska mekanismer hos äldre § Kontrollmekanismer fungerar allt sämre: àMinskad baroreceptor reflex, àSämre kemoreceptorer CO 2 àSämre termoregulation § Sämre förmåga till vasokonstriktion vid BT-fall àSämre svar på ökade glukosnivåer àNedsatt insulinfrisättning àSämre neurologisk kontroll av tarm och blåsa à> Ökad risk för biverkningar

Läkemedel till äldre komplicerande faktorer 1. Ökad incidens av kroniska sjukdomar § § § Påverkan på metabolismen av kroniska sjukdomar Njurfunktion Läkemedelsinteraktioner 2. Otillräcklig nutrition § § Högre relativ dos (mg/kg) Sämre produktion av plasmaproteiner 3. Sämre compliance (receptfria läkemedel? ) § Förvärras ytterligare om man behandlas med många läkemedel

TDM (Therapeutic drug monitoring) Aktuellt läkemedel och dosering Tidpunkt för preparatbyte Tidpunkt för behandlingsstart/dosändring Tidpunkt för senaste dos Tidpunkt för provtagning 67

Behandlingslängd § § § Till symptomfrihet Hela livet Under en begränsad tid Sätt ut det som inte fungerar Omvärdera såväl dos som preparat 68

Generella principer vid förskrivning av läkemedel till äldre 1. Ta reda på om det finns evidens för effekt i denna grupp 2. Ta reda på sannolikheten för biverkningar 3. Diskutera risk och nytta med behandlingen med patienten 4. Fatta beslut angående individuell dosering 5. Hur skall behandlingen följas upp? à Monitorera effekt och biverkningar

Behandlingsmål § Vad vill jag uppnå med behandlingen? à Lindra symptom à Förhindra en händelse - profylax à Bota en infektion 70

Del 10 § 71

Behandlingsplan Tydliga och realistiska mål Delaktig och välinformerad patient Kontinuerlig utvärdering av behandlingen Kriterier för att avsluta behandlingen Alternativa behandlingsstrategier Osäkerhetsfaktorer

Att följa upp läkemedelsbehandling • • • Behandlingsplanen Uppföljningsmetoder Ordinationsföljsamhet TDM – att mäta läkemedelskonc. Biverkningar och rapportering

EURIKA Studien 2011, 12 länder Deskriptiva data Sverige Total n = 628 n = 7641 Ålder, medelvärde + SD 64, 9 + 8, 6 63, 2 + 8, 9 Män, % 50, 2 48, 4 Rökare, % 16, 9 21, 3 Ex rökare, % 34 27, 1 Hypertoni, % 82, 2 72, 1 Hyperlipidemi 49, 8 57, 7 Typ II diabetes mellitus, % 26, 1 26, 8 Obesitas, % 37, 5 43, 5 Ej fysiskt aktiv, % 5, 9 19, 8 Hög kardiovaskulär risk, % 57, 3 40, 1

Uppfyllande av Mål Sverige Total Hypertoni, n 516 5559 Behandlas med läkemedel, % 96, 3 94, 2 God kontroll: systoliskt tryck < 140 mm. Hg diastoliskt tryck < 90 mm. Hg 33, 6 Sverige Total Typ II diabetes mellitus, n 164 2046 Behandlas med läkemedel, % 83, 5 87, 2 Hb. A 1 c < 6, 5 % 23, 4 36, 7 Fasteplasmaglukos < 6, 1 mmol/l, % 43, 1 20 Hb. A 1 c < 6, 5 % och fasteplasmaglukos < 6, 1 mmol/l, % 10, 9 7, 2 38, 8

Data från USA • 10% av förskrivna recept tas aldrig ut • 10% av pat. tar inte alls sina läkemedel trots inköp • 26% tar sina läkemedel i ringa utsträckning • 26% medicinerar oregelbundet eller tar fel dos • (flertalet undermedicinerar, 10% överdoserar) • 26% tar sina läkemedel enligt ordination

Ordinationsföljsamhet Compliance Concordance Adherence Therapeutic alliance Samsyn

Orsaker till dålig följsamhet Otillräcklig information från läkaren Bristande patientförståelse av informationen Dåligt förtroende förskrivaren Sjukdomar som inte ger några subjektiva besvär Långtidsbehandling i profylaktiskt syfte Rädsla för biverkningar Psykisk sjukdom, demens Polyfarmaci, frekvent dosering

Del 11 79

Uppföljning och utvärdering § § Lyssna på patienten! Kan effekten mätas? (Dosberoende) biverkningar? Kan läkemedlets koncentration mätas? 80

När ska man överväga att avsluta behandling? Alltid - och särskilt om man tänker sätta in ytterligare ett läkemedel Våga avsluta behandling - även om någon annan satt in läkemedlet!

