USO CLINICO ANTIBIOTICOS Dr Felipe Alvarez Navia Unidad

USO CLINICO ANTIBIOTICOS Dr. Felipe Alvarez Navia. Unidad Enfermedades Infecciosas. Servicio Medicina Interna. CAZA

CONCEPTOS BASICOS Concentración sérica máxima (Cmáx)/concentración inhibitoria mínima (CIM)

área bajo la curva (ABC)/concentración inhibitoria mínima (CIM).

Parámetro t > CIM.

EFECTO POSTANTIBIOTICO • Periodo de supresión de crecimiento bacteriano tras exposición a un antibiotico

COEFICIENTE PENETRACION • Util sobre todo en pacientes con infecciones en organos especificos, p. ej. Ojo, prostata, SNC • Cociente AUC mejor que cociente de puntos concretos (según antibioticos)

PENETRACION TEJIDOS • Caracteristicas fisico-quimicas del fármaco • Union a proteinas plasmaticas • Volumen de distribución • Vascularización • Lugar de infección – Capilares no fenestrados (SNC, ojo, próstata. . ) – Alteración permeabilidad por mediadores inflamatorios – Bombas de eflujo en LCR y vitreo (st betalactámicos y quinolonas)

IMPORTANCIA PARAMETROS FARMACOCINETICOS • Probabilidad de mantener sensibiliadad según AUC/CMI

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS • ¿Que entendemos por ello? • Pasos para conseguirlo

ANTIBIOTICO ADECUADO • • • Activo «Espectro reducido» Perfil farmacocinetico adecuado Efectos secundarios Via administración adecuada Posologia comoda Dosis adecuada Perfil coste-eficacia Tiempo adecuado

1º CRITERIO: DEFINIR CÓMO SE USAN LOS ANTIBIÓTICOS Ø La mayoría de los tratamientos antimicrobianos de las infecciones respiratorias y de otra naturaleza son empíricos. Ø Para la elección del antibiótico es importante tener en cuenta: Ø Procedencia del paciente. Ø Características del huésped. Ø Tipo de infección. Ø La sensibilidad del microorganismo causal puede predecirse de acuerdo con el germen que se sospecha y los datos epidemiológicos locales.

2º CRITERIO: EVALUAR LA NECESIDAD DE ESTUDIOS MICROBIOLÓGICOS Ø Ø Son previos al uso de los antibióticos Permiten documentar la infección. Determinan la sensibilidad del microorganismo responsable.

3º CRITERIO: CONOCER EL ANTIMICROBIANO Ø Perfil farmacológico: Dosis - absorción - vías de administración - distribución - concentración en el sitio de infección - eliminación Ø Actividad antimicrobiana Ø Efectos adversos Ø Interacción con otras drogas

4º CRITERIO: JUSTIFICAR LAS COMBINACIONES ANTIBIÓTICAS VENTAJAS • Incrementan el espectro. • Disminuyen la aparición de resistencia. • Producen sinergismo. DESVENTAJAS • Aumentan los costos. • Producen antagonismos. • Aumentan los efectos adversos.

5º CRITERIO: DEFINIR LA DURACIÓN DE LOS TRATAMIENTOS • Guias clinicas sobre tiempos • Tiempos para la secuenciación iv-vo • Utilidad de marcadores biologicos (procalcitonina)

6º: FALLOS TERAPEUTICOS. IMPORTANCIA Ø Replantear la etiología. Ø Posibilidad de resistencia. Ø Presencia de focos supurativos. Ø Concentración inadecuada del antibiótico en el sitio de infección. Ø Cumplimiento del tratamiento. Ø Factores inherentes al huésped

7º. TRATAMIENTOS EMPIRICOS • Urgencias infectologicas: conocerlas, antibiotico de amplio espectro, inicio inmediato • Muestras adecuadas • Deescalonamiento

URGENCIAS INFECTOLOGICAS Absceso cerebral o epidural Empiema subdural Absceso retrofaringeo Mediastinitis Endocarditis con disminución FEV o absceso anillo Pericardiitis purulenta Peritonitis Fascitis necrotizante

