UNIVERSITY OF PITTSBURGH CANCER INSTITUTE A National Cancer

UNIVERSITY OF PITTSBURGH CANCER INSTITUTE A National Cancer Institute (NCI)-designated Comprehensive Cancer Center Başlıca Akademik Kanser Merkezlerinde Kanserden Korunmayı Önceliklendirmenin Önemi Dr. Ronald B. Herberman, Pittsburg Üniversitesi Kanser Enstitüsü http: //www. upmccancercenters. com Mart 2009

Bir Çok Akademik Kanser Merkezindeki Güncel Araştırma Paradigması l Ana konular – – – l Yeni kanser tedavileri geliştirme ve bunları geliştirmek Karsinogenezis Erken tanı Kanserden korunma ve risk azaltılması konusuna ilgi çok az

Akademik Kanser Merkezlerinde Geleneksel Kanserden Korunma Çalışmaları (1) l Sağlıklı yaşam biçimleri konusunda araştırmalar – – l Sağlıksız davranışları azaltma stratejileri Sigaradan korunma; egzersiz; daha iyi beslenme; kalori azaltılması Moleküler karsinogenezis araştırmaları (gençevresel etkileşimler) – – Risk katkısı olan genleri tanımlanması Çevresel risk faktörlerinin tanımlanması

Akademik Kanser Merkezlerinde Geleneksel Kanserden Korunma Faaliyetleri (2) l l l Genetik risk faktörleri açısından toplum taramaları ve genetik riskli bireylere genetik danışmanlık Kanser erken tanısı için yeni, daha duyarlı ve özel biyomarkerların geliştirilmesi amacıyla araştırmaların gerçekleştirilmesi Belirli kanserlerin erken tanısı için toplum taramaları

Korunma, pek çok hastalık üzerinde en büyük etkiyi sağlar. l l Ondokuzuncu ve 20. yüzyıldaki en önemli halk sağlığı ilerlemesi enfeksiyon hastalıklarının önlenmesidir. Kalp hastalıklarına en önemli etki, riski azaltmak amacıyla statinlerin yaygın olarak kullanılması ile sağlanmıştır. Travmatik yaralanmalarda emniyet kemeri ve kask kullanılmasının anahtar etkisi Korunma ve risk azaltıcı stratejiler, kanser yükünün azaltılmasında da en önemli etkiye sahip görünmektedirler.

Kalp hastalıkları başarılı korunma çalışmaları için mükemmel bir örnek oluştururlar. Son 30 yıl içerisinde kalp hastalıkları önemli ölçüde azalmıştır. Bu azalmanın %50’si ilaç ile koruma stratejilerine atfedilebilir. Kolesterol ve yüksek tansiyonu düşürücü ilaçların kullanımı şeklindeki farmosetik girişim, aterosklerozu önleme amaçlı kullanılmıştır.

UPCI ve UPMC Kanser Merkezleri: Hasta bakımını geliştirmek üzere “The Cancer Continuum” entegrasyonu [Source: The Pennsylvania Comprehensive Cancer Control Plan, December, 2003]

Epidemiyoloji kanserden korunmada dört aşama belirtir l l Başlangıçta veya Toplumsal Önleme – Hastalık riskine katkıda bulunduğu bilinen sosyal, ekonomik ve kültürel yaşam biçimlerinin önlenmesi Birincil korunma – Risk faktörleri ve nedenlerin kontrol altına alınması l Kondom kullanılması, şırınganın ortak kullanımı veya HIV, HBV ve HPV için aşıların yaygınlaştırılması İkincil korunma (hastalığın oluşumundan tanıya kadar) – Erken tanı için güvenli uygun yöntemlerin geliştirilmesi (Tedavi edilebilir erken evrede) ile önleyici ilaçlar ve aşıların geliştirilmesi Üçüncül korunma – Kanser tanısından sonra morbidite ve mortalitenin azaltılması – İkinci birincil kanserlerin erken tanısı için izleme Modified from Basic Epidemiology, R. Beaglehole, et al, 1993

Kalıtımsal gen defektleri tüm kanser risklerini açıklayamamaktadır. Meme kanserli her on olgudan birden azı genetik defektle doğan kadınlardır. -National Cancer Institute

