UNIVERZITET U BEOGRADU FARMACEUTSKI FAKULTET CITOTOKSINI ANTINEOPLASTICI U

UNIVERZITET U BEOGRADU FARMACEUTSKI FAKULTET CITOTOKSIČNI ANTINEOPLASTICI U TERAPIJI MALIGNIH BOLESTI Kandidat: Dipl. farm. Maja Ilić

TUMOR, MONOKLONALNO POREKLO, ETIOLOGIJA KARCINOMA-FIZIČKA, HEMIJSKA I BIOLOŠKA KARCINOGENEZA, GENETSKA PREDISPOZICIJA n Tumor-populacija abnormalnih ćelija koju karakteriše nekontrolisana proliferacija, invazija tkiva, metastaziranje. Monoklonalnog porekla. Karcinogeneza, maligna transformacija ćelija, je višestepeni proces u kome nastaju epigenetske i genetske promene delovanjem fizičkih, hemijskih i bioloških etioloških faktora Hemijski karcinogen Mesto nastanka tumora Profesionalni kontakt: aromatični amini, azbest, benzen, čađ, katran, ulja, drvena prašina, Cd, Cr, Ni, vinil-hlorid Mokraćna bešika, bronh, pleura, peritoneum, koštana srž, koža, nosni sinusi, prostata, jetra Lekovi: alkilujući agensi, anabolički steroidi, As, dietilstilbestrol. imunosupresivi, oralni kontraceptivi Mokraćna bešika, jetra, koža, vagina, limfno tkivo Ostalo: aflatoksin B 1, duvan Jetra, bronh, usna šupljina, ždrelo, jednjak, grkljan, pankreas, mokraćna bešika Biološki agens Tumor u humanoj populaciji Herpes virus-EBV, HHV-8 Kancerski sindrom Karcinom Geni Tip nasleđivanja Kancerski sindrom dojka - jajnik Rani karcinom dojke Karcinom jajnika Karcinom prostate Karcinom dojke muškarca BRCA 1 i 2 ? ? Autozomno dominantno Nasledni nepolipozni kolorektalni karcinom Karcinom kolona Karcinom endometrijuma Karcinom želudca MLH 1 MSH 2 MSH 6 Autozomno dominantno Limfomi-Hodgkin, Burkitt, imunoblastni, lejomiosarkom, Ca želudac, Kapoši sarkom Familijarna adenomatozna polipoza APC Autozomno dominantno Papiloma virus-HPV 16, 18, 33, 39 Ca anogenitalne regije i gornjih respiratnornih puteva Polipoza (>100 polipa kolona) Rani karcinom kolona Epidermalni tumori Li TP 53 Autozomno dominantno Flavi virus-HCV, hepadna virus-HBV Hepatocelularni karcinom Rani karcinom dojke Sarkom u dečijem uzrastu Leukemija Retro virus-HTLV I, II Leukemija T ćelija, leukemija vlasastih ćelija Karcinom ćelija bubrega Feohromocitom VHL Autozomno dominantno – Fraumeni sindrom Von Hippel - Lindau

GENETSKA OSNOVA MALIGNE TRANSFORMACIJE PROLIFERACIJA, DIFERENCIJA, ĆELIJSKO STARENJE n n Poremećaj ravnoteže u aktivnosti proto-onkogena i gena supresora tumora usled mutacija, amplifikacije gena i hromozomskog rearanžiranja sa posledicom aktivacije ili inaktivacije gena (promene strukture i/ili promene funkcije) Neravnoteža između proliferacije, ćelijskog starenja i apoptoze → beskonačna deoba tumorske ćelije, besmrtnost Onkogen Gen supresije tumora Faktori rasta, receptori za faktore rasta (sis, HER 2) TP 53 (faktor transkripcije, regulator ciklusa ćelije i apoptoze) Prenosioci signala (ras), inhibitori apoptoze(abl) i faktori transkripcije u jedru (myc) BRCA 1 i 2 (popravka DNK, faktor transkripcije)

