UPDATE CARDIOLOGIA 2008 CARDIOPATIA ISQUMICA SCASEST Lorenzo Silva

UPDATE CARDIOLOGIA 2008 CARDIOPATIA ISQUÉMICA (SCASEST) Lorenzo Silva Melchor Clínica Puerta de Hierro Madrid Fuengirola 18 -19 Enero 2008

Estudio COURAGE CRITERIOS DE INCLUSIÓN • Enfermedad de 1, 2, 3 vasos (>70% estenosis visual de segmento proximal coronario) • Anatomía factible para ICP • Clase I-III de angina • Evidencia objetiva de isquemia (stres , isótopos) • Indicación AHA/ACC clase I o II para ICP • Edad media 62 años • 2287 pts • Exclusión – Clase IV CCS – – Stres marcadamente+ FE<30% • ICP + TMO vs TMO (4. 6 años) • Objetivo primario. – Muerte. IAM no fatal • Objetivos secundarios – – – Muerte IAM. ACVA Hospitalización por SCA Coste. Utilización recursos Calidad de vida Coste eficacia • Tasa anual de IAM, muerte >4% NEJM 2007; 356: 1503 -16

Caracteristicas Basales Clínicas y Angiográficas Characteristic Age – yr. PCI + OMT (N=1149) OMT (N=1138) P Value 62 ± 10. 1 62 ± 9. 7 0. 54 Sex % 0. 95 Male 85 % Female 15 % Race or Ethnic group % 0. 64 White 86 % Non-white 14 % CLINICAL Angina (CCS – class) % 0. 24 0 and I 42 % 43 % II and III 59 % 56 % 5 (1 -15) months 3 (1 -6) Median angina duration Median angina episodes/week

Caracteristicas Basales Clínicas y Angiográficas Characteristic PCI + OMT (N=1149) OMT (N=1138) P Value CLINICAL Stress test 0. 84 Total patients - % 85 % 86 % Treadmill test 57 % Pharmacologic stress 43 % 70 % 72 % 0. 59 Single reversible defect 22 % 23 % 0. 09 Multiple reversible defects 65 % 68 % 0. 09 Nuclear imaging - % 0. 84 ANGIOGRAPHIC Vessels with disease – % 1, 2, 3 0. 72 31, 39, 30 % 30, 39, 31 % Disease in graft 62 % 69 % 0. 36 Proximal LAD disease 31 % 37 % 0. 01 60. 8 ± 11. 2 60. 9 ± 10. 3 0. 86 Ejection fraction

Supervivencia libre de Muerte de cualquier causa e IAM Optimal Medical Therapy (OMT) 1. 0 0. 9 0. 8 PCI + OMT 0. 7 Hazard ratio: 1. 05 95% CI (0. 87 -1. 27) P = 0. 62 0. 6 0. 5 0. 0 0 1 2 3 1138 1149 1017 1013 959 952 834 833 Number at Risk Medical Therapy PCI Years 4 5 6 7 638 637 408 417 192 200 30 35

Supervivencia PCI + OMT 1. 0 0. 9 OMT 0. 8 Hazard ratio: 0. 87 95% CI (0. 65 -1. 16) P = 0. 38 0. 7 0. 6 0. 5 0. 0 0 1 2 3 1138 1149 1073 1094 1029 1051 917 929 Number at Risk Medical Therapy PCI Years 4 5 6 7 717 733 468 488 302 312 38 44

Supervivencia libre de hospitalizacion por SCA OMT 1. 0 0. 9 PCI + OMT 0. 8 0. 7 Hazard ratio: 1. 07 95% CI (0. 84 -1. 37) P = 0. 56 0. 5 0. 0 0 1 2 3 1138 1149 1025 1027 956 957 833 835 Number at Risk Medical Therapy PCI Years 4 5 6 7 662 667 418 431 236 246 127 134

