Uso da Cafena na Apnia da Prematuridade Eula

Uso da Cafeína na Apnéia da Prematuridade Eula Leisle Braz Lima Fernanda Carvalho Oliveira Dr. Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde (ESCS/FEPECS/SES-DF) Curso de Medicina – Internato em Pediatria (HRAS)

N ENGL J MED 2006; 354: 2112 -2121

Apnéia da Prematuridade Cessação da respiração por mais de 15 segundos, acompanhada por hipóxia ou bradicardia. Acomete 85% dos neonatos com idade menor que 34 semanas.

Metilxantinas Cafeína, Aminofilina, Teofilina Potente estimulante respiratório. Reduz a freqüência de apnéia associada à imaturidade do SNC e a necessidade de ventilação mecânica durante os primeiros 7 dias de terapia. Geralmente prescrita para neonatos muito prematuros até que atinjam 34 a 35 semanas de idade gestacional pós concepcional (IGpc) , ou mais.

Metilxantinas Embora seja uma das drogas mais prescritas a RN prematuros, as evidências que apóiam essa conduta são baseadas em poucos estudos, relativamente pequenos e de curta duração. Não são conhecidos benefícios adicionais ou riscos potenciais a curto e a longo prazo. Inibem os receptores de adenosina (a adenosina tem efeito protetor cerebral durante a hipóxia e isquemia) e aumentam o consumo de oxigênio.

Objetivos do Estudar a curto e a longo prazo, a eficácia e segurança do tratamento da apnéia da prematuridade com metilxantinas em neonatos com muito baixo peso ao nascer. Avaliar a freqüência de displasia broncopulmonar, enterocolite necrosante, retinopatia da prematuridade e sinais ultra-sonográficos de injúria cerebral e crescimento até o momento da primeira alta hospitalar.

Objetivos O objetivo principal do estudo é avaliar a freqüência de óbito, paralisia cerebral, atraso cognitivo, surdez e cegueira na idade corrigida de 18 a 21 meses e aos 5 anos de idade. Estes dados só estarão disponíveis em Dezembro de 2006.

Metodologia Estudo randomizado, placebo-controlado, multicêntrico, cego, aprovado pelo comitê de ética de cada centro clínico, com consentimento informado por escrito. Critérios de inclusão: Peso de nascimento entre 500 g e 1250 g Ser considerado candidato ao uso de metilxantina pelo médico assistente nos primeiros 10 dias de vida Principais indicações observadas: prevenção e tratamento da apnéia e facilitar a extubação

Metodologia Critérios de Exclusão: Malformações congênitas que pudessem comprometer a expectativa de vida ou o desenvolvimento neuropsicomotor. Impossibilidade de acompanhamento prolongado. Tratamento prévio com metilxantina. Consentimento não obtido. Foram estudados 2006 neonatos. Randomização estratificada por computador de acordo com cada centro de estudo.

Estratificação dos Grupos

Cegamento Foi criado um comitê externo de segurança e monitorização do estudo, responsável pela revisão dos dados obtidos a cada 4 a 6 semanas. Com exceção do comitê e do farmacêutico do estudo, nenhum dos envolvidos na pesquisa ou na assistência aos pacientes tinha conhecimento do grupo a que cada um pertencia.

Intervenções Dose de ataque: 20 mg/Kg de citrato de cafeína IV ou volume equivalente de solução salina no grupo controle. Dose de manutenção: 5 mg/Kg/dia, podendo ser ajustada até 10 mg/Kg/dia caso houvesse persistência da apnéia. Ajuste semanal de acordo com a mudança de peso. As doses foram reduzidas ou suspensas na presença de sintomas sugestivos de intoxicação. A dose foi monitorada apenas pelos efeitos clínicos, não foram medidos os níveis séricos.

Co-intervenções O protocolo do estudo desencorajou enfaticamente, o uso “open-label” (“rótulo aberto”: uso adicional ) das metilxantinas ou outras drogas com efeito estimulante sobre a respiração (Doxapram). Recomendou-se o uso de medidas não farmacológicas para o controle da apnéia (CPAP, oxigênio suplementar e ventilação mecânica com entubação traqueal).

Critérios Diagnósticos Displasia Broncopulmonar Necessidade de oxigênio suplementar até a idade gestacional pós-concepcional(IGpc) de 36 semanas. Ecografia Transfontanelar Realizada entre o 14º e o 28º dia de vida e entre a 34º e 36º semanas de IGpc nos RN que permaneceram internados até essa idade. Sinais de injúria cerebral: lesões hiperecogênicas intraparenquimatosas, leucomalácia cística periventricular, cistos porencefálicos, ventriculomegalia com ou sem hemorragia intraventricular.

Critérios Diagnósticos Enterocolite Necrotizante Diagnosticada durante cirurgia, autópsia ou por achado de pneumatose intestinal, gás hepatobiliar ou pneumoperitônio na radiografia. Retinopatia Estagios definidos de acordo com a classificação internacional. Crescimento Avaliação semanal do peso e perímetro cefálico.

Critérios Diagnósticos Persistência do Canal Arterial Documentada, mas não era objetivo do estudo. Todos os critérios de diagnóstico e tratamento foram definidos pelos médicos assistentes. Não foram realizadas ecocardiografias seriadas em todos os pacientes do estudo!!

