Update 2010 Fuengirola Mlaga CARDIOPATIA ISQUEMICA ESTABLE SCASEST

Update 2010 Fuengirola, Málaga CARDIOPATIA ISQUEMICA ESTABLE SCASEST (Síndrome Coronario Agudo sin Elevación del ST) Lorenzo Silva Melchor Majadahonda Unidad Coronaria Hospital Puerta de Hierro. Madrid

Update 2010 Fuengirola, Málaga Interacción IBP – Clopidogrel 2009 Estudios de Agregación Plaquetaria • • Thromb Res 2009 24 sept (201 pt con PCI. No respuestas a clopidogrel 6 veces mas frecuente en IBP) p=0 -012 • • Estudio PACA JACC 2009; 54: 1149 -53. 104 pts. SCASEST. Omeoprazol vs Pantoprazol 44% vs 23% p=0. 04 VASP Estudios observacionales CMAJ 2009; 180: 713 -718 (13636) • 25% de ↑ IAM, muerte o rehospitalización • • Posicionamiento FDA (nov 17 2009) • TRITON TIMI 38 (posthoc) Lancet 2009; 374: 989 -997. 13608 pts SCA 1/3 IBP no ramdomizado HR: 0. 94 (MCV, IAM, ACVA) • Rassen et col. Circulation 2009; 120: 2322 -29 JAMA 2009; 301: 937 -944 (SCA) Clopidogrel Medco Study (SCAI) (16690) 25% combinado MACCE Estudio COGENT TCT 2009 Ramdomizado IBP=Inhibidores Bomba de Protones

Muerte Cardiovasculara, IAM, ACVA TRITON TIMI 38 14% Update 2010 Fuengirola, Málaga Primary endpoint stratified by use of a PPI use at randomization (n= 4529) No PPI 12% 10% PPI Clopidogrel No PPIPrasugrel 8% 6% 4% CLOPIDOGREL PPI vs no PPI: Adj HR 0. 94, 95% CI 0. 80 -1. 11 PRASUGREL PPI vs no PPI: Adj HR 1. 00, 95% CI 0. 84 -1. 20 2% 0% 0 100 200 Dias 300 400 O’Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, et al. Lancet. 2009.

Update 2010 Fuengirola, Málaga ESTUDIO COGENT • Multicentrico, internacional ramdomizado, doble ciego, placebo controlado. Eficacia y seguridad de CGT-2186, una dosis combinada fija de 75 mgrs de Clopidogrel y Omeprazol 20 mgrs, comparado con Clopidogrel “Omeprazol retardado” • Pacientes con SCA • Implantación de un STENT • 3627 pacientes (se pensaba reclutar 5000 pacientes) • Seguimiento medio 133 días (maximo 362 días) TCT 2009

ESTUDIO COGENT HR = 1. 02 95% CI = 0. 70; 1. 51 Adjustment through Cox Proportional Hazards Model Adjusted to Positive NSAID Use and Positive H. Pylori Status Placebo: Treated: Update 2010 Fuengirola, Málaga 67 events, 1821 at risk 69 events, 1806 at risk

ESTUDIO COGENT HR = 0. 96 95% CI = 0. 59; 1. 56 Adjustment through Cox Proportional Hazards Model Adjusted to Positive NSAID Use and Positive H. Pylori Status Placebo: Treated: Update 2010 Fuengirola, Málaga 37 events, 1851 at risk 36 events, 1839 at risk

ESTUDIO COGENT HR = 0. 95 95% CI = 0. 59; 1. 55 Adjustment through Cox Proportional Hazards Model Adjusted to Positive NSAID Use and Positive H. Pylori Status Placebo: Treated: Update 2010 Fuengirola, Málaga 67 events, 1821 at risk 69 events, 1806 at risk

IBP-Clopidogrel Update 2010 Fuengirola, Málaga

Update 2010 Fuengirola, Málaga IBP – Clopidogrel. Sentido Común • Evaluar la necesidad de IBP • Considerar PANTOPRAZOL cuando IBP indicado (inhibidor menos potente de CYP 2 CI 9). CMAJ 2009; 180: 713 -18 - • LANSOPRAZOL debe ser evitado • Tomar el IBP cuando necesario, al menos 4 horas posteriores al Clopidogrel (Inhibición transitoria CYP 2 CI 9 por IBP ) “La interacción farmacodinámica existe, el problema es su relevancia clínica”