APOPTOZA n n n Morfološka definicija ćelijske smrti sa genskim programom za egzekuciju smrti ćelije. Apoptoza je smrt usled nehata zbog nedostatka antiapoptotičkih faktora ili dizajnirana smrt usled stimulacije receptora smrti i oštećenja DNK. Centralnu ulogu imaju kaspaze. Induktori apoptoze: fiziološki (Ca jon, glukokortikoidi), virusi, bakterijski toksini, onkogeni-myc, geni supresori tumora-p 53, BAX, slobodni kiseonični radikali, citostatici, γ-zraci Proapoptotički geni p 53, BAX i antiapoptotički gen bcl-2

TERAPIJA TUMORA HEMIOTERAPIJA n n n MULTIMODALNA (LOKALNA I SISTEMSKA) Vrste hemioterapije Odgovor na hemioterapiju: izlečenje, kompletan odgovor, parcijalni odgovor, klinički značajan odgovor, stabilna bolest, progresija. HIRURGIJA Indukciona Neoadjuvantna Cirkadijalna ZRAČENJE HEMIOTERAPIJA Hemioterapija Hemioradioterapija BIOLOŠKA TERAPIJA Adjuvantna Intratumorska

GOMPERTZIANOVA KINETIKA TUMORSKOG RASTA LOG-KILL HIPOTEZA n n n Brzina rasta tumora zavisi od: broja ćelija koje se aktivno dele dužine trajanja ciklusa ćelije broja ćelija koje umiru u odnosu na broj ćelija koje nastaju Rast tumora je eksponencijalan, potrebno je isto vreme da bi se tumorska masa udvostručila; Gf, Td, LI Log kill hipoteza: svaki ciklus hemioterapije eliminiše istu frakciju ćelija (ne isti broj) i broj tumorskih ćelija nikad zato nije 0. Tumor sa 104 ćelija može biti odstranjen imunskim sistemom domaćina. Ćelije mogu biti osetljivije na delovanje antineoplastika u određenim fazama ciklusa, pa prema tome antineoplastici mogu biti: fazno specifični (deluju na određene biohemijske procese) i fazno nespecifični. Citotoksičnost je proporcionalna totalnoj ekspoziciji ćelija leku

KOMBINOVANA HEMIOTERAPIJA Citotoksični agensi u kombinaciji imaju individualnu citotoksičnu aktivnost, različiti mehanizam delovanja i toksičnost koja se ne podudara; deluju u različitim fazama ciklusa, onemogućuju nastanak rezistentnih klonova i sinhronizuju deobu ćelija n Non-Hodgkin limfom: CHOP Ciklofosfamid Doksorubicin Vinkristin Prednizon 750 mg/m 2 i. v. , 1, 4 mg/m 2 i. v. , dan 1 i 100 mg/m 2 p. o. dan 1 -5. Na 3 nedelje n LEK Mehanizam dejstva Faza u ciklusu ćelije Neželjena delovanja FKparametri (metabolizam, ekskrecija, t 1/2 el) Ciklofosfamid Alkilovanje u DNK Sve faze ciklusa ćelije, Fazno nespecifični Hemoragijski cistitis Jetra, bubreg 3 -12 h Doksorubicin Stabilizacija kompleksa topoizomeraza. DNK (interkaliraju) S-faza, kasna G 1 i rana G 2 faza Depresija kostne srži, kardiotoksičnost, alopecija, mukozitis, GIT smetnje Jetra, žuč i feces 12 -18. 5 h Vinkristin Mikrotubuli Inhibicija depolimerizacije M-faza Prelaz iz meta u anafazu Neuropatija, GIT smetnje, promena kp, alopecija, hiponatrijemija Jetra, žuč i urin 19 -155 h Prednizon Inhibicija proliferacije i liza limfocita, proapoptotičko dejstvo Sve faze ciklusa ćelije, Fazno nespecifični Jatrogeni Cushing, ulkus, infekcije, psihoze, glaukom