URGENCIAS INFECTOLOGICAS • Fiebre en nuetropenicos • Meningitis bacteriana • Sepsis en esplenectomizados • Shock toxico por Strp o Sth • Meningococemia • Paludismo complicado • Trmboflebitis septica yugular • Epiglotitis aguda

BETALACTAMICOS • Penicilinas G • Penicilinas antiestafilococcicas(cloxacilina) • Aminopenicilinas (ampi. - amoxicilina) • Combinaciones con inhibidores B-lact. • Cefalosporinas (1 er. 2 da. , 3 era, 4 ta. ). Cefamicinas (cefoxitina cefmetazol, cefotetán) • Carbapenems (imipenem meropenem) • Monobactam (aztreonam)

BETALACTAMICOS • 1928 : Alexander Fleming • 1930 : 1º tratamiento tópico • 1940 : 1º tratamiento endovenoso

BETALACTAMICOS • Bactericida lento • CIM +- CMB • En cepas tolerantes (CMB >32 CIM)=bacteriostatico • Si concentración >CIM y < CMB selección de resistencias • Parámetro farmacodinámico : T >CIM (tiempo durante el que la concentración en sangre por encima de CIM) ; desde 40% hasta 100% • Escaso EPA ( salvo carbapenem frente P. aeruginosa) • En conjunto=perfusión continua?

BETALACTAMICOS • Mecanismo de acción – Inhibición de síntesis de pared bacteriana (precisa alta replicación) por bloqueo de la actividad transpeptidasa de las proteinas fijadoras de penicilina – Inducción de autolisis: activación de autolisina – Bactericidas de efecto lento, precisan concentraciones 4 veces superiores a CMI – Efecto postantibiótico de 2 h en gram positivos, nulo en G-

BETALACTAMICOS • Betalactamasas

BETALACTAMICOS • Betalactamasas gram negativos

BETALACTAMICOS • Betalactamasas de espectro extendido (BLEE)

BETALACTAMICOS • Mecanismo de resistencia – Modificaciones de PBP – Produccion de betalactamasas plasmidicas o cromosomicas – Expresion de bomba de eliminación activa – Alteraciones en permeabilidad

BETALACTAMICOS

BETALACTAMICOS • La asociación de inhibidores de betalactamasas producen aumento del espectro en bacterias que la resistencia se debe a producción de betalactamasas: – plasmídicas: staphylococcus, N. gonorrae, H. influenzae, E. coli, P. mirabilis, P. vulgaris, Klebsiella, Salmonella, Shigella – Cromosómicas: M. catarralis, Bacterioides, Prevotella

BETALACTAMICOS • EFECTOS SECUNDARIOS: – Hipersensibilidad – Gastrointestinal – Hematologicas: anemia, neutropenia, trombocitosis, eosinofilia – Neurologicas: convulsiones, parestesias, – Renal: nefritis intersticial

QUINOLONAS 1 ra. Generación: Ácido nalidíxico 2 da. Generación: Norfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina 3 ra. Generación: Levofloxacina Gatifloxacina Moxifloxacina

QUINOLONAS • QUINOLONAS 1º GENERACION – Actividad frente a enterobacterias – Escasa actividad frente a gram positivos, atipicos y anaerobios – Niveles bajos en suero – Bajo nivel de distribución – Acildo nalidixico y acido pipemidico

QUINOLONAS • Quinolonas 2ª generación – Mayor actividad frente a G-, inlcuida P. aureginosa – Activas frente alguna atipica, minima frente a g + y nula frente a anaaerobios – Concentraciones en suero y otros tejidos baja: no en infecciones sistemicas – Norfloxacino

QUINOLONAS Quinolonas 3ª generación Además de la cobertura como las de segunda generación : • Mejor absorción via oral • Mayor actividad frente a P. aureginosa, anaerobios y atipicas • Ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino

QUINOLONAS • Quinolonas 4ª generación • Mejora actividad frente a gram positivos y anaerobios • Menos actividad frente a P. aureginosa • Moxifloxacino