Supervivencia libre de IAM OMT 1. 0 0. 9 PCI + OMT 0. 8 0. 7 Hazard ratio: 1. 13 95% CI (0. 89 -1. 43) P = 0. 33 0. 6 0. 5 0. 0 0 1 2 3 1138 1149 1015 962 954 833 Number at Risk Medical Therapy PCI Years 4 5 6 7 638 637 409 418 192 200 120 134

Libre de Angina durante el seguimiento Characteristic CLINICAL Angina free – no. Baseline 1 Yr 3 Yr 5 Yr PCI + TMO 12% 13% 66% 72% 74% 58% 67% 72% 1 año ( P<0. 001) y 3 años (P=0. 02) pero no basal o a 5 años.

Críticas al COURAGE • La reducción del 22% con PCI de muerte e IAM no es realista • Revascularización incompleta da lugar a menor beneficio (47% 371 de 787 con enfermedad multivaso tienen revascularización incompleta) • A pesar de una terapia médica óptima (no real? ) hay una tasa de 32% de cruce a ICP • Solo 3% de DES; podría llevar a un mayor beneficio • El reclutamiento del COURAGE se produce después de conocer la anatomía coronaria JACC 2007; 50: 1598 -603

Estudio TRITON TIMI - 38 SCA (SCACEST y SCASET) con ICP planeada AAS n=13. 600 Doble ciego CLOPIDOGREL 300/75 PRASUGREL 60/100 mg Objetivo primario: Muerte cardiovascular, IAM, ACVA Objetivo seguridad: Sangrado mayor TIMI, sangrado que pone en peligro la vida del paciente NEJM 2007; 357: 2001 -15

Balance de Eficacia y Seguridad 15 138 eventos Clopidogrel 12. 1 Endpoint (%) Muerte CV/IAM/ACVA 9. 9 10 Prasugrel 5 Sangrado TIMI Mayor no CABG 35 eventos Prasugrel Clopidogrel 2. 4 1. 8 0 0 30 60 90 180 Days 270 360 HR 0. 81 (0. 73 -0. 90) P=0. 0004 NNT = 46 450 HR 1. 32 (1. 03 -1. 68) P=0. 03 NNT = 167

Sangrados (N=13, 457) HIC en pts con ACVA/TIA previo (N=518) Clopidogrel Prasugrel % Events Clop 0 (0) % Pras 6 (2. 3)% (P=0. 02) ARD 0. 6% HR 1. 32 P=0. 03 NNT=167 ARD 0. 5% HR 1. 52 P=0. 01 ARD 0. 2% P=0. 23 ARD 0. 3% P=0. 002 ARD 0% P=0. 74

Muerte IAM ACVA Sangrado Mayor (no CABG) 15 Clopidogrel ITT= 13, 608 13. 9 Endpoint (%) 12. 2 Prasugrel 10 HR 0. 87 P=0. 004 Eventos por 1000 pts +6 5 IAM 0 0 30 60 90 180 Sangrado Mayor (no CABG) 270 Days 360 Todas causas de Mortalidad Clop 3. 2% Pras 3. 0 % P=0. 64 450

Sangrado Subgrupos 16% 4% DM 10 mg Beneficio Clinico Significativo con Prasugrel 80% rel sug Pra tar A/TIA Evi V AC vio Pre Re d Ed uc Pe ad ir d so > os < 75 is 60 o kg

TRITON TIMI 38 Seguridad Eficacia 1. Reducción significativa MCV, IAM, ACVA Trombosis STENT RVD urgente IAM 19% 52% 34% 2. Beneficios precoz y sostenido 3. En todo el espectro del SCA Incremento significativo de sangrado mayor 32% Evitar en pacientes con ACVA /AIT previo

