UNIVERZITA KOMENSKHO V BRATISLAVE Prrodovedeck fakulta Katedra organickej

UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVE Prírodovedecká fakulta Katedra organickej chémie Objavenie efektívneho inhibítora VEGFR 2 s nosnou štruktúrou imidazo[1, 2 -b] pyridazínu Miroslav Murár Školiteľ: doc. RNDr. Andrej Boháč, Ph. D. BRATISLAVA 2014

• Angiogenéza: vznik ciev z už existujúcich ciev. • Súvisí s rakovinovými ochoreniami, nádor pre svoj rast potrebuje zásobovanie živinami a kyslíkom pomocou ciev. • Hlavnú úlohu pri regulácii angiogenézy tvoria faktory VEGF s receptorom VEGFR 2 (KDR). • Nadmerná expresia VEGF bola pozorovaná v niektorých nádoroch.

• Angiogenézu možno regulovať pomocou protilátok na VEGF (bevacizumab) alebo inhibítorom VEGFR 2 (sorafenib, sunitinib, axitinib).

• Pre formáciu ciev sú z biologického hľadiska kľúčové pericyty, stabilizácia nezrelých krvných ciev. • Pericyty majú obdobný systém regulácie ako angiogenéza za pomoci krvno-doštičkovým rastovým faktorom PDGF-β a jeho receptorom PDGFR-β. • Cieľom autorov boli tieto dve regulačné dráhy, a očakávali synergický efekt pri liečbe tumorových ochorení.

Zlúčenina 4 je hybrid, IC 50 VEGFR 2 je 6. 9 n. M a IC 50 HUVEC je 9. 1 n. M Z jej derivátu A robili SAR štúdiu.

• Interakcie leadu:

• Syntéza

• Možný mechanizmus prvého syntetického kroku

• Efekt substituenta R 1 v polohe 2 -amino.

• Efekt substituenta R 2 v polohe 4 -amido.

• Látka 19 bola zvolená ďalej kvôli lepšej inhibičnej aktivite na HUVEC 1. 7 n. M. Kryštál 19 vo VEGFR 2, viaže sa na inaktívnu kinázu (DFG-out), podobne ako inhibítory typu II

• SAR na centrálnom fenylovom kruhu • Najvhodnejšia substitúcia v polohe 2 fenylového jadra CH 3 alebo F skupinou. F skúšali zrejme kvôli metabolickej blokácii, rozdiel indukčný effekt na ich šťastie vplyv na IC 50 hodnoty nemal.

• Počas testov na sa pri niektorých látkach preukázal mimoriadny rozdiel medzi IC 50 VEGFR a HUVEC. • Rýchlo viažúce sa inhibítory a pomaly viažúce sa inhibitory, ATP kompetitívny test v závislosti od času. • Pomaly viažúce sa inhibítory majú lepšie korelácie medzi IC 50 VEGFR 2 a HUVEC • Preto pri inhibítoroch 19 a 23 a sa po 60 minútach preukázala inhibičná aktivita VEGFR 2 0. 19 a 0. 093 n. M.

• Biodostupnosť, test AUC je metódou merania biodostupnosti na základe merania koncentrácie látky v krvi. • Biodostupnosť vyvodzovali z log. D a teploty topenia. Zistili, že log. D hodnoty sú približne rovnaké, ale teploty topenia sa líšia. • Je to spôsobené substitúciou na vnútornom fenylovom kruhu (2 -substitúcia) spôsobí narušenie planarity, v prípade F a CH 3, molekuly čím sa zmení štruktúra kryštálu a následne sa zníži teplota topenia a vzrastie rozpustnosť látky.

• Najlepší kandidát 23 a, testy na myšiach, stabilita látky. • Pôsobí na VEGFR 2, PDGFR. • Obstala pri teste promiskuity, vysoko selektívny inhibítor VEGFR 2.

Ďakujem za pozornosť