Uno strano caso di sepsi Master II livello

Uno strano caso di sepsi… Master II livello terapia intensiva pediatrica Candidato: Francesca Afrifa Relatore: Prof. ssa Paola Papoff

Matteo, 7 aa (30 Kg) Febbre e dolore addominale da 48 ore üEsami ematici: PCR 7 mg/dl; GB 17000/mcl, N 80% üEco addome: adenopatia ventaglio mesenteriale üRX torace: accentuazione della trama e congestione ilare üValutazione chirurgica: non patologia di pertinenza Effettuata tp con Ceftriaxone 1 gr/die ev+reidratazione con SF mantenimento

ANAMNESI FAMILIARE: Familiarità per ipercosterolemia familiare, cardiopatia, DMII e tiroidite autoimmune VACCINAZIONI: esavalente, varicella, MPR, Men C, pneumococco, rotavirus, epatite E ANAMNESI PATOLOGICA REMOTA Otiti ricorrenti

Con il passare delle ore… ü Peggioramento dolore addominale ü Persistenza dei picchi febbrili, cervicalgia e cefalea ü Iperemia congiuntivale non secretiva ü PCR 20 mg/dl, GB 25000 mcl/N 82% ü RX diretta addome: non livelli idroaerei ü PCR germi invasivi, Sierodiagnosi di Vidal: negative ü Emocoltura positiva per Gram+

üAg. fecale H. Pylori: positivo üSierologia per M. pneumoniae: positiva üEco-cardiografia: dilatazione tronco comune (4 mm) fino alla biforcazione con edema peri-vascolare Sospetto diagnostico? …. . M. Kawasaki!! Tp con IVIG 2 gr/Kg + trasferimento centro di III livello (5°g)

E. O all’ingresso: Condizioni generali scadenti, TC 39. 6°C, colorito pallido, occhi alonati, cute e mucose ipoidratate. Congiuntive marcatamente iperemiche senza secrezione, fotofobia. Lingua patinosa. Faringe lievemente iperemico. Linfoadenopatia LC, prevalentemente a destra. Ob cardio-respiratoria nella norma. Addome meteorico, poco trattabile, dolente in modo diffuso, soprattutto in FIS. Rigidità nucale marcata, Lasegue debolmente positivo, nella norma il restante EON.

Approfondimenti diagnostici: ü Chimico-fisico, batterioscopico, colturale, PCR batteriche liquor: neg ü PCR sangue adenovirus, E. coli, S. typhi, CMV, P. aeruginosa, pneumococco, B. burgdorferi, N. meningitidis, H. Influentiae, Shigella, PCR 16 S: neg; PCR EBV positiva 245 CV/ml ü Mantoux e coprocoltura negative ü Rivalutazione cardiologica: doppia coronaria discendente anteriore (variante anatomica) ü Valutazione oncoematologica: indicazione ad eseguire biopsia parete gastrica e biopsia linfonodale

Approfondimenti diagnostici (2): ü TC cranio-encefalo, torace e addome: TC cranio: neg. TC torace: addensamento retrocardiaco e versamento consensuale a camicia (spessore max 1, 4). TC addome: ispessimento parietale concentrico della parete gastrica , sottomucosale con imbibizione omentale. Edema dell'adipe peripancreatica, pancreas di aspetto globoso, linfonodi aumentati di dimensioni, ampia falda di versamento pericolecistico perisplenico lungo le doccie parietiocoloche e in sede pelvica.

Terapia eseguita: metronidazolo, gentamicina, ceftazidime, teicoplanina ev + II dose IVIG 2 gr/Kg (a distanza di 48 ore)

. . Nelle 24 ore successive. . • • VES <2 mm/h ferritina 900 ng/ml, fibrinogeno 103 mg/dl, albumina 2 gr/dl Hb 8. 1 g/dl, GB 32000/mcl, N 78%, PLT 150000/mcl PCR 20 mg/dl, PCT 80 ng/ml; PT 45% …. MAS! 1° bolo metilprednisolone 30 mg/Kg ev+ Vit. K 10 mg ev defervescenza!