Objeciones TRITON • Identificar subgrupos. Reducion de dosis. • No se conoce la anatomía. No dosis previa de clopidogrel • Dosis baja de CLOPIDOGREL (carga) – Estudio PRINCIPLE TIMI 44 (600 mg) • Circulation 2007; 116: 2923 -32 • Terapia aguda y no crónica • Mortalidad en el sangrado “Mas inhibición más sangrado” “Al final del día por 150 tratados, 3 IAM prevenidos con el riesgo de un sangrado mayor” Gibbons AHA 2007

Publicación GUIAS SCASEST • Riesgo del Sangrado. Múltiples alternativas • Permanece la estratificación con “scores” TIMI GRACE PURSUIT • Beneficio de la estrategia invasiva FRISC II • Utilización de IIb-IIIA • Tienopiridinas STENT Bassand JP et al EUR HEART J 2007; 28: 1598 -1660 Anderson JL et al JACC 2007; 50: 652 -726

SCA – Estrategia Invasiva Conservadora Diagnóstico precoz- Estratificación de riesgo Urgente < 120 min ESC • Angina persistente • Angina recurrente y cambios ST • Insuficiencia cardiaca • Inestabilidad hemodinámica • Arritmias letales Precoz < 72 horas ESC < 24 horas AHA/ACC • Estabilizada • Scores de riesgo alto e intermedio • Descenso ST • Troponina+ Electiva • Estabilizada • Scores de bajo riesgo • ECG normal • Troponina -

SCA Estrategia Invasiva vs Conservadora • Riesgo elevado pero estabilizado, incluyendo. Troponina + – Una estrategia conservadora (selectivamente invasiva) puede considerarse (IIb-B) – Esta decisión puede realizarse a consideración del médico y preferencia del paciente (IIb. -C) AHA/ACC JACC 2007; 50: 652 -726

ICTUS 3 Años de Seguimiento Objetivo Primario, Mortalidad y Mortalidad Cardiaca % pacientes p=0. 10 p=0. 63 p=0. 92 Lancet 2007; 369: 827 -35

Nadia Comaneci 1976: Primer 10 en una Olimpiada Nuevos Anticoagulantes. Balanceando Eficacia y Seguridad

Anticoagulación. Recomendaciones Estrategia Invasiva ACC/AHA ESC Si urgente (I-C). Si no urgente no recomendado sobre FONDAPARINA (IIa-B) Si urgente (IIa) Si no urgente solo si el riesgo de sangrado es bajo (IIa-B) HNF (I-A) Enoxaparina IA Fondaparina IB. Bolus de HNF adicional con ICP Si no urgente (IA) HNF 50 -100 u/Kg en ICP (IIa-C) Bivalirudina I-B Si urgente (I-B)

Anticoagulación. Recomendaciones Estrategia Conservadora ACC/AHA ESC HNF Enoxaparina Fondoparina Bivalirudiva (I-A) I-A Preferida sobre HNF a menos que CABG planeada en meno de 24 horas (IIa-B) I - B. Preferida si el riesgo de sangrado aumentado Preferida sobre HNF a menos que CABG planeada en meno de 24 horas (IIa-B) No recomendada sobre FONDAPARINUX (IIa-B) Usar solo si el riesgo de sangrado es bajo (IIa-B) Recomendada IA No recomendada

SCASEST Estrategia invasiva IIB-IIIA “Rio Arriba” Diagnosis of UA/NSTEMI is Likely or Definite ASA (Class I, LOE: A) Clopidogrel if ASA intolerant (Class I, LOE: A) Select Management Strategy A Proceed with an Initial Conservative Strategy B Invasive Strategy Initiate A/C Rx (Class I, LOE: A) Acceptable options: enoxaparin or UFH (Class I, LOE: A) bivalirudin or fondaparinux (Class I, LOE: B) B 1 Prior to Angiography Initiate at least one (Class I, LOE: A) or both (Class IIa, LOE: B) of the following: Clopidogrel IV GP IIb/IIIa inhibitor Factors favoring admin of both clopidogrel and GP IIb/IIIa inhibitor include: Delay to Angiography High Risk Features Early recurrent ischemic discomfort B 2 conservadora Proceed to Diagnostic Angiography Anderson JL. J Am Coll Cardiol 2007; 50: e 1 -157.