Akademik Kanser Merkezleri daha etkili kanserden korunma stratejileri geliştirebilirler (1) l Çevresel Risk Faktörleri Üzerine Araştırmalar -Olası maruziyet açısından coğrafi alanların risk faktörlerinin ve sağlık etkilerinin tanımlanması amacıyla değerlendirilmesi –Tetikleyen mekanizmalar da dahil olmak üzere kanser ve maruziyet arasındaki ilişkinin tanımlanması için temel araştırmalar –Artmış riski olan kişilerin tanınması için biyomarker geliştirilmesi l l Çevreden kaynaklanan risk faktörlerinin ortadan kaldırılması veya azaltılması için strateji geliştirmeye yönelik araştırmalar Çevresel karsinojenlerin karsinojenik etkilerinin engellenmesi için etkili yolların tanımlanması – – Radyasyondan koruyan ajanların keşfedilmesi ve geliştirilmesi DNA hasarını önlemek için serbest radikal temizleyicilerinin keşfedilmesi ve geliştirilmesi ve ve DNA tamirini geliştirme yaklaşımları

Akademik Kanser Merkezleri daha etkili kanserden korunma stratejileri geliştirebilirler (2) l l l Hastalık riskinin yükselmesine katkıda bulunduğu bilinen sosyal, ekonomik ve kültürel yaşam biçimlerinin değiştirilmesi için etkili yolların tanımlanması Kanserin kontrol edilebilir ve önlenebilir çevresel nedenleri ve riskin azaltılması stratejileri için modern, kanser odaklı, disiplinlerarası yaklaşımların sağlanması Artmış risk ile ilişkili bireysel ve kurumsal davranışlar hakkında bilgilendirme, eğitme ve değişme için girişimlerin geliştirilmesi ve geçerli kılınması

Akademik Kanser Merkezleri daha etkili kanserden korunma stratejileri geliştirebilirler (3) l Kanserden Korunma ile İlgili Etkili Girişimlerin Geliştirilmesi – – – l Kanser açısından artmış riski olan bireyler için kemopreventif ajanların keşfi ve geliştirilmesi Nutrasötik araştırmalar Koruyucu aşıların keşfi ve geliştirilmesi Erken tanı için gelişmiş stratejilerin geliştirilmesi ve geçerli kılınması – Tarama ve erken tanı amaçlı gelişmiş ve güvenilir biomarkerlerin geliştirilmesi (Ör: kan, idrar)

UPCI’de Kanserden Korunma • Çevre Onkolojisi Merkezi • Biyokemokorunma Programı • Maruziyet , artmış risk ve erken evre kanserlerde biomarkerler

“Çevre Onkolojisi” ne demektir? l l Klinik onkoloji hastalığı saptar ve tedavi eder. ‘Çevre Onkolojisi’ kanseri öngörmek ve önlemek amacıyla hastalığın nedenlerini arar. – – – Maruziyet , duyarlılık biomarkerlarını tanımlar, geliştirir ve ölçer Duyarlı olmayı tanımlar Maruz olan ve yüksek riskli kişilerde riski azaltmak amaçlı yapılacak girişimleri geliştirir ve uygulamaya sokar

Çevre Onkolojisi Merkezi Pittsburgh Üniversitesi Kanser Enstitüsünde Temmuz 2004’de kuruldu. l Çevresel Riskler, Maruziyetler, Sağlık Etkileri Araştırmaları ve Halk Eğitimi Üzerinde Odaklı – – – Kontrol edilebilir ve önlenebilir çevresel kanser nedenlerinin tanımlanmasında güncel, tıbbi merkez tabanlı, disiplinlerarası bir yaklaşım oluşturur. Risk faktörlerinin azaltılması için çevre ilişkili politikalarda anahtar unsurları oluşturur ve geliştirir. Bireysel ve kurumsal davranışları değiştirmek ya da artmış risk olan bireylerden kanser riskini azaltma potansiyeli olanları eğitmek, bilgi vermek üzere gerekli girişimleri ortaya koyar ve bu girişimleri geçerli kılar

Çevre Onkolojisi Merkezinin (CEO) Dört Birimi Temel Araştırma Sosyal Hizmetler, Eğitim, ve Sağlık Politikası Moleküler, Çevresel, ve Klinik Epidemiyoloji Çevresel Değerlendirme ve Kontrol