ü ü ü Anuria Dopo circa 12 ore… Ipotensione Nuovo picco febbrile Sopore Vomito biliare • posizionamento SNG (rb 400 cc) • SF 40 ml/Kg in 30 min seguito da Lasix 1 mg/Kg ev per evidenza eco-cardiografica di sovraccarico • II bolo metilprednisolone 30 mg/Kg ev • Fi. O 2 28% con Venturi • Defervescenza e ripristino stato di coscienza • Ripristino diuresi • EGA arterioso: p. H 7. 32, PF>400, Lac 2, Sat. O 2 98% • RX torace: ili congesti e versamento bilaterale Trasferimento TIP per instabilità clinica

In TIP • TC 39°C, Sat. O 2 85% con Venturi 50%, FR 48 atti/min, diuresi valida con urine ipercromiche • EO: Piretico, soporoso, aspetto disidratato, occhi alonati, polipnoico. Addome globoso, poco trattabile sia alla palpazione superficiale che profonda, decubito laterale antalgico. HFNC 25 lt/min- Fi. O 2 45%

ü Eco-torace: versamento pleurico in incremento , bilaterale massimo spessore 1. 5 cm a destra, 1. 2 a sx che risale a camicia con atelettasia consensuale parenchimale. ü Rx torace: incremento dell'area di addensamento parenchimale basale retrocardiaca sinistra associata a soffusione pleurica omolaterale. Netto incremento del versamento pleurico destro che risale sino all'apice polmonare e impegna la piccola scissura, cui si associa diffusa ipodiafania, verosimilmente disventilativa, del LID. Discreta, diffusa congestione della trama bronco-vascolare. Immagine cardiaca nei limiti. • CPAP PEEP 10 cm. H 2 O, Fi. O 2 45% -98% • • • Sat. O 2 97 Posizionamento PICC in basilica dx Furosemide 2 mg/Kg e posizionamento CV Sospesa idratazione ev Sng a caduta Trasfusione GRC 10 ml/Kg

Dopo circa 12 ore: • EO: pz edematoso; cuore ndn; al torace ipofonesi bilaterale; addome contrattura di difesa e alvo chiuso, peristalsi presente; abbondante ristagno biliare • ABCD: • A: vie aeree pervie • B: tachipnea, respiro superficiale, Sat. O 2 98% con NIV • C: Tr 3”, PA 118 -65 mm. Hg, FC 105 bpm, polsi periferici normosfigmici, diuresi 0. 3 ml/Kg/h, bilancio positivo • D: paziente agitato e sofferente • EGA art: p. H 7. 50, CO 2 48 , BE 13, HCO 3 37, lac 2, P/F 280; K 2. 1 m. Eq/L, glicemia 200 mg/dl • Eco-torace di controllo: versamento pleurico bilaterale aumentato rispetto al controllo del pomeriggio, atelettasia basale consensuale, a sx ampia falda di versamento anecogeno di spessore max 3 cm nel seno costofrenico post che risale fino alla scapola, a dx 1, 5 cm nel seno costofrenico laterale. VCI scarsamente comprimibile

Interventi: ü Tramadolo 1 mg/Kg ev+paracetamolo ü Ridotta PEEP a 8 cm. H 2 O e Fi. O 2 35% ü Furosemide 0. 2 mg/Kg/h+boli ü Albumina 20% 50 ml per 3 vv/die ü SF 300 mg in 1 h ü Correzione K aspartato 0. 5 m. Eq/Kg in 3 hh ü Insulina 0. 05 UI/Kg/h ü Metilprednisolone boli 30 mg/Kg/die ev 1 v/die per 3 -5 dosi (in accordo con Reumatologi)