Manejo del SCA Anti-Thrombin Rx Bivalirudin LMWH Heparin [ Fondaparinux ] 2009 -2010 Anti-Platelet Rx Aspirin GP IIb/IIIa blockers Ticagrelor Apixaban Cangrelor Rivaroxaban Elinogrel SCH 530348 Otamixaban Clopidogrel Treatment Strategy Conservative Early invasive Prasugrel PRISM-PLUS PURSUIT ESSENCE ICTUS REPLACE 2 OASIS-5 CURE ISAR-REACT 2 SYNERGY TACTICS TIMI-18 OASIS-6 ACUITY TRITON TIMI-38 HORIZONS AMI ISAR-REACT 3 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 20022003 2004 2005 2006 2007 2008 PCI ~ 5% stents ~85% stents Ischemic risk Bleeding risk . Drug-eluting stents

Estudio PLATO Update 2010 Fuengirola, Málaga

Estudio PLATO Update 2010 Fuengirola, Málaga NSTE-ACS (moderate-to-high risk) STEMI (if primary PCI) Clopidogrel-treated or -naive; randomised within 24 hours of index event (N=18, 624) Clopidogrel (N=9221) If pre-treated, no additional loading dose; if naive, standard 300 mg loading dose, then 75 mg qd maintenance; (additional 300 mg allowed pre PCI) Ticagrelor (N=9333) 180 mg loading dose, then 90 mg bid maintenance; (additional 90 mg pre-PCI) 6– 12 -month exposure Primary endpoint: CV death + MI + Stroke Primary safety endpoint: Total major bleeding PCI = percutaneous coronary intervention; ASA = acetylsalicylic acid; CV = cardiovascular; TIA = transient ischaemic attack

Cumulative incidence (%) Estudio PLATO Update 2010 Fuengirola, Málaga K-M estimate of time to first primary efficacy event (composite of CV death, MI or stroke) Clopidogrel 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 11. 7 9. 8 Ticagrelor HR 0. 84 (95% CI 0. 77– 0. 92), p=0. 0003 0 No. at risk Ticagrelor 9, 333 Clopidogrel 9, 291 60 120 180 240 300 360 5, 161 5, 096 4, 147 4, 047 Days after randomisation 8, 628 8, 521 8, 460 8, 362 8, 219 8, 124 K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval 6, 743

PLATO-Resultados Ticagrelor Clopidogrel (n=9, 333) (n=9, 291) Update 2010 Fuengirola, Málaga HR for (95% CI) p value† Primary objective, n (%) CV death + MI + stroke 864 (9. 8) 1, 014 (11. 7) 0. 84 (0. 77– 0. 92) <0. 001 Secondary objectives, n (%) Total death + MI + stroke 901 (10. 2) 1, 065 (12. 3) 0. 84 (0. 77– 0. 92) <0. 001 1, 290 (14. 6) 1, 456 (16. 7) 0. 88 (0. 81– 0. 95) <0. 001 CV death + MI + stroke + ischaemia + TIA + arterial thrombotic events Myocardial infarction 504 (5. 8) 593 (6. 9) 0. 84 (0. 75– 0. 95) 0. 005 CV death 353 (4. 0) 442 (5. 1) 0. 79 (0. 69– 0. 91) 0. 001 Stroke 125 (1. 5) 106 (1. 3) 1. 17 (0. 91– 1. 52) 0. 22 Total death 399 (4. 5) 506 (5. 9) 0. 78 (0. 69– 0. 89) <0. 001

Estudio PLATO Cardiovascular death Myocardial infarction 7 6 6 5. 8 Ticagrelor 4 3 2 1 HR 0. 84 (95% CI 0. 75– 0. 95), p=0. 005 0 0 60 120 180 240 300 360 Cumulative incidence (%) 7 6. 9 Clopidogrel 5 5. 1 4. 0 4 Ticagrelor 3 2 1 HR 0. 79 (95% CI 0. 69– 0. 91), p=0. 001 0 0 60 120 180 240 300 360 Days after randomisation No. at risk Update 2010 Fuengirola, Málaga Ticagrelor 9, 333 8, 678 8, 520 8, 279 6, 796 5, 210 4, 191 9, 333 8, 294 8, 822 8, 626 7119 5, 482 4, 419 Clopidogrel 9, 291 8, 560 8, 405 8, 177 6, 703 5, 136 4, 109 9, 291 8, 865 8, 780 8, 589 7079 5, 441 4, 364