CEO’nun İlgi Alanları l Temel Araştırma – l Moleküler, Çevresel ve Klinik Epidemiyoloji – l – Davranışsal değişim Biyokemoprevensiyon Çevre değerlendirme, izleme ve kontrol – l Çevresel maruziyet ile ilişkili olarak hastalığın örüntü v eğilimlerinin belirlenmesine yönelik topluma dayalı ve klinik araştırmalar gerçekleştirmek Artmış riskli durumdaki kişiler için epidemiyolojik kanıta dayalı koruyucu girişimler – l Çevresel karsinojenler, gen-çevre etkileşimleri, çevresel karsinogenezisin biomarkerlar üzerinde bilimsel kanıt oluşturma Hastaneler ve toplum için kirleticilerin izlenmesi ve kontrolü amaçlı kurumsal protokollerin geliştirilmesi Halk ve Uzman Eğitimi ve Politika Oluşturma – Çevre ve kanser ile ilişkili bağlantılar ile bireyler ve kurumlar için kanser riskini azaltma amaçlı politika üretilmesi

Çevresel maruziyeti, kanserin bir nedeni olarak destekleyen kanıtlar l l Deneysel Epidemiyolojik Olgu-kontrol çalışmaları Kanser insidansı trendleri

Meme Kanseri için Riskli Meslekler l l l Çözücülerle çalışanlar Kimyacılar Hemşire ve doktorlar Diş hekimleri Ressamlar Kuaförler

Çocuklarda Beyin BT Çekimlerinde Önlemler ve Maruziyet Riski Değerlendirmesi -2008 l Maruziyet – – – l l Çocuklarda BT çekimleri acil servis hekimlerinin seçimlerinden biri. Acil servis hekimleri BT ile maruz katılan radyasyonun farkında değiller. Çocuklarda BT çekimi 200 ile 6, 000 göğüs grafisine eşdeğer olabilir. Ulusal uzmanların katılımı ile gerçekleştirilen çalıştay UPCI-26 Mart 2008 Maruziyeti ve kanser riskini azaltmak için yapılan önerileri içeren, acil servis tedavilerinde riskleri ve faydaları ve daha iyi seçenekleri ortaya koyan bir doküman

Uzun Süreli Cep Telefonu Kullanımı ve Beyin Tümörü Riski ima eden ancak kesinleştirmemiş veri l Olu-kontrol çalışması((Hardell et al Int. J of Oncology. 28: 509 -518, 2006) – – l Akustik nöronom: OR=2. 9 (CI 2. 0 -4. 3; analogue cell phone), OR=1. 5 (CI 1. 12. 1; digital cell phone); OR=1. 5 -fold (CI 1. 04 -2. 0, cordless phone) Akustik nöronom: > 15 yıl: OR=3. 8 (CI 1. 4 -10; analogue cell phone) 10 yıldan daha süreli cep telefonu kullanımının olduğu 11 olgu-kontrol çalışmasının derlemesi (Hardell et al. Occ Env Med. 64: 626 -632, 2007. – – – Akustik nöronomda artış (4 çalışma istatistiksel olarak anlamlı) Gliomda artış (hepsi artmış olasılıklar oranına sahip, 4 çalışma istatistiksel olarak anlamlı) Meta-analiz l l l Meta-analiz (Hardell et al. Int J of Oncology, 32: 1097 -1103, 2008) – – l 6 çalışma gliom: süre > 10 years, 4 çalışma aynı taraf OR=2. 0 (CI 1. 2 -3. 4) 4 çalışma akustik nöronom: süre > 10 yıl, aynı taraf OR=2. 4 (CI 1. 1 -5. 3) Meta-analiz(Kan et al. J Neurooncol 86: 71 -78, 2008, UTAH study) – l Akustik nöronom(aynı taraf) OR=2. 4 (CI 1. 1 - 5. 3) Gliom (aynı taraf) ) OR 2. 0 (CI 1. 2 -3. 4) 5 cep telefonu kullanımı olgu-kontrol çalışması > 10 yıl: beyin tümörü OR=1. 25 (CI 1. 01 -1. 54) INTERPHONE (2008 update) – Gliom, aynı taraf OR=1. 39 (CI 1. 01 -1. 92); Nordic study (Lahkola et al, 2007)