. . . Il giorno successivo • Biopsia linfonodo inguinale + gastroscopia con biospia+prelievo liquido ascitico per citologicocolturale e pcr (negativi)+mielospirato (negativo) in S. O • Prelievo sangue periferico per screening citofluorimetrico espressione perforina e degranulazione (su indicazione Oncoematologica, per escludere forme familiari di HLH)

Nelle ore successive • Miglioramento della dinamica respiratoria • Emogas analisi: alcalosi respiratoria con buoni scambi (p. H 7. 50, CO 2 30 mm. Hg) • PCR e PCT in lieve calo, GB 33000/mcl, Hb 7. 8 g/dl, PLT 83000/mcl, coagulazione ok HFNC 35 lt/min, Fi. O 2 35 % Trasfusione GRC

…poi… • Pz soporoso, sofferente, tachipnoico, edematoso; ristagno biliare • Sat. O 2 90% con HFNC, FC 130 bpm, PA 80 -40 mm. Hg, TC 39°C; BI +, diuresi contratta • EGA: P/F 200, p. CO 2 60 mm. Hg, p. O 2 85 mm. Hg, lattati 2. 9 • RX diretta addome: non livelli • Valutaz cardio: ritmo di galoppo, lieve dilatazione Vs, frazione di eiezione ai limiti inferiori, minima separazione epipericardica • Eco torace: a sin versamento a camicia 1. 5 cm, basale a destra (1. 5 cm) -Furosemide 0. 8 ml/Kg/h Diuresi 2 ml/Kg/h, BI-, non edemi -Fenoldopam 0. 1 mg/Kg/min+ PAM>70 mm. Hg, FC 130 bpm, Sat. O 2 97% noradrenalina 0. 08 mcg/Kg/min Alvo aperto -CPAP PEEP 10 cm. H 2 O, Fi. O 2 40%. P/F >200 - Ciclosporina 2 mg/Kg/die p. o Apiressia - Desametasone 20 mg/mq/die (su indicazione reumatologi e oncoematologi) - Vancomicina+ piperacillina tazobactam

Dopo 24 ore… • Nuovo peggioramento clinico: pz sofferente, tachipnoico con respiro superficiale, edematoso; epatrosplenomegalia • • Sat. O 2 90% con CPAP, apiretico, BI +, Tr 3’’, diuresi contratta EGA: P/F 210, p. H 7. 47, p. CO 2 48 mm. Hg, lattati 1. 5 Eco torace: versamento pleurico bilaterale in aumento con atelettasia consensuale alla base sin. EE: azotemia 190 mg/dl, creatininemia 1 mg/dl, ferritina 800, fibrinogeno 130, VES 7 mm/h. • • Pz sedato con propofol, fentanest e morfina, intubato (TET 5. 5 cuff narice dx) • • Drenaggio pleurico bilaterale (liquido citrino corpuscolato): pcr EBV 81300 CV/ml VM SIMV: PIP 17 20 cm H 2 O, PEEP 10 14 cm. H 2 O, Fi. O 2 40%, FR 21 bpm, VT 8 ml/Kg (reclutamento)+lavaggi bronchiali con SF calda Furosemide i. c • • • Diuresi valida (anche spontanea), BI -, edemi ridotti Sat. O 2 95 -96% EGA: P/F >400, lattati 1. 5 et. CO 2 47 -51 mm. Hg Eco torace: minima falda a sin; rimossi drenaggi (24 hh)

Dopo 48 ore di VM… Estubazione accidentale: posto in CPAP PEEP 12 cm. H 2 O, Fi. O 2 25%: • • • Sat. O 2 97% FC 55 bpm, PA 120 -85 mm. Hg Dinamica respiratoria stabile, MV lievemente ridotto alle basi EGA in asse: p. H 7. 32, lattati 1. 4, pa. CO 2 43 mm. Hg, P/F 370. Diuresi spontanea valida EE: Ferritina 990, PCR e PCT in calo Dopo 24 ore… Passa in aria ambiente: • • vigile e orientato pv e dinamica stabile, PA ai limiti superiori, diuresi spontanea valida MV lievemente ridotto; eco torace minima falda corpuscolata alle basi; addome trattabile, alvo aperto SNG chiuso, ristagno ridotto EGA ottimale, P/F>350 PCR e PCT neg, fibrinogeno e ves in aumento Funz renale migliorata

