Utilisation des scores de propension dans les tudes

Utilisation des scores de propension dans les études de survie Exemple du traitement par inotropes dans l’insuffisance cardiaque aiguë. Journées du GDR "Statistique et Santé" 13 et 14 novembre 2008 Etienne Gayat INSERM U 717 Hôpital Saint Louis, Paris

PLAN Introduction ¢ Définitions et hypothèses ¢ Application aux données de survie ¢ Exemple illustratif ¢ Conclusion ¢ Bibliographie ¢

Introduction Méthode de référence pour la comparaison de deux interventions: essai thérapeutique randomisé ¢ Méthodologie: attribution du traitement par tirage au sort ¢ Maîtrise des biais de sélection l Caractéristiques équilibrées en moyenne entre les groupes l ¢ Aspects éthiques / législatifs

Limites des essais randomisés ¢ ¢ Manque de généralisabilité Parfois non applicable (pour des raisons de faisabilité, d’éthique, de coût …)

Intérêts et limites des études observationnelles Reflet de la « vraie vie » ¢ Pas de contrôle des biais de sélection / confusion ¢ Deux approches pour contrôler ces biais ¢ Modéliser la relation entre le devenir des patients et les variables pronostiques (ajustement) l Modéliser la relation entre les caractéristiques du patient et l’assignation du traitement (score de propension) l

Score de propension ¢ ¢ ¢ Méthode initialement proposée par Rosenbaum et Rubin en 1983 Le score de propension est la probabilité pour un individu de recevoir un traitement connaissant ses caractéristiques Intérêt : comparer des patients qui ont la même probabilité d’avoir reçu le traitement à l’étude

Revue de la littérature médicale

Définitions Variable de confusion potentielle: variable liée à l’allocation du traitement ¢ Vrai variable de confusion: variable à la fois liée à l’allocation du traitement et pronostique ¢ Non confondeur: variable ni liée à l’allocation du traitement ni pronostique ¢

Hypothèses ¢ Trois hypothèses Les Zi sont indépendants conditionnellement à Xi l Toutes les variables de confusion sont observées l Indépendance conditionnelle de l’assignation du traitement et de la réponse observée (strongly ignorable treatment assignment) l

Estimation du score Le score de propension n’est pas connu et doit être estimé ¢ Modèle de régression logistique le plus souvent ¢

Utilisation du score de propension ¢ Trois méthodes utilisées : l’appariement l la stratification l l’ajustement l ¢ L’appariement est la méthode qui conduit à l’erreur quadratique moyenne la plus faible

Appariement sur le score de propension ¢ Trois techniques d’appariement couramment utilisées l l l ¢ Plus proche voisin Distance de Mahalanobis 5 to 1 digit matching Paramètres à fixer : - Avec ou sans remise Equilibre entre les groupes (1: 1, 1: 2, 1: 3 …) Distance maximale entre deux membres d’une paire (caliper)

Evaluation de l’appariement Objectif: obtenir des groupes contrôle et traité équilibrés en terme de covariables ¢ Pas d’intérêt des statistiques globales (cstatistic, goodness-of-fit) ¢ Utiliser la différence standardisée (d) ¢

Représentation du déséquilibre

Résultats antérieurs ¢ Plusieurs études de simulations numériques: - ¢ ¢ Estimation non biaisée de l’effet marginal du traitement en cas de critère de jugement binaire ou continu Moins de données disponibles sur les données de survie Quelquestions encore discutées: l l l Variables à inclure dans le score de propension Estimation de l’effet conditionnel du traitement Estimation de l’effet du traitement en cas de variables non observées

Application aux données de survie

Objectifs de l’étude ¢ Estimation de l’effet marginal et de l’effet conditionnel du traitement l l ¢ ¢ ¢ Modèle de Cox marginal Modèle de Cox conditionnel Variables à inclure dans le modèle de score de propension Détermination du déséquilibre résiduel acceptable Estimation de l’effet du traitement en cas de variables non observées

Méthodes ¢ Simulations de Monte-Carlo : l l Critère de jugement censuré Covariables binaires : • liées à l’attribution du traitement • et/ou pronostiques l l l Différents niveaux d’effet du traitement Pour chaque étude, 1000 simulations de 10000 sujets. Analyses : • Différents modèles à risques proportionnels • Analyses non ajustées et ajustées • Sur l’ensemble des données ou sur des échantillons appariés sur le score de propension

Estimation de l’effet du traitement

Variables à inclure dans le score de propension

Déséquilibre acceptable

Cas de variables non observées

Exemple illustratif La cohorte ALARM-HF

Contexte de l’étude ¢ ¢ L’insuffisance cardiaque aiguë (ICA): maladie fréquente et potentiellement grave Inotrope: médicament couramment utilisé dans l’insuffisance cardiaque aiguë ayant pour effet de stimuler la contraction du muscle cardiaque Quelques études très expérimentales mettant en évidence un effet potentiellement délétère des inotropes dans l’ICA Difficulté de réaliser une étude randomisée pour deux raisons principales: - Situation d’urgence Pratique clinique non fondée sur des preuves mais très anciennement installée

Patients 5553 patients inclus dans 10 pays ¢ Recueil des données démographiques, des indices de gravité cliniques, radiologiques et biologiques, des données de prise en charge et des données de survie ¢ Question posée: influence de l’administration d’inotrope sur la survie des patients présentant une ICA ¢

HR for Inotrope Rough analysis Unadjusted 5. 17 (4. 32 -6. 18) Adjusted 3. 05 (2. 44 -3. 72) Unadjusted 2. 29 (1. 79 -2. 94) Adjusted 2. 33 (1. 79 -3. 04) Propensity analysis

Conclusion (1) ¢ ¢ Obtention d’une estimation non biaisée de l’effet marginal et de l’effet conditionnel du traitement Inclure toutes les variables de confusion dans le modèle de score de propension Taille du caliper à 0. 2 SD du score de propension pas nécessairement optimale Variables non mesurées: influence limitée si d’autres variables corrélées sont observées

Conclusion (2) ¢ ¢ ¢ La modélisation utilisant score de propension nécessite une approche « séquentielle » ayant pour seul objetif d’obtenir deux groupes équilibrés en terme de co-variables Paradigme différent de l’ajustement qui n’est valide que dans le « bon modèle » . Règles de validité complètement différentes. Perspectives l l Utilité de conduire une analyse appariée ? Petits effectifs

Bibliographie ¢ ¢ ¢ ¢ Britton A et al Choosing between randomised and non-randomised studies: a systematic review Health Tech Assessment 1998; 2: 1 -123 Benson K et al A comparaison of observational studies and randomized controlled trials N Engl J Med 2000; 342: 1878 -86 Rosenbaum P, Rubin D T The central role of the propensity score in observational studies for causal effect Biometrika 1983; 70: 41 -55 Austin PC A critical appraisal of propensity-score matching in the medical literature between 1996 and 2003 Stat Med 2008; 27: 20372049 D’Agostino R Propensity score methods for bias reduction in the comparaison of a treatment to a non-randomized control group Stat Med 1998; 17: 2265 -2281 Austin PC The performance of different propensity score methods for estimating marginal odds ratios Stat Med 2007; 26: 3078 -3094 Austin PC et al A comparison of the ability of different propensity score models to balance measured variables between treated and untreated subjects: a Monte Carlo study Stat Med 2007; 26: 734 -753