Cep telefonlarının radyasyonu çocuk beyni tarafından daha derin olarak emiliyor. Estimation of the absorption of electromagnetic radiation from a cell phone based on age (Frequency GSM 900 Mhz) (On the right, color scale showing the Specific Absorption Rate in W/kg) Gandhi, O. P. G. Lazzi, and C. M. Furse, Electromagnetic Absorption in the Human Head and Neck for Cell Telephones at 835 and 1900 MHz. IEEE Transactions on Microwave Theory and Techniques, 1996. 44(10): p. 1884 -1897

Hipotez: Eğer uzun süreli cep telefonu kullanımı ile ilgili çalışmaların artmış beyin kanseri riski ile ilgili görüşleri doğru ise, başta çocuklar ve genç erişkinlerde olmak üzere beyin kanseri insidansı artıyor olmalıdır.

GLİOMLAR için SLER Kayıtları yaşa özel insidanslar, 0 -39 yaşlar 5 Incidence (per 100, 000) 4 0 -9 3 10 -19 20 -29 30 -39 2 1 0 1975 1980 1985 1990 1995 Year of Diagnosis 2000 2005

Cep telefonlarında önleme ve risk değerlendirmesi; İzleme çalışması l l Temmuz 2008: Ronald Herberman, UPCI ve içerisinde epidemiyologlar ve beyin cerrahlarının da bulunduğu uluslararası uzmanlara danıştıktan sonra, daha güvenli cep telefonu kullanımı ile ilişkili önlemler ile cep telefonu risklerini daha kesin tanımlamaya yönelik çalışmaların yapılması davetini içeren bir mektup yazdı. Basın önlemler ile ilgili mektubu öğrendi; ve bu konuyla ilgili çoğunlukla doğru, fakat bazıları hatalı olmak üzere haberler tüm dünyada yapıldı. – l l Önlemler açıklayan başka ülkeler oldu. (Fransa, Hindistan, İsrail, Kanada) Ekim 2008: Ronald Herberman’dan alınması gereken önlemlerle ilgili önerilerinin, ve daha fazla çalışma yapılması hakkındaki görüşlerini Kongrede savunması istendi. Ekim 2008: Özellikle genç erişkinlerde gliomlarda yükselişi gösteren yaşa özel beyin kanserleri verisi yayımlanmak üzere gönderildi. Eylül 2009: Cep telefonları ve kanser açısından olası riskleri konulu Kongre tarafından desteklenen çalıştaylar planlanmaktadır. DNA hasarına neden olan radyofrekasların daha ileri değerlendirmesi ve altta yatan mekanizmaların açıklanabilmesi için planlar geliştirilmiştir.

l l l Seçilmiş örneklerde risklerin tanımlanması ve risk azaltma stratejileri Çocuklarda BT çekimleri – Çocuklarda kafa çekimlerinde BT radyasyon maruziyetinin 200 -6000 göğüs grafisine eşdeğer olduğu farkındalığının geliştirilmesi – 2008 baharında Pittsburgh Üniversitesinde gerçekleştirilen ulusal çalıştay ve acil servisler için oluşturulan öneriler Cep telefonları ve beyin tümörleri – Literatürün gözden geçirilmesi ve gliomlar ve akustik nöronomlar için artmış risk ile ilişkili uzun süreli cep telefonu kullanımı ile ilişkili raporlara ilgi çekilmesi – Önlemlere yönelik talimatların UPCI ve UPMC Kanser Merkezi akademik ve idari personeline yayılması – Cep telefonlarının güvenliğini tanımlamaya yönelik gerekli araştırmalar için kongre kapalı oturumuna kanıtlar sağlanması Pasif içiçilik Allegheny ülkesinde bar ve restaurantlar da dahi olmak üzere kamuya açık alanlarda sigara yasağının geliştirilmesi – – l Politik liderlere uzman desteği UPMC ve Pittsburgh Üniversiteleri 2007 yılından itibaren sigarasız alanlar oldular. Allegheny ülkesinde 2007 yılında restaurant ve barlarda sigara yasağı koyuldu Pensilvanya, 2008 yılında benzer bir yasaklamayı yürürlüğe koydu. Yangın geciktiriciler Yatak takımları ve bilgisayarlardaki yangın geciktiriciler kimyasal yangın geciktiriciler ve toksinlerle ilgili gereksinimin olmadığı bilincini ulusal ve uluslararası alanda geliştirmek