Tienopiridinas • La ESC admite 600 mgs de Clopidogrel como dosis de carga • La AHA/ACC da cifras entre 300 -600 mgrs. Estudio CURRENT OASIS-7. • Mantener en pacientes con DES la doble antiagregación al menos 1 año

Posicionamiento AINES-AHA 2007 para pacientes con Enfermedad Cardiovascular o Alto Riesgo de Enfermedad Isquémica Acetaminofen , AAS, Tramadol. Analgésicos narcóticos (corto plazo) Salicilatos no Acetilados • Seleccionar pacientes en bajo riesgo de eventos trombóticos. AINES no COX-2 Selectivos • Prescribir la dosis más baja que controle los sintomas AINES COX-2 Selectivos AINES con algun grado de Selectividad COX-2 • Monitorizar regularmente PA Función Renal, Edemas, Hemorragia Intestinal • Si ocurriese, discontinuar droga o disminuir la dosis del fármaco • Prescribir dosis bajas de AAS e IBP a los de alto riesgo Antman EM, et al. Circulation 2007; 115: 1634– 42. IBP=Inhibidor de Bomba de Protones 27

Rosiglitazona (TZDs) 2007 Aprobada en 1999 por FDA >50% de riesgo de IAM, Muerte cardiovascular. Diferencia absoluta 0. 15% Metanálisis de Nissen SE. NEJM 2007; 56: 2457 -71. Estudio RECORD. Resultados provisionales. NEJM 2007; 37: 28 -38. Mas del 90% no eventos en 3. 75 años seguimiento. Solo aumento de IC Intervalo de confianza no puede excluir un 25% de incremento de IAM y muerte cardiovascular. Lago RM. Metanálisis. Lancet 2007; 370: 1129 -36. Sing S. Metanálisis. JAMA 2007; 298: 1185 -1995. IAM e ICC. Solo diabéticos. Aumento de Lorraine L. TDZs en pacientes > 66 años(media de 74. 7 años) JAMA 2007; 298: 2634 -2643. Aumento de IAM, muerte cardiovascular e ICC (RR de 1. 40; 1, 29, 1. 60)

Angina estable Oportunidades terapéuticas Terapia antisquémica con efectos hemodinám. Icos • BB • Antagonistas Ca • Nitratos PCI/CABG Terapia vasculoprotectora • AAS • Estatina • IECAS/ARA II Drogas con nuevos Mecanismos de acción • Ranolazina • Trimetazidina • Nicorandil • Ivabradina • Fasudil • Molsidamina PICVA/PICAB Terapias adicionales • ECCP • Estimulación espinal • TMR • Terapia génica • Terapia celular

Angina estable (2) • Estudios AGENT-3 y 4 (Ad 5 FGF) • Objetivo primario (532 pts) cambio en ergometría – tiempo no conseguido (ET) • EFECTO en mujeres mayor que placebo Tiempo total ET Tiempo a 1 mm ST Tiempo a angina Mejoría CCS • STEN Reductor en seno coronario REDUCER® JACC 2007; 50: 1038 -46 JACC 2007: 49: 1783 -9

Estudios SWISS I y SWISSI II SWISSI I • 263 pts asintomáticos con al menos 1 factor de riesgo • Ergometría e imagen positiva • Control de FR vs FR+Medicación EUR HEART J 2007; 28: 2110 -17 SWISSI II • IAM previo e isquemia silente 201 pts. PCI vs tt médico JAMA 2007; 297: 1985 -1991