Karcinom dojke: FAC Fluorouracil Doksorubicin Ciklofosfamid 500 mg/m 2 i. v. , 500 mg/m 2 i. v. , dan 1. Ponoviti za 21 dan. Karcinom testisa: PEI Ifosfamid Etopozid Cisplatin 1200 mg/m 2 i. v. (mesna), 75 mg/m 2 i. v. , 20 mg/m 2 i. v. , dan 1 -5. Ponoviti za 3 -4 nedelje. LEK Mehanizam dejstva Faza u ciklusu ćelije Neželjena delovanja FKparametri (metabolizam, ekskrecija, t 1/2 el) Fluorouracil Inhibicija timidilatsintetaze Fenomen smrti bez timina Sve faze ciklusa ćelije, Fazno nespecifični GIT smetnje (mučnina, , povraćanje, dijareja), alopecija, dermatitis, krvarenja Jetra bubreg 10 -20 min Ifosfamid Alkilovanje u DNK Sve faze ciklusa ćelije Fazno nespecifični Urotelijalna toksičnost, nefrotoksičnost, konfuzija, pospanost, dezorijentisanost, halucinacije Jetra bubreg 72 h Etopozid Stabilizacija kompleksa topoizomeraza-DNK (neinterkaliraju) S-faza, G 2 -faza Supresija kostne srži, leukopenija, trombocitopenija, anemija, anoreksija, dijareja, mučnina, povraćanje, raš, pigmentacija kože, poremećaj funkcija jetre Jetra bubreg i feces 6 -12 h Cisplatin Alkilovanje biološki značajnih supstrata (nukleofila) Sve faze ciklusa ćelije Fazno nespecifični Nefrotoksičnost, emetogenost, periferna neuropatija, oštećenje sluha, hipomagnezemija, mijelosupresija ? bubreg 30 -100 h

PODELA CITOTOKSIČNIH AGENASA PREMA MEHANIZMU DELOVANJA n n n alkilujuće agense i to azotni iperiti (mustargen, ciklofosfamid, ifosfamid, melfalan, hlorambucil), aziridini i epoksidi (tiotepa, mitomicin C, dianhidrogalaktitol), alkilsulfonati (busulfan), nitrozouree (cikloheksilhloretilnitrozourea - lomustin, bishloretilnitrozourea - karmustin), derivati hidrazina i triazina (prokarbazin, dakarbazin, temozolomid) cisplatin i analozi (cisplatin, karboplatin i oksaliplatin) antimetaboliti i to antifolati (metotreksat, raltitreksed, pemetreksed), antagonisti pirimidina (fluorouracil, kapecitabin, citarabin, gemcitabin), antagonisti purina (merkaptopurin, tioguanin, fludarabin, kladribin) agensi koji intereaguju sa topoizomerazom i to kampotecini (irinotekan, topotekan), epipodofilotoksini (etopozid, tenipozid), antraciklini (doksorubicin, epirubicin, idarubicin), mitoksantron, daktinomicin, amsakrin agensi koji interaguju sa mikrotubulima deobnog vretena i to vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin, vinorelbin), taksani (paklitaksel, docetaksel), estramustin različiti hemoterapeutski agensi (L-asparaginaza, bleomicin, imatinib, gefitinib, bortezomib)

MESTO DELOVANJA CITOTOKSIČNIH AGENASA U CIKLUSU ĆELIJE n n Ciklus nespecifični (bleomicin, nitrozourea) Ciklus specifični: fazno nespecifični (alkilujući agensi, cisplatin), fazno specifični (Vinka alkaloidi, antimetaboliti, antibiotici)