Çevresel Ksenoöstrojenlerinin Biyolojik Etkileri • Östrojen-bağımlı meme kanserindeki etkilerinin değerlendirilmesi • Hücre büyümesi etkileri ve reseptöre bağlanma için yarışma gösteren bir östrojen tarama validasyonunu Talal El-Hefnawy

Meme Kanseri Hücre Proliferasyonunu Arttıran Österojenik Kirleticiler Quantitative Brd. U assay, dark spots indicate high DNA synthesis Talal El-Hefnawy

Biyokemoprevensiyon Programı Pittsburgh Üniversitesi Kanser Enstitüsü

Devam etmekte olan Preklinik Dönemdeki Kanseri Önleme Araştırması (1) l Sarımsak kökenli organokükürt bileşikleri ile kanserin önlenmesi – – l l Cancer prevention by cruciferous vegetable-derived isothiocyanates Turpgiller kökenli isotiyosiyanat ile kanser önleme – – – l Prostat kanseri (Singh) Tütün kullanımının indüklediği akciğer kanseri (Singh) Prostat kanseri (Singh, Dhir, Nelson) Meme kanseri (Singh ve Vogel) Pankreas kanseri (Srivastava) Baş ve boyun kanseri (Grandis ve Singh) Mesane (Singh) Melanom (Brown and Singh) Anjioprevensiyon – – Statin katkılı Resveratrol (kırmızı şarap) (Li) Isotiyosiyanat ve organosulfitler (Singh)

Devam etmekte olan Preklinik Dönemdeki Kanseri Önleme Araştırması(2) l NSAID ile kolon kanserinin önlenmesi (Zhang) l Geleneksel Ayurveda ilaçları ile kanserin önlenmesi l Aşılar ve diğer immunolojik yaklaşımlar ile kanserin önlenmesi (Finn, Gorelik) l Küçük moleküller ve biyolojik maddelerin birleşimleri kanserin önlenmesi (Gorelik, Li)

Garlic-derived Diallyl Trisulfide (DATS) ile PC-3 Xenograft Büyümesinin Engellenmesi A B C DATS (5 μmol) was given orally three times/week *P < 0. 05 by Student’s t-test. Shivendra Singh

Resveratrol doğal kaynaklı bir kemopreventif ajanıdır. Doğal Kaynaklar: Üzüm (50 -100 g/g) Kırmız şarap (1 -3 mg/L) Fıstıık TCM Polygoum cuspidatum Phytoalexin Resveratrol Shivendra Singh

Resveratrol deneysel kanseri önler. DMBA-induced skin cancer model. 0, 1, 5, 10, or 25 µmol of RSVL plus 5 µmol of TPA Copied from Jang et al, Science, 1997 Shivendra Singh

Premalign veya Evre 0 Lezyonların Progresyonunu Durdurmada Kemoprevensiyon • UPCI Araştırmaları – – – NSABP Polip Önleme Deneysel Çalışmaları Intrasellüler biyomarkerler ile bir meme kanseri kemoprevensiyon ajanı olarak “celecoxib”in değerlendirilmesi Duktal epiteli seriler halinde değerlendirme NSABP STAR deneysel çalışması Kolon poliplerini önlemek için Muc 1 aşısı

Meme Kanserinin Önlenmesi Amaçlı Celecoxib Çalışmasında Değerlendirilmekte olan Biyomarkerler • Sitolojideki değişiklikler • Biyological markerler olan COX-2, aromataz, ve • östradioldeki değişiklikler Fraksiyonel mutasyon indeksindeki değişiklikler (mutasyona uğramış markerlerin sayısının 20 adet önceden seçilmiş gen arasındaki tüm informatif markerin toplamına bölünmesi olarak tarif edilir)

İlerlemiş Kolorektal Adeonomu olan Kişilerde MUC 1 -Poly ICLC (Hiltonol. TM) Aşısı Robert Schoen & Olivera Finn