QUINOLONAS • Buena disponibilidad via oral • Concentración en próstata, bilis, pulmón, neutrófilos y macrófagos superior a al sérica. LCR < 50% de sérica • Eliminación renal variable : 30% norfloxacino ; 90% ofloxacino • Actividad bactericida rápida que depende de la concentración • Cmax/CIM >12 , AUC/CIM >125 para G-, pneumococo hasta 106 • CMB similar a CIM, varia poco al variar inóculo, salvo con Pseudomonas

QUINOLONAS • Parámetros de farmacocinética

QUINOLONAS • Mecanismo de accíón: – Inhiben la actividad enzimática de dos topoisomerasas bacterianas: • ADN girasa • Topoisomerasa IV – Inhiben rapidadmente la sintesis de ADN – Muerte bacteriana por fragmentación de ADN

QUINOLONAS • Resistencias: – Mutaciones de los genes que codifican las dianas • Mutación gyr. A en G • Mutación par. C en G+ – Disminución de concentraciones intrabacterianas de antibiotico: • Mutaciones geneticas que modifican la permeabilidad para las quinolonas • Activación de sistema de eflujo – Plasmidos con genes que codifican productos que protegen la DNA girasa y la Topoisomerasa (proteinas QNR), o enzima AAA(6`)-Ib-cr resistencias bajo nivel – En G+ resistencia por pasos (1º Topoisomerasa IV, aumente CIM, favorece nuevas resistencias en gyr. A,

QUINOLONAS

QUINOLONAS • Espectro: – La mayoria son activas frente G – aerobias • Enterobacterias, Haemophilus spp • Neiseria spp, M catarralis – Cipro la mas activa a bacterias gramnegativas – Moxifloxacino la mas activa contra grampositivoas – Ofloxacino y levo intermedias – Cipro y Levo activas frente Pseudomona – Cipro y oflo poco o nado activas frente a estreptococos y anaerobios – Levo, Moxi activas frente estreptococos y algunas anaerobios – Activas contra micobacterias – Activas frente a Legionella, Mycoplasma y Clanmidia

QUINOLONAS • Espectro – Levofloxacino y moxifloxacino activas frente Stenotrophomonas maltophila – Acinetobacter: actividad baja, 50% resistentes, facilidad de seleccionar resistencias – Mycobacterium tuberculosis ( más moxifloxacino? )

QUINOLONAS • Problemas emergentes – Resistencias Pseudomona a Cipro/oflo – Resistencias E. coli a todo grupo – Resistencias SAMR – Resistencias S. pneumoniae – Resistencias Campylobacter – Resistencias Neiseria – Resistencias H. inluenzae – Resistencias Klebsiella pneumoniae

QUINOLONONAS • Relación inversa entre concentración y selección de mutantes ( NO INFRADOSIFICAR) • Las resistencias son más fáciles en cepas poco sensibles o mal acceso • Cepas resistentes a Nalidixico: ya tienen una mutación: más fácil que se seleccione una nueva mutación que lo haga resistente a todas las quinolonas

QUINOLONAS • Resistencias – P. aeruginosa (entre 23 y 30% de cepas aisladas en distintos estudios) – E. coli: orina ac. Nalidixico: 20 -30 % Fluorquinolonas 10 -20 % Sangre 30 % Otras Enterobacterias hasta 10 %

QUINOLONAS

QUINOLONAS • Rutas preferentes de eliminación – Via renal: ofloxacino, levofloxacino – Hepática: moxifloxacino • Norflox, cipro, oflox y levo sufren excrección tubular renal • Cipofloxacino se elimina 10 -15 % secreccion G -I

QUINOLONAS

QUINOLONAS • Gastointestinal: leves • SNC: Cefalea, insomnio, alteraciones humor, alucinaciones, delerios, convulciones (raros) • Altercion de tendones y atropatia: precaución niños • Prolongación QT (bloquo canales K+). Riesgo arritmias ventriculares (TDP). No asociar con otros farmacos que prolonguen QT ( amiodarona, sotalol, quinidina, procainamida). Cuidado miocardiopatias, bradicardias, hipo. K

QUINOLONAS • Infecciones tracto urinario – Ventajas: • Altas concentraciones en oprina y porstata • Facil ajuste en Insuficiencia renal – Desventejas: • Alta tasa de resistencias E. coli