Resultados

Uso da Droga no Estudo, Uso de Metilxantinas “Open-Label” e Co-intervenções

Dados preliminares até a Primeira Alta Hospitalar

Variação Ponderal nas Primeiras 4 Semanas do Estudo

Resultados (Grupo Cafeína) Menor duração de CPAP, ventilação mecânica e oxigênio suplementar. Número menor de co-intervenções (Doxapram, Corticóide pós-natal, transfusões). Redução na freqüência de displasia broncopulmonar. Diminuição do ganho de peso nas três primeiras semanas (em relação ao grupo placebo). Redução da necessidade de terapia para fechamento do canal arterial.

Resultados Não houve diferença entre os grupos quanto à frequência de: Óbito até a primeira alta hospitalar Enterocolite necrotizante Sinais ultra-sonográficos de injúria cerebral Retinopatia da prematuridade

Discussão Esse artigo foi publicado antes do término do estudo devido à importância clínica dos achados a curto prazo. O FDA aprovou o uso do citrato de cafeína para tratamento da apnéia dos prematuros alertando sobre a possível associação com o desenvolvimento de enterocolite necrotizante porém, o presente estudo não confirma essa suspeita.

Discussão Foi especulado que a incidência aumentada de displasia broncopulmonar no grupo placebo foi causada principalmente pela duração mais longa à ventilação com pressão positiva. O uso da cafeína aparentemente reduziu a freqüência de persistência do canal arterial. Esse achado foi inesperado e incidental, não constando do protocolo inicial do estudo pois tal efeito nunca havia sido sugerido previamente.

Discussão É incerto se a cafeína promoveu o fechamento do ducto arterial ou se o médico assistente estava mais propenso a procurar e tratar a persistência do canal arterial no grupo placebo devido à maior necessidade de oxigênio complementar e ventilação com pressão positiva.

Conclusão A terapia com cafeína reduziu a incidência de displasia broncopulmonar. Exceto por uma redução temporária de ganho de peso, a cafeína não mostrou riscos a curto prazo. Nas doses utilizadas a incidência de toxicidade é baixa.

Editorial Eduardo Bancalari, M. D. N Engl J Med 2006; 354: 2179 -2181 Embora os autores mencionem a eficácia da terapia com cafeína como um dos objetivos do estudo, os episódios de apnéia e hipoxemia não foram incluídos, perdendo-se uma oportunidade de avaliar a eficácia dessa terapia na redução da freqüência de apnéia, principal indicação pela qual a cafeína é prescrita.

Editorial Eduardo Bancalari, M. D. Na prática, os estimulantes respiratórios geralmente não são prescritos até que o paciente seja considerado próximo à extubação. O critério utilizado no estudo, de introduzir a cafeína dentro dos primeiros dez dias de vida, excluiu muitos dos neonatos menores que permanecem em ventilação mecânica por longos períodos, sendo a cafeína prescrita quando já desenvolveram dano pulmonar severo. Nesses pacientes, é improvável que a cafeína possa proteger contra a injúria pulmonar.

Editorial Eduardo Bancalari, M. D. Uma questão chave no estudo é até que ponto a necessidade reduzida de suporte respiratório relatada, reflete uma real redução da lesão pulmonar ou aumento do “drive” respiratório. A redução na necessidade de ventilação mecânica na terapia com cafeína não é uma surpresa. Esse achado já foi demonstrado em estudos anteriores sendo esse efeito atribuído ao aumento do “drive” respiratório e da contratilidade diafragmática. Esses efeitos, no entanto, não explicam a necessidade diminuída de oxigênio suplementar, o que sugere menor dano pulmonar em relação ao grupo placebo.

Editorial Eduardo Bancalari, M. D. O que poderia explicar a menor injúria pulmonar no grupo tratado com cafeína? A cafeína promove uma redução da resistência e aumento da complacência pulmonar com concomitante redução na necessidade de oxigênio suplementar. O efeito estimulante sobre o centro respiratório reduz a necessidade de ventilação mecânica e consequentemente o dano pulmonar induzido por pressão positiva. A cafeína tem efeito diurético, reduzindo a congestão pulmonar com melhora da mecânica ventilatória e troca gasosa. Possível ação antiinflamatória nos pulmões imaturos.

Editorial Eduardo Bancalari, M. D. Há evidência de que a persistência do ducto arterial por longo período, nos prematuros, está associada a uma deterioração da função pulmonar e um aumento do risco de displasia broncopulmonar, sendo possível, portanto, que o fechamento precoce possa reduzir esse risco. Um efeito intrigante relatado no estudo, é a possibilidade de que o efeito protetor da cafeína sobre o pulmão esteja relacionado ao fechamento do ducto arterial. No entanto, este achado deve ser visto com cautela, necessitando de outros estudos para confirmação.

Editorial Eduardo Bancalari, M. D. Após quase 40 anos de pesquisas, sem sucesso, para a prevenção da displasia broncopulmonar, seria bem vinda a confirmação de que uma simples medida farmacológica reduza sua incidência. Este estudo sugere que a cafeína possa ter esse efeito, pelo menos neonatos que não necessitaram de entubação prolongada. No entanto os resultados a longo prazo ainda estão pendentes e devem ser avaliados antes que essa terapia possa ser instituída como rotina para prevenção da displasia broncopulmonar.

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