K-M estimated rate (% per year) Tiempo Sangrado Mayor Evento Primario Seguridad Update 2010 Fuengirola, Málaga 15 Ticagrelor 10 Clopidogrel 11. 58 11. 20 5 HR 1. 04 (95% CI 0. 95– 1. 13), p=0. 434 0 0 No. at risk Ticagrelor 9, 235 Clopidogrel 9, 186 60 120 180 240 300 360 3, 783 3, 841 3, 433 3, 479 Days from first IP dose 7, 246 7, 305 6, 826 6, 930 6, 545 6, 670 5, 129 5, 209

Sangrado Mayor 13 12 NS 11. 6 Update 2010 Fuengirola, Málaga Ticagrelor Clopidogrel 11. 2 K-M estimated rate (% per year) 11 NS 10 8. 9 NS 9 7. 9 8 8. 9 7. 7 NS 7 5. 8 6 5. 8 5 4 3 2 NS 1 0. 3 0 PLATO major bleeding TIMI major bleeding Red cell transfusion* PLATO lifethreatening/ fatal bleeding Fatal bleeding Major bleeding and major or minor bleeding according to TIMI criteria refer to non-adjudicated events analysed with the use of a statistically programmed analysis in accordance with definition described in Wiviott SD et al. NEJM 2007; 357: 2001– 15; *Proportion of patients (%); NS = not significant

Update 2010 Fuengirola, Málaga Sangrado CABG y no CABG K-M estimated rate (% per year) 9 7. 9 8 7. 4 7 NS 5. 8 6 5. 3 p=0. 026 5 4 Ticagrelor Clopidogrel NS 4. 5 3. 8 p=0. 025 2. 8 3 2. 2 2 1 0 Non-CABG PLATO major bleeding Non-CABG TIMI major bleeding CABG PLATO major bleeding CABG TIMI major bleeding

Otros Efectos Secundarios Update 2010 Fuengirola, Málaga

Update 2010 Fuengirola, Málaga Ticagrelor - PLATO Si nos basamos en 1000 pacientes admitidos por SCA ; a los 12 meses Ticagrelor vs Clopidogrel condicionará • 14 muertes menos • 11 Infartos menos • 6 -8 casos menos de Trombosis del Stent • No incremento de sangrados que requieran transfusión • 9 pacientes pueden necesitar cambiar a otra tienopiridina por síntomas reversibles de disnea • Tratar 54 pacientes con Ticagrelor en lugar de Clopidogrel por un año evitará un evento de Muerte Cardiovascular, IAM, ACVA.

Update 2010 Fuengirola, Málaga Ticagrelor-PLATO Limitaciones del estudio • • • Administración 1 año Carga de 600 mgrs clopidogrel todos los pacientes Menor uso de IBP tras ramdomización Debe ser evitado • • • Antecedentes de ACVA o TIA y alto riesgo de sangrado EPOC Hiperuricemia IR Bradiarritmias sin MP Necesidad de antiplaquetarios mas de 1 año Preferido • • • Anatomía coronaria desconocida y CABG probable Pacientes con Clopidogrel o Prasugrel y cirugía electiva; pasar a Ticaprelor 5 -7 días previos a cirugía Los pacientes restantes Prasugrel o Ticagrelor

“Los Tres Tenores” Update 2010 Fuengirola, Málaga P<0. 001 P=0. 0003 P=0. 37 N=25, 087 1 -month FU D/MI/CVA ESC 2009 N=13, 608 N=18, 864 15 -month FU 1 - Year FU D/MI/CVA NEJM 2007 NEJM 2009 P=0. 002 P<0. 001 P=0. 02 Def/Prob ESC 2009 NEJM 2007 Def/Prob NEJM 2009