Gerekçe • Adenomaların kemoprevensiyonunu hedeflemek – ASA, COX 2, vitaminler • Immunoterapi • Non-toksik • Seçiciliği yüksek • Doğal immunite sürveyansının geliştirilmesi ya da desteklenmesi → malign hastalığa progresyonun önlenmesi • Aşı, immun yanıtı suprese etmeden daha etkili olma potansiyeli taşımakta

Meta-analiz: Kolorektal kanserlerde Muc 1 İmmunoterapi • 32 çalışma, 527 olgu • Orta düzey toksik – grip benzeri belirtiler, enjeksiyon yeri reaksiyonları • Humoral bağışıklık yanıtı %59, hücresel bağışıklık %44 • Klinik yanıt %10 -14 Nagorsen, Clin CA Res 2006; 12: 3064

İlerlemiş adenoma niçin çalışılmalı? • Kolorektal kanser taraması için “hedef”tir • Olası kanser için yüksek risk • Yüksek adenoma rekürrens hızı: q 3 yr sürveyansı ile izlenmiş • Bozulmamış bağışıklık sistemi • Muc 1’in artmış salınımı • Aşı yönetiminde bir numaralı aday

Amaçlar Birincil • MUC 1 -Poly ICLC’ye verilen immun yanıtı değerlendirme İkincil • MUC 1 isotiplerini monitorize etmek: Ig. G, Ig. M • Yan etkileri izlemek • Anti MUC 1 yanıt ile adenoma rekürrensi arasındaki korelasyonu değerlendirmek

Serum ve Doku-tabanlı Biomarker Keşfi -- Gereksinimler • • • Karşılaştırmalı/differansiyel proteomikler ve metabolomikler – Biyolojik örnekleri kullanarak sağlam kontrollerden maruz kalan bireyleri ayırmayı sağlayan protein paternlerini tanımlamak ve karakterize etmek – Sağlam kontrollerden maruz kalan bireyleri ayırmayı sağlayan hormon ve diğer metabolitleri tanımlamak ve karakterize etmek Karşılaştırmalı/differansiyel genomikler – Biyolojik örnekleri kullanarak sağlam kontrollerden maruz kalan bireyleri ayırmayı sağlayan DNA ve nükleer DNA ve protein metilasyon paternlerini tanımlamak ve karakterize etmek Uygulama: Aşağıdakileri içerecek şekilde maruziyet biyomarkerlerinin tanımlanması: 1. Toksik maruziyeti gösteren hücresel imzalar 2. Gen ekspresyonunu değiştirmeyle ilişkili epigenetik değişiklikler 3. Hormon metabolitleri ve kanser riski

UPCI’de Biomarker Keşifleri • • • Sağlıklı bireyler ve kanser hastalarından alınan kaliteli örnekler ile doku ve serum bankalarının oluşturulması Doku tanımlanmasında yüksek karmaşık veri analizinde biyoinformatik için destek Örnek analizinde entegre Kanser Biyomarkerlerinin desteklenmesi ve geliştirilmesi • • • Chip-based array teknoloji ve multipleks genetik tipleme de dahil olmak üzere genomik analiz platformları High-throughput proteomik analiz platformları Kapsamlı metabolomik analiz platformları

OVER KANSERLERİNDE SERUM VE İDRAR SERUM 4 biomarkers SP=98% URINE 3 biomarkers SP=100% Anna Lokshin SN=90% SN=100%

Endometrial kanser sınıflamasında ROC eğrisi SENSITIVITY = 98% SPECIFICITY = 94% Prolactin, HE 4, CA 72 -4, MMP-3, and Fas. L Anna Lokshin

Eğer akademik kanser merkezleri kanserden korunmanın dört seviyesine odaklanırlarsa beklenen yararlar şunlardır l l l Çevresel risk faktörlerinin hızla tanımlanması ve maruziyeti azaltma yaklaşımları Kanser kontrol stratejilerinin önceliklendirilmesinde kanıta dayalı yaklaşımın geliştirilmesi Erken tanı ve biyokemoprevensiyon için gelişmiş stratejiler Yeterli eğitim ve korunma temelli girişimlerin hızla yayılabilmesi için bölgesel ve ülke çapında ağların oluşturulması Kaynakların tanımlanması ve işbirliği aracılığıyla daha verimli kullanımı ile korunma stratejilerinin daha etkili yaygınlaştırılması