MEHANIZAM DELOVANJA ALKILUJUĆIH AGENASA n Alkilovanjem biološki značajnih supstrata nastaje pogrešno sparivanje baza unutar jednog ili unakrsno u oba lanca DNK (alkilujući agensi, derivati Pt)

MEHANIZAM DELOVANJA ANTIFOLATI, ANALOZI PURINA I PIRIMIDINA n Zamenom normalnih metabolita (folna kiselina, purini, primidini) citotoksičnim agensima u biohemijskim procesima remeti se sinteza i funkcija DNK F → DHF → THF → CH 2 -THF Formyl-THF ↔ Methynl-THF ↔ Methylene-THF → Methyl-THF

MEHANIZAM DELOVANJA CITOTOKSIČNIH ANTINEOPLASTIKA KOJI DELUJU POSREDSTVOM MIKROTUBULA I INTERAKCIJOM SA TOPOIZOMERAZOM n n Alkaloidi Vinke i taksani deluju na dinamiku polimerizacije i depolimerizacije mikrotubula i remete formiranje deobnog vretena i procese posredovane mikrotubulima (hemotaksa, sekrecija, transmisija, transport) Derivati podofilotoksina, antraciklini i kampotecini interaguju sa topoizomerazom, stabilizuju kompleks topoizomeraza-DNK tako da se ubrzava cepanje DNK ili usporava spajanje delova DNK katalitičkim delovanjem topoizomeraze

TERAPIJSKE INDIKACIJE CITOTOKSIČNIH ANTINEOPLASTIKA n Citotoksični antineoplastici se primenjuju u protokolima (kombinacija više lekova), u dozi izračunatoj prema telesnoj površini ili masi, u intervalu koji omogućava oporavak organizma i odgovarajućim putem (i. v. , p. o. , intratekalno) Karcinom dojke Fluorouracil, doksorubicin, ciklofosfamid, metotreksat, paklitaksel, docetaksel, vinorelbin, gemcitabin, kapecitabin Kolorektalni karcinom Fluorouracil, leukovorin, kapecitabin, oksaliplatin, irinotekan Karcinom bronha Mikrocelularni Doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, etopozid Karcinom bronha Nemikrocelularni Cisplatin, karboplatin, paklitaksel, docetaksel, gemcitabin Karcinom testisa Bleomicin, etopozid, cisplatin, ifosfamid, vinblastin Ne-Hodžkinski limfom Ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon Osteosarkom Doksorubicin, metotreksta, ifosfamid (mesna), cisplatin Leukemija vlastastih ćelija Kladribin Hron. limfocitna leukemija Fludarabin, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon

KLINIČKA EFIKASNOST ANTINEOPLASTIKA, KLINIČKE STUDIJE n n Objavljeni rezultati ispitivanja multicentričnih kliničkih studija pokazali su veću efikasnost primenjenog protokola sa ispitivanim antineoplastikom u odnosu na do tad primenjivan terapijski režim. Negativni rezultati nisu objavljeni, dok su retke studije koje su pokazale jednaku efikasnost novog u odnosu na stari protokol. Ciljevi studija su bili ispitivanje: kompletnog, parcijalnog odgovora, ukupno vreme preživljavanja, vreme do relapsa ili progresije bolesti. Vreme do relapsa bolesti je kvantifikator citoreduktivnog efekta terapije, odnosno kvaliteta kompletne remisije Summary of Efficacy Dosing Regimens in Patients Previously Untreated for Advanced Colorectal FOLFOX 4 IFL IROX Treatment Arm Dose Regime Survival (ITT) ELOXATIN + 5 -FU/LV FOLFOX 4 (N=267) Day 1: ELOXATIN: 85 mg/m 2 (2 -hour infusion) + LV 200 mg/m 2 (2 -hour infusion), followed by 5 -FU: 400 mg/m 2 (bolus), 600 mg/m 2 (22 hour infusion) q 2 w Number of deaths N (%) 155 (58. 1) 192 (72. 7) 175 (66. 3) Median survival (months 19. 4 14. 6 17. 6 Hazard Ratio and (95% confidence interval 0. 65(0. 53 -0. 80)* P-value <0. 0001* TTP (ITT, investigator assessment) Day 2: LV 200 mg/m 2 (2 -hour infusion), followed by 5 -FU: 400 mg/m 2 (bolus), 600 mg/m 2 (22 -hour infusion) irinotecan + 5 -FU/LV IFL (N=264) ELOXATIN + irinotecan IROX (N=264) Day 1: irinotecan 125 mg/m 2 as a 90 -min infusion + LV 20 mg/m 2 as a 15 -min infusion or IV push, followed by 5 -FU 500 mg/m 2 IV bolus weekly × 4 Day 1: ELOXATIN: 85 mg/m 2 IV (2 -hour infusion) + irinotecan 200 mg/m 2 IV over 30 minutes q 6 w q 3 w Percentage of progressors 82. 8 81. 8 89. 4 Median TTP (months) 8. 7 6. 9 6. 5 Hazard Ratio and (95% confiden. interval) 0. 74(0. 61 -0. 89)* P-value 0. 0014* Respons Rate (investigator assessment)** Patients with measurable disease 210 212 215 Complete response N (%) 13(6. 2) 5(2. 4) 7(3. 3) Partial response N (%) 82(39. 0) 64(30. 2) 67(31. 2) Complete and partial response N (%) 95(45. 2) 69(32. 5) 74(34. 4) 95% confidence interval (38. 5 -52. 0) (26. 2 -38. 9) (28. 1 -40. 8) P-value 0. 0080* *Compared to irinotecan plus 5 -FU/LV (IFL) arm **Based on all patients with measurable disease at baseline

NEŽELJENA DELOVANJA CITOTOKSIČNIH AGENASA n Broj antineoplastika (%) koji pokazuju neželjena delovanja iz pojedinih kategorija prikazan je štapićastim dijagramom L-GIT (muka, povraćanje, dijareja, mukozitis i dr. ) C-Krv/kostna srž (broj krvnih ćelija) J-Dermatologija/koža (alopecija, promene pri ekstravazaciji) T-Neurologija Promene u CNS, parestezije, konvulzije, depresija, neurotoksičnost, neuropatija, konfuzija, oštećenje slušnog i optičkog nerva D i F-Aritmija i opšta kardiološka toksičnost Kardiotoksičnost, ishemijska bolest srca, promene pritiska G-Konstitucionalni simptomi X-Bubreg/genitourinarni trakt Disfunkcija bubrega, proteinurija, hematurija , urinarne smetnje, insuficijencija bubrega O-Hepatobilijarni trakt/pankreas Disfunkcija jetre, povećanje transaminaza, poremećaj funkcije jetre, povećanje bilirubina/transaminaza, insuficijencija jetre W-Pluća/Gornji respiratorni putevi Edem pluća, plućna fibroza, pleuralni izliv/infiltracija N-Krvavljenje A-Alergija/imunologija V-Bol P-Infekcija Podložnost infekcijama

KONTRAINDIKACIJE CITOTOKSIČNIH AGENASA n Broj antineoplastika koji ispoljavaju određenu kontraindikaciju Vrsta KI Oznaka u dijagramu Broj antineoplastika sa određenom kontraindikacijom % Trudnoća, dojenje a 22 70 Mali broj krvnih elemenata Depresija kostne srži b 17 55 Akutne infekcije c 9 29 Insuficijencija jetre d 8 26 Preosetljivost/alergija na lek e 7 22 Insuficijencija bubrega f 6 19 Srčana oboljenja g 5 16 Intratekalna primena h 3 10 Hereditarna polineuropatija i 2 6 Suženje uretre i rezistentne infekcije urinarnog trakta, opstrukcija urinarnog trakta j 2 6 Imunodeficijencija k 1 3 Krvne diskrazije u anamnezi kod Bolesnika sa psorijazom ili reum. artr. l 1 3 Toksične i degenerativne encefalopatije m 1 3 Oštećenje sluha n 1 3 Periferna senzorna ili funkcionalna Oštećenja izazvana neuropatijom o 1 3 Žena u reproduktivnom periodu p 1 3 Hronična inflamacija creva ili Opstruktivno oboljenje creva q 1 3 Porfirija r 1 3