Läkemedelsspecifika indikatorer § § § Olämpliga läkemedel (ex. långverkande benzodiazepinerz) Osäkra indikationer (ex. PPI och SSRI) Olämplig regim (ex. för lång behandlingstid) Olämplig dosering (för hög dos psykofarmaka) Flera liknande preparat (ex. opioider och NSAID) Risk för kliniskt betydelsefulla interaktioner

Vad kan hända vid utsättning? § § § Utsättningsreaktioner/reboundfenomen Läkemedelsinteraktioner? ? Fortsatt sjukdom/sjukdomsrecidiv Negativ händelse Beroende

Rebound/Utsättningsreaktion § § § Betablockerare (betareceptoruppreglering) PPI (kan dröja 1 -2 v, ökad gastrinproduktion) Diuretika (sekundär aldosteronism) SSRI (yrsel, illamående, huvudvärk mm) Neuroleptika (kräkningar, yrsel, huvudvärk, takykardi, sömnsvårigheter, ”rebound-psykos”) § Analgetika mot huvudvärk

Hur lång tid tar nedtrappningen? § Metoprolol: 7 -10 dagar § SSRI: i minst två steg med 2 -3 t 1/2 på varje steg § PPI: minska dosen var 3: e-4: e dag eller förläng dosintervallet under några veckor

Läkemedelsberoende § § § Opioider Bensodiazepiner och liknande Nikotin Amfetamin och liknande Anabola androgena steroider?

Del 12 § 87

Vilket läkemedel ger den bästa effekten och minst biverkningar ? 1. Akut smärta 2. Långvarig smärta 1. 2. Nociceptiv smärta Neuropatisk smärta

Cochrane 2011 Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults (Review)

Ibuprofen 400 mg + Paracetamol 1000 mg 400 mg ibuprofen + 1000 mg paracetamol 400 mg ibuprofen 1000 mg paracetamol

12 veckor Ann Rheum Dis 2010; 69: 374– 379

BMJ 2009; 339

Risken för serious adverse events COX-2 inhib. vs NSAIDs Wright. CMAJ, 2002: 167 (10) 1131 -1137

Ibuprofen 400 mg x 3 motverkar effekten av lågdos ASA även om ASA tas 2 h före ibuprofen

96

Positiva och negativa opioideffekter medieras via samma receptor

Cochrane 2009

FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012 FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries Population African/Ethiopian Ultra-rapid metabolizer CYP 2 D 6 Prevalence % 29% African American 3. 4 - 6. 5% Asian Caucasian 1. 2 - 2 % 3. 6 - 6. 5% Greek 6. 0% Hungarian 1. 9% Northern European 1 -2%

Läkemedel som ges som plåster § Minskat blodflöde i huden kan minska upptaget. § Minskad nedbrytning och nedsatt vikt ökar effekt. § Nettobetydelse oklar (kanske +/- 0 ? )

Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta smärtlindring § Norspan 5: àVAS 6. 4 12 v 4. 0 § Norspan 20 : àVAS 6. 5 12 v 3. 4 § Oxikodon 10 mg var 6: e timme: àVAS 6. 5 12 v 3. 3 Norspan opublicerad studie

Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta jämfört med oxikodon Norspan (buprenorfinplåster 1 v) 5 -20 microg/h Studieavbrott 33 -42 % § Pga biverkningar 6 -13 % § Pga dålig effekt 11 -24 % à Illamående 8 -12 % à Förstoppning 3 -6 % à Kräkning 2 -5 % à Klåda plåster 5 -13 % à Utslag plåster 8 -9 % Oxikodon 10 mg var 6: e timme Studieavbrott 27 % • Pga biverkningar 7 % • Pga dålig effekt 7 % à Illamående à Förstoppning à Kräkning Norspan 8. 2 % 6. 4 % 4. 1 %

Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta Behandlingsrekommendation – 2009 -03 -19

Gabapentin vs pregabalin (Lyrica) Diabetes neuropati

106