QUINOLONAS • I. T. U no complicada en mujeres jovenes • Pielonefritis aguda • I. T. U recurrente postcoital • I. T. U. en varones, alteraciones estructurales, sonda • Prostatitis • No en bacteriemia sin conocer CIM

QUINOLONAS

$QUINOLONAS • Neumonia adquirida comunidad – No usar ciprofloxacino por fracasos bacteriemicos en NAC$

QUINOLONAS • Neumonia adquirida comunidad – No usar ciprofloxacino por fracasos bacteriemicos en NAC neumococica – Buena cobertura atipicas ( levo y moxi) • Neumonia nosocomial – Mejores resultados cuando no Pseudomona – Si pseudomona dosis altas + otro antipseudomonico

QUINOLONAS • Otras indicaciones: – Diarrea viajero – GEA Salmonella no Typhi – Salmonella typhi y para typhi – Peroforacion viscera hueca ( cipro + metro) – Infecciones osteoarticulares (cipro + rifa ) – No monoterapia en celulitis y pioderma

MACROLIDOS Y KETOLIDOS MACRÓLIDOS Anillo de 16 átomos de C (espiramicina) (espiramicina Anillo de 12 átomos de C (metimicina) Anillo de 14 átomos de C Eritromicina (A, B, C, etc. ) Anillo de 15 átomos de C (azitromicina) (azitromicina Semisintéticos: • Claritromicina • Diritromicina • Roxitromicina KETÓLIDOS: Telitromicina

MACROLIDOS Y KETOLIDOS • a) microorganismos grampositivos tanto cocos (excepto estafilococos resistentesa meticilina y Enterococcus spp. ) como bacilos(Clostridium perfringens, Propionibacteriumacnes, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis, Listeria, Rhodococcusequii, Lactobacillus, Leuconostoc y Pediococcus) • b) algunos microorganismosgramnegativos(Moraxella spp. , Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp. , Haemophilus ducreyi, Gardnerella vaginalis • c) microorganismos de crecimiento intracelular o yuxtacelular (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp. , Legionella spp. , Borrelia burgdorferi, Coxiella burnetii)

MACROLIDOS Y KETOLIDOS • Mecanismos de acción – Union reversible dominio V ARN ribosómico 23 S – Interacción debil entre la cldinosa y el dominio II del ARNr 23 S • Actividad lenta, tiempo dependiente y efecto postantibiotico • Bacteriostaticos, aunque a altas concentraciones pueden actuar como bactericidas ( S. pyogenes y S. pneumoniae )

MACROLIDOS Y KETOLIDOS • Resistencias: – Aparición de cambios estrucuturales del lugar de unión del macrolido al ribosoma: • Metilación (metilasas: gen erm) – Existencia de bombas de expulsión • Proteina Mef neumococo y S. pyogenes • Proteina Msr(A) de S. aureus – Enzimas inactivantes

MACROLIDOS Y KETOLIDOS • Resistencias

MACROLIDOS Y KETOLIDOS • Indicaciones – Infecciones respiratorias altas: en faringitis por S. pyogenes activas frente germenes intracelules, y activas frente a otros germenes – Neumonias adquirida en comunidad – Difeteria, tosferina, Lyme, angiomatosis bacilar – Claritromicina MAC, H. pylori, enteritis por Campylobacter – Azitromicina Clamidia trachomatis, chancoide, tracoma, sifilis en 1ª, uretritis gonococica

MACROLIDOS Y KETOLIDOS • Molestias gastrointestinales • Flebitis (eritromicina) • Hepatotoxicidad (eritromicina) • Ototoxicidad (sordera, tinnitus) • Alargamiento QT • Candidiasis, colitis pseudomembranosa, hipersensibilidad • TELITROMICINA: fallo hepatico fulminante

AMINOGLUCOSIDOS

AMINOGLUCOSIDOS • No via oral • Escasa penetración en SNC, arbol biliar, secreciones bronquiales. . • Alta penetración tubulo renal y oido • Eficacia dependiente de concentración máxima • Efecto postantibiotico hasta 7 horas • Dosifición dosis única