Revascularización. Factores emocionales y psicológicos • Factores médicos – A pesar de la falta de evidencia piensan que PCI es útil para IAM o mortalidad – Experiencias personales – Aliviar ansiedad del paciente – ICP es inevitable en el laboratorio de hemodinámica • Médico legales • Avances tecnológicos – – Nuevas tecnologías más angiografias en asintómáticos DES ha bajado el umbral para ICP CARDIOLOGOS 20 Intevencionistas 7 (35%) Varones 17 (75%) Edad media 55. 5 Tiempo en ejercicio 26. 1 Académicos 3 (15%) Multidisciplinar 14 (70%) Comunitario 3 (15%) 18 de acuerdo en revascularizar Arch Internal Med 2007; 167: 1604 -9

!ATENCIÓN! • Utilice correctamente los AINES • Comience a preocuparse de la diabetes y sus tratamientos • Desconocemos datos de angina estable (incidencia, pronóstico …) pero tenemos nuevos datos de su tratamiento • ¿A quién investigar la isquemia silente? • El COURAGE es un estudio adaptado al mundo real e impecablemente realizado. No revascularizar sin indicación • No se deje llevar “por sus emociones”

“A esto conduce una decisión emocional”

Estudio OPTIMUS Agg max tras 20ųmol/L ADP con LTA 30 dias con Clopidogrel 150 mg/dia Circulation 2007; 115: 708 -716

CHARISMA “Prevención primaria” Muerte CV. IAM, ACVA Mortalidad Cardiovascular • Mas diabéticos • No mas sangrado • No medido cumplimiento de la medicación Más riesgo más beneficios • Grupo CAPRIE “like”(IAM , ACVA previo, AP sintomática) • Gradiente de Beneficio Eur Heart J: Doi; 10: 10193 JACC 2007; 49: 1982 -8

El Dilema

Estudio DISPERSE-2 SCA de < de 48 horas de duracion AZD 6140 90 mg bid (n = 334) N = 990 AZD 6140 180 mg bid (n = 323) Clopidogrel 75 mg qd (n = 327) Randomization V 1 V 2 V 3 V 4 Seguimiento Dia 1 Semana 4 Semana 8 Semana 12 Visita Final • 50% de AZD 6140 Reciben 270 mgs de carga • Se administran 300 mg de Clopidogrel de carga Cannon CP, et al. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1844 -51.

ACC 2007

TRA (SCH 530348) Programa TRA (SCH 530348) (29, 500 pts) NSTEACS 2º Prevention 10, 000 pts 19, 500 pts SCH 530348 Placebo F/U: 30 days, 4, 8, 12 months and 6 months thereafter F/U 1 yr minimum 1 o EP: Composite of CV death, MI, stroke, urgent revascularisation and recurrent ischaemia w/ rehosp 1 o EP: Composite of CV death, MI, stroke, and urgent revascularisation

SCASEST No Funcionan MERLIN TIMI-36 Ranolazina Estudio ARISE Circulation 2007; 116: 1647 -52 JAMA 2007; 297: 1775 -83 ACC Marzo 2007

Estudio ACUITY 1 año HNF o Enoxaparin + GP IIb/IIIa Moderado-Alto Riesgo SCA R* Aspirina en todos Clopidogrel tiempo y dosis según Practica local Bivalirudina + GP IIb/IIIa Bivalirudina solo JAMA 2007; 298: 2497 -2506 Coronariografia en 72 horas Pacientes con SCA de riesgo moderado- alto asignados a una estrategia invasiva Manejo médico 33% ICP 56% CABG 11%

Isquemia Combinado (Muerte, IAM, Revascularizacion por isquemia no planeada) UFH/Enoxaparin + GPI vs. Bivalirudina Alone Isquemia Compuesto (%) 25 30 dias Estimado 20 UFH/Enoxaparina + IIb/IIIa Bivalirudin alone 7. 4% 7. 8% 7. 9% P (log rank) — 0. 36 0. 34 1 año Estimado 16. 3% 16. 5% 16. 4% P (log rank) — 0. 38 0. 31 p=0. 55 15 10 Bivalirudina+GPI vs. Hep+GPI HR [95% CI] = 1. 05 (0. 94 -1. 16) 5 Bivalirudina vs. Hep+GPI HR [95% CI] = 1. 05 (0. 95 -1. 17) 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 Dias de Randomizacion 300 330 360 390