PLATO-MORTALIDAD Update 2010 Fuengirola, Málaga

Update 2010 Fuengirola, Málaga Estudio EARLY ACS

EARLY ACS 2 of 3 high-risk criteria: 1. Age > 60 years 2. + CKMB or Tn. T/I 3. ST or transient ST (Or age 50 -59, h/o CVD and + CKMB or Tn. T/I) High-risk NSTE ACS n = 9492 Routine, early eptifibatide (180/2/180) Update 2010 Fuengirola, Málaga Placebo / delayed provisional eptifibatide pre-PCI Randomize within 12 hours of presentation Invasive strategy: 12 to 96 hours after randomization Primary Endpoint: 96 -hr Death, MI, Recurrent Safety Endpoints at 120 hrs: Bleeding (GUSTO ischemia requiring urgent revascularization, or and TIMI scales), Transfusions, Stroke, Non. Thrombotic bailout hemorrhagic SAEs Key Secondary Endpoint: 30 -d Death or MI

2010 Manejo Hospitalario Update Fuengirola, Málaga Cardiac Catheterization (%) Randomization to cath (hrs) Routine Early Eptifibatide Delayed Provisional Eptifibatide (n=4722) (n=4684) 98 98 21. 4 (16. 9, 34. 2) 21. 4 (16. 7, 31. 0) In-hospital Management (%) CABG Medically Treated only PCI Provisional (before wire) Bailout (after wire) 13 30 59 25 11 13 31 60 27 12 Use of Established Rx (%) Beta-blocker Statin ACEI / ARB Clopidogrel (intended early) 88 86 78 75 88 87 79 75

Update 2010 Fuengirola, Málaga Death, MI, RIUR or TBO (%) 15 Objetivo Primario del Estudio 10. 0% 10 Delayed provisional eptifibatide 9. 3% P = 0. 23 (stratified for intended early clopidogrel use) 5 Routine early eptifibatide 0 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 Time Since Randomization (Hours) 88 96

Mortalidad- IAM 30 Dias Update 2010 Fuengirola, Málaga Death or MI (%) 15 12. 4% Delayed provisional eptifibatide 10 11. 2% Routine early eptifibatide 5 P = 0. 079 (stratified for intended early clopidogrel use) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Time Since Randomization (Days)

EARLY ACS Update 2010 Fuengirola, Málaga

Update 2010 Fuengirola, Málaga EARLY ACS En pacientes de alto riesgo con SCASEST, IIB-IIIA (eptifibatide) rutinario precoz: • No reduce el “end point” primario (Muerte, IAM, Isquémia recurrente requiriendo revascularización y complicaciones tromboticas durante PCI) a las 96 horas • Existe una tendencia hacia la reducción de Muerte e IAM pero no significativa a 30 días • Condiciona mayores tasas de sangrado no mortal y transfusiones ¿Se deben utilizar rutinariamente los IIB-IIIA en SCASEST de alto riesgo?

IIB-IIIA en SCASEST Update 2010 Fuengirola, Málaga PURSUIT PRISM PLUS Theroux PARAGON B PARAGON A COMBINED 1998 (n = 23, 967) 0. 88 (0. 79 -0. 97) ACUITY Timing EARLY ACS 0. 25 0. 92 (0. 82 -1. 01) EARLY ACS + ACUITY 0. 89 (0. 84 -0. 95) COMBINED 2009 (n = 42, 666) 0. 50 1. 0 2. 0 Odds Ratio for 30 -day Death or MI Relative to Control 4. 0

Estudio ABOARD Update 2010 Fuengirola, Málaga

ABOARD Update 2010 Fuengirola, Málaga NSTE-ACS 2 of 3 Criteria: Ischemic symptom, ST-T change, troponin rise with TIMI score > 3 RANDOMIZATION n=175 Immediate cath n=177 Next day cath All PCIs on abciximab 1 -month Follow-up

Update 2010 Fuengirola, Málaga Estudio ABOARD • Objetivo primario – IAM: Definido como el pico de Troponina I durante hospitalización • Objetivos Secundarios 1. Mortalidad, nuevo IAM o revascularización urgente 2. Mortalidad, nuevo IAM, revascularización urgente o isquemia recurrente 3. Parámetros individuales