INTERAKCIJE ANTINEOPLASTIKA n n n n Kvantitativna ili kvalitativna promena delovanja jednog leka drugim lekom. Interakcije su česte kod lekova sa uskim terapijskim indeksom (oralni antikoagulansi, citostatici, preparati digitalisa, antiepileptici) Klinički značajna interakcija za posledicu ima promenu doze leka i/ili je predvidiva i učestala. CITOSTATICI (svi)→klozapin (povećan rizik od agranulocitoze) →fenitoin (snižena resorpcija fenitoina) →digoksin (snižena resorpcija digoksina) Ifosfamid-varfarin, fluorouracil, etopozid-derivati kumarina (pojačan antikoagulantni efekat) Bleomicin ili metotreksat-cisplatin (povećana plućna toksičnost) Derivati platine-aminoglikozidi (povećan rizik nefro- i ototoksičnosti) Metotreksat ↓metabolizam omeprazol ↓izlučivanje NSAIL penicilini ↓antifolatno dejstvo kotrimoksazol ↑antifo- latno dejstvo fenitoin ↑nefrotoksičnost ciklosporin ↑hematološka toksičnost kortikosteroidi ↑izlučivanj e cisplatin

SAVREMENOST ASORTIMANA n n n R. Srbija ima najmanji broj registrovanih antineoplastika u odnosu na SAD i V. Britaniju Posmatrano po mehanizmu delovanja iz svake grupe postoji zadovoljavajući broj registrovanih citostatika u R. Srbiji U praksi se primenjuju i neregistrovani citostatici (D-lista): melfalan, hlorambucil, prokarbazin, daktinomicin i dr. Zemlja Broj registrovanih citostatika SAD 100 V. Britanija 96 R. Srbija 55

ZAKLJUČAK n n n n n Maligna oboljenja su druga po smrtnosti prema podacima SZO zbog slabe efikasnosti citostatske terapije u odmaklim fazama bolesti (nemogućnost otkrivanja u ranim stadijumima, slaba prevencija) Terapija malignih oboljenja, solidnih tumora i hematoloških maligniteta, je trojna: hirurška, zračna i medikamentozna Prema mehanizmu delovanja citotoksični antineoplastici su grupisani kao: sredstva za alkilovanje, antimetaboliti, agensi koji deluju posredstvom mikrotubula, agensi koji interaguju sa topoizomerazom i dve grupe sa jednim lekom, bleomicin i hidroksiurea Krajnji cilj, nezavisno od mehanizma delovanja, je apoptoza malignih ćelija Primena antineoplastika je najčešće parenteralna u kombinaciji 2 -4 leka po međunarodno utvrđenim protokolima Delovanje citotoksičnih antineoplastika je neselektivno zbog čega se neželjena delovanja ispoljavaju na zdravom tkivu (GIT, gonade, koren dlake, kostna srž) i specifično na srčanom mišiću (antraciklini), nervnom vlaknu (vinka alkaloidi), plućnom parenhimu (bleomicin) Za 70% antineoplastika registrovanih u R. Srbiji trudnoća je kontraindikacija za njihovu primenu Citostatici su lekovi sa malim terapijskim indeksom zbog čega pokazuju interakcije sa drugim lekovima U R. Srbiji je registrovano 55 lekova u grupi antineoplastika, a postoji i grupa neregistrovanih lekova, neophodnih u terapiji, odobrena za primenu od strane RZZO