Impacto de Sangrado Mayor (no CABG) e IAM en los primeros 30 dias en Mortalidad a 1 Año 1 year Estimate 28. 9% 12. 5% 8. 6% 3. 4% IAM y Sangrado maypr (N=94) Samgrado mayor (sin IAM) (N=551) IAM(sin Sangrado mayor) (N=611) Ni AIM ni Sangrado mayor (N=12, 557) 30 28. 9% Mortalidad(%) 25 20 15 12. 5% 10 8. 6% 5 3. 4% 0 0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 Dias de Randomización JAMA 2007; 298: 2497 -2506 300 330 360 390

Nuevos Anticoagulantes PARENTERAL ORAL TF/VIIa TTP 889 TFPI (tifacogin) X Rivaroxaban Apixaban LY 517717 YM 150 DU-176 b PRT-054021 IX VIIIa Va Xa APC (drotrecogin alfa) s. TM (ART-123) IXa AT Fondaparinux Idraparinux II Ximelagatran Dabigatran DX-9065 a Otamixaban IIa Fibrinogen Fibrin

Nuevos Anticoagulantes Rivaxobaran. TVP Estudios RECORD-1 Y 2 -American Society Hematology Diciembre 2007 Estudio RECORD-3 ISHT Julio 2007. Estudio ODIXa-DVT. Circulation 2007; 116: 180 -187 SCA FA Otamixaban Estudio SEPIA-PCI Circulation 2007; 115: 2642 -51 Primer Aptamer (ARC 1799)que inhibe v-WF. Circulation 2007; 116: 2678 -86

! ATENCIÓN ! • No tomamos decisiones clínicas con parámetros de resistencia plaquetaria. Nuevos fármacos • Gradiente de Beneficio-Riesgo • El Sangrado se traduce en Morbi-Mortalidad • Riesgo alto-intermedio estrategia invasiva precoz • Mantenga un año la doble antiagregación con DES

Metaanalisis Invasiva Mujeres Año Seguimiento Mujeres (n) Varones (n) TIMI IIIB 1994 12 497 976 MATE 1998 52 72 129 VANQWISH 1998 12 24 895 FRISC II 1999 60 672 1523 2001 6 757 1463 VINO 2002 12 51 80 RITA 3 2002 60 682 1128 ICTUS 2005 12 320 880 3075 7074 TACTICS -TIMI 18 TOTAL 30 meses seguimiento medio AHA 2007

Mujeres OR (95% CI) Muerte, IAM, Rehospitalización por SCA 0. 83 (0. 68 -1. 01) Muerte, IAM no fatal 0. 95 (0. 69 -1. 30) Muerte 1. 03 (0. 78 -1. 35) IAM no fatal 0. 92 (0. 61 -1. 39) Rehospitalización con SCA 0. 68 (0. 56 -0. 82) Varones Muerte, IAM, Rehospitalización por SCA 0. 75 (0. 58 -0. 98) Muerte, IAM no fatal 0. 87 (0. 65 -1. 16) Muerte 0. 94 (0. 72 -1. 22) IAM no fatal 0. 80 (0. 60 -1. 09) Rehospitalización por SCA 0. 68 (0. 55 -0. 83) 0. 2 Favorece invasiva 1. 0 Favorece conservadora 5. 0

Registro CRUSADE > de 90 años vs 75 -89 años con SCASEST 5557 46270 Sin Contraindicaciones Score calculado con: AAS BB 24 h HNF/Enox Cateterismo < 48 horas IIB-IIIA JACC 2007; 49: 1790 -97

Registro GRACE-Muerte ICC. SCASEST Julio 99 -Junio 2000 Enero-Diciembre 2005 JAMA 2007; 297: 1892 -1900

Muchas Gracias por su atención