AMINOGLUCOSIDOS • Espectro – Bacilos G- aerobios y bacilos no fermentadores como P. aeruginosa y A. baumannii – Sinergia con Betalactamicos frente a G+ (Enterococcus spp, streptococos grupo viridans, Sthphylococcus aureus. . ) – Mycobacterium tuberculosis (estreptomicina) – MAC (amikacina) – No actividad neumococo, Stenotrophomonas, anaerobios, Rickettsias, Mycoplasma spp

AMINOGLUCOSIDOS • Mecanismo de acción – Fijación subunidad 30 s de ribosoma bacteriano • Resistencias – Enterococcus transporte deficitario en transporte (sinergia betalactamicos o glicopeptidos) – Modificación enzimática de la molécula – Disminución de concentración intracelular (varios mecanismos) – Mutación de subunidad 30 s – Metilacion de sitio A de ARN 16 s

INDICACIONES CLINICAS AMINOGLUCOSIDOS • Pielonefritis aguda: desplazada • Infección respiratoria: asociada con Betalactamicos antipseudomona en NAVM • Infección intraabdominal: desplazados • Endocarditis infecciosas: Asocida a Betalactamicos o Vancomicina en cocos g +; dudas en metaanalisis • Sepsis grave inmunocompetente: asociados a Betalactámicos: no evidencia • Neutropenia febril: asocidos: escasa evidencia

AMINOGLUCOSIDOS • Efectos secundarios: – Nefrotoxicidad – Ototoxicidad – Bloqueo neuromuscular

POLIMIXINAS • Polimixina B y colistina (polimixina E) • Rescate infecciones BGN multirresistentes • Forma nebulizada fibrosis quistica • Evidencia escasa • Nefrotoxicidad • Neurotoxicidad

GLICOPEPTIDOS • Inhiben sintesis de peptidoglucano de pared bacteriana • Vancomicina • Teicoplanina • Telavancina • Oritovancina • Dalbavancina

GLICOPEPTIDOS • Vancomicina y teicoplanina ajuste dosis insuficiencia renal • Escasa penetración en SNC • Buena penetración ósea • No absorción vía oral

GLICOPEPTIDOS • Espectro actividad – Cocos y bacilos gram positivos incluidos algunos anaerobios – Teicoplanina menos activa frente algunos cogualasa negativos y más contra los estreptococos – Relación ABC/CMI >400 – Valor CMI como predictor eficacia – Enterococcus faecium resistentes

GLUCOPEPTIDOS • Indicaciones clinicas – Infecciones graves por SAMR o alergicos penicilinas (en SAMS mayor eficacia clinica los betalactamicos) – Colitis pseudomembranosa: via oral – Profilaxis endocarditis e implantes protésicos alergicos a penicilina – Endocarditis: reservas, otros fármcos – Infecciones SNC por germenes resistentes – Infecciones osteoarticulares: ventajas teicoplanina ?

GLICOPEPTIDOS • Resistencia glucopetidos

GLUCOPEPTIDOS • Efectos secundarios – Sindrome hombre rojo – Flebitis infusión rápida en via periferica – Nefrotoxicidad – Ototoxicidad – Trombopenia y neutropenia

OXAZOLIDINONAS • Inhiben sintesis proteica por fiajcion a subunidad 50 s ribosomica y de formación de complejo de iniciacion por fijación 70 s • Buena absorcion via oral (100%) • Buena difusión tejidos, incluido pulmon (alveolos 100 -450%), ósea (60%), LCR (70%) • Bacteriostaticos

OXAZOLIDINONAS • Activo frente estafilococos, estreptococos, y enterococos • Menos experiencia pero tambien activos contra otros gram positivos: Corynebacterium spp, Bacilus spp, Listeria monocytogenes, Rhodococcus, y Nocardia • Activo frente a Mycobacterium tuberculosis, MAC • Escasa actividad frente a G-