Ulteriori accertamenti • Controllo TC addome (dopo 10 gg): ridotto l'ispessimento parietale concentrico della cavità gastrica (a prevalente interessamento della sottomucosa) in particolare a livello della grande curvatura, dell'antro e del piloro; persiste l'ispessimento, seppur ridotto a livello del fondo gastrico (max mm 11 vs 16 mm); ridotto anche il contrast-enhancement della mucosa. Persiste l'imbibizione del tessuto adiposo periviscerale. Invariato l'aspetto del pancreas. Al controllo odierno appaiono ridotti di numero e dimensioni i linfonodi nel ventaglio mesenteriale. Sostanzialmente invariati di dimensioni, ma di ridotta densità, i linfonodi descritti in sede porto-cavale (DT max 2, 4 cm), ilare epatica, periaortici (DTmax 2, 8 cm), pericavali ed interaortocavali con tendenza alla confuenza, e lungo le catene iliache. Imbibizione edematosa del tessuto adiposo sottocutaneo in particolare a carico delle regioni inguinali. • S 100 biopsia linfonodale: neg (esclusa Rosai Dorfman) • Biopsia gastrica e mieloaspirato: ndn • Sierologia EBV: riattivazione Ig. M con copie virali in aumento (2200 CV/ml)

Ulteriori accertamenti (2) üScreening citofluorimetrico per HLH: a. b. espressione di perforina nella norma (81%) degranulazione misurata come espressione di CD 107 a su CTL e NK: ridotta (4% su NK e 0% su CTL) alla prima valutazione, normalizzata al controllo successivo in fase di minore attivazione (20% su NK e 8% su CTL) üAnalisi dei geni FHL-correlati (12. 11): assenza di mutazioni bialleliche nei geni noti (PRF 1, Munc 13 D, STXBP 2, STX 11, Rab 27 a, SH 2 D 1 A, BIRC 4). Presenza di mutazione monoallelica in Munc 13 D difetto parziale di citotossicità La mutazione in eterozigosi semplice sebbene non sufficiente a determinare una forma familiare potrebbe aver predisposto all’insorgenza di HLH a linfoproliferazione addominale con decorso particolarmente aggressivo in presenza di infezione da EBV

…Trasferimento in oncoematologia • Scalaggio desametasone e ciclosporina • Rituximab ev (anti CD 20) (previo dosaggio sottopopolazione linfocitarie) ü Remissione clinica completa dopo 8 settimane ü EE pre-dimissione: GB 4900/mcl, Hb 9. 7 g/dl, PLT 426000/mcl, ferritina 475 ng/ml, fibrinogeno 755 mg/dl, trigliceridi 103 mg/dl, PCR EBV negativa di tp

Al follow up a 4 mesi… üValutazione cardiologica: Esame obiettivo ed elettrocardiogramma: nella norma. Ecocardiogramma: Dilatazione delle arterie coronarie con aneurisma di 8, 5 mm a livello del tronco comune e aneurisma fusiforme di 5, 5 mm di calibro dell'arteria coronaria di destra. § Impostata terapia con Acido Acetil Salicilico 75 mg die Coumadin 0. 2 mg/kg § RM Angio RM torace-addome: non evidenza di anomalie vascolari congenite o acquisite § Diagnosi definitiva…. «Vasculite sistemica ad esordio atipico con severa MAS» … …ovvero… Malattia di Kawasaki complicata da MAS!

Grazie per l’attenzione… …e per la bellissima esperienza!!