Tiempo a Cateterismo FRISC 2 (1999) TRUCS (2000) TIMI-18 (2001) VINO (2002) RITA 3 (2002) ELISA (2003) ISAR-COOL (2003) ICTUS (2005) TIMACS (2008) ABOARD (2009) median (IQR), hr. min Update 2010 Fuengirola, Málaga IMMEDIATE 96 48 22 DELAYED 408 120 79 6 48 6 3 23 14 1464 1020 50 86 283 50 1. 10 20. 48 (0. 51 -2. 03) (17. 30 -24. 36)

Objetivo Primario Update 2010 Fuengirola, Málaga Peak values of troponin I in the 2 groups Median, IQR 2. 1 (0. 3 -7. 1) p = 0. 70 1. 7 (0. 3 -7. 2)

Objetivo Secundario 30 Dias % P=0. 94 P=0. 31 Update 2010 Fuengirola, Málaga

Update 2010 Fuengirola, Málaga Tiempo Hospitalización Immediate 55 Median, IQR, hrs ( 30; 98) Delayed 77 Median, IQR, hrs ( 49; 145) P<0. 001

Update 2010 Fuengirola, Málaga Estudio ABOARD • Una estrategia de “Angioplastia Primaria” en SCASEST – Es factible pero no reduce el riesgo de IAM – No se asocia con diferencia significativas en otros objetivos de eficacia o seguridad. – Acorta la estancia hospitalaria – Solo en TIMACS; Score Grace >140 se beneficia

SCA-SANGRADO Registro Danés Update 2010 Fuengirola, Málaga

SCA - SANGRADO Registro Danés • Update 2010 Fuengirola, Málaga 40812 pacientes > 30 años de edad admitidos a un hospital con un primer IAM desde el año 2000 a 2005 1. Danish National Patient Register (1978) 2. Danish Register of Medical Product Statistics (datos de prescripción en farmacias desde 1995) En el estudio incluidos prescripción a los 90 días del alta AAS, clopidogrel o Antagonistas Vit K • Medición de objetivos – – Objetivo sangrado: Admisión a un hospital Danés con el diagnóstico de sangrado no fatal o un diagnóstico de sangrado como causa de la muerte. Seguimiento medio 476. 5 días Lancet 2009; 374: 1967 -74

SCA-SANGRADO Registro Danés Update 2010 Fuengirola, Málaga

SCA-SANGRADO Registro Danés Update 2010 Fuengirola, Málaga

SCA - SANGRADO Registro Danés Update 2010 Fuengirola, Málaga • El riesgo de ingreso hospitalario por sangrado aumenta con el número de drogas antitrombóticas que se ha usado • La doble terapia (Clopidogrel + Anti Vit K) o triple terapia , debe de pautarse solo después de un cuidadoso perfil de riesgo/beneficio • 702 (37. 9%) de 1852 pacientes con sangrado no fatal tienen un IAM recurrente o muerte vs 7178 (18. 4%) de 38960 sin sangrado (HR 3. 00, 2. 75 -3. 27, p<0. 001) Lancet 2009; 374: 1967 -74

En 5 Lineas • Troponinas de alta sensibilidad en SCA y Angina estable (PEACE) NEJM 2009; 368: 868 -77 • Update 2010 Fuengirola, Málaga NEJM 2009; 361: 2538 -37 Registro ACTION (ECG prehospitalario) JACC 2009; 53: 161 -6 • Estudio PLASMA (inhibidor de s. PLA 2; A. 002 (1 - H- indole-3 glyoxamide) Varespladib Lancet 2009; 373: 649 -58 • FRANCIS ACS Estudio TRA-PCI (SCH 5303348) Seguridad y tolerancia. Inhibidor de receptor PAR-1 Lancet 2009; 373: 919 -28 Estudio SEPIA-ACS 1 TIMI 42 Otamixaban vs Heparina Sodica Lancet 2009; 274: 787 -95 • Estudios CHAMPION PCI y PLATFORM. NEJM 2009; 361: 2318 -29 Cangrelor NEJM 2009; 361: 2330 -41

AHA Estudios “top 10” 2009 Update 2010 Fuengirola, Málaga

Gracias por su Asistencia y su Atención Ponentes Moderadores Update 2010 Fuengirola, Málaga CCV Cardiólogo Asistente