OXAZOLIDINONAS • Indicaciones clinicas – Infecciones de piel y tejidos blandos: eficacia similar a , cloxacilina, Vancomicina – Bacteriemias: cautela en tratamiento empíricos. Evidencia suficiente en bacteriemias por SAMR – Endocarditis: casos seleccionados – Neumonia: superior a vancomicina en neumonia por SAMR – Infecciones osteoarticulares: ventajas teoricas ( actividad pese a biofilm, penetración ósea, via oral. . ) pero ausencia de evidencia de superioridad – SNC: segunda linea por el momento

DAPTOMICINA (LIPOPEPTIDO CICLICO) • Rapidamente bactericida • Formación de poros en la pared, perdida de potencial electrico, inhibicion de formación de la misma • Actividad frente a G +

DAPTOMICINA

DAPTOMICINA • Bactericida tanto en fase de crecimiento exponencial como estacionarias • Reduccion in vitro de formacion de bipeliculas • Buena actividad sobre material extraño • Parametro farmacocinetico: ABC/CMI >400 • Mecanismo de resistencia no totalmente aclarado. Escasos • Cambios de caracteristicas post exposiscion prolongada a Vancomicina? Papel toda via no aclarado

DAPTOMICINA

DAPTOMICINA • Indicaciones clinicas – Infeccion de tejidos blandos – Bacteriemia y endocarditis derecha – Infecciones oseas y articulares – No en neumonia por SAMR

DAPTOMICINA • Efectos secundario – Anemia leve – Alteraciones gastrointestinales – Cefalea – Toxicidad muscular: vigilar CK semanalmente. Evitar asociar a otros farmacos del mismo perfil: estatinas, ciclosporina, fluoroquinolonas – Dosis hasta 12 mg/kg mismo porcentaje de efectos secundarios

TYGECICLINA • Perteneciente a tetracilcinas (nueva familia giciclinas). Bacteriostático: inhibe la síntesis de proteínas a nivel de ribosoma. • Administración parenteral en perf. IV 100 mg, seguido de 50 mg c/12 h. • Ha sido aprobada por FDA en 2005 para el tratamiento de • • Infecciones intraabdominales complicadas • Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos • Neumonia adquirida en comunidad Amplio espectro de actividad frente a gram positivos, incluyendo SAMR, EVR, gram negativos, patógenos BLEE y anaerobios. • Resistente/sensibilidad disminuida a Pseudomonas aeruginosa o familia Protae (Proteus, Morganella, Providencia spp. )

TYGECICLINA • Eficacia no inferior a Vanco/Aztreonam en infecciones complicadas de piel y partes blandas • Eficacia no inferior a Imipenem/cilastatin en infecciones intraabdominales complicadas

TYGECICLINA • FDA Drug Safety Communication: Increased risk of death with Tygacil (tigecycline) compared to other antibiotics used to treat similar infections • The greatest increase in risk of death with Tygacil was seen in patients with ventilatorassociated pneumonia, an unapproved use. • Alternatives to Tygacil should be considered in patients with severe infections

TYGECICLINA Patients with outcome of death by infection type Comparator Tygacil Antibiotics Infection Type deaths/total patients (%) Risk Difference* (95% Confidence Interval) c. SSSI 12/834 (1. 4%) 6/813 (0. 7%) 0. 7 (-0. 3, 1. 7) c. IAI 42/1382 (3. 0%) 31/1393 (2. 2%) 0. 8 (-0. 4, 2. 0) CAP 12/424 (2. 8%) 11/422 (2. 6%) 0. 2 (-2. 0, 2. 4) HAP 66/467 (14. 1%) 57/467 (12. 2%) 1. 9 (-2. 4, 6. 3) Non-VAP† 41/336 (12. 2%) 42/345 (12. 2%) 0. 0 (-4. 9, 4. 9) VAP† 25/131 (19. 1%) 15/122 (12. 3%) 6. 8 (-2. 1, 15. 7) RP 11/128 (8. 6%) 2/43 (4. 7%) 3. 9 (-4. 0, 11. 9) DFI 7/553 (1. 3%) 3/508 (0. 6%) 0. 7 (-0. 5, 1. 8) Overall Adjusted 150/3788 (4. 0%) 110/3646 (3. 0%) 0. 6 (0. 1, 1. 2) **

TYGECICLINA • Vigilar: – Funcion hepática – Pancreatitis