UNIVERSITA DEGLI STUDI DI PADOVA DIPARTIMENTO DI SCIENZE

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI PADOVA DIPARTIMENTO DI SCIENZE CHIRURGICHE E GASTROENTEROLOGICHE SEZIONE DI GASTROENTEROLOGIA Direttore: Prof. G. C. Sturniolo PATOLOGIA EPATICA DA ABUSO ALCOLICO Francesco Paolo Russo

DEFINIZIONE ED ENTITA’ DEL PROBLEMA • Danno acuto o cronico del fegato indotto da uso incongruo di bevande alcoliche • Quantità di consumo a basso rischio: 2 -3 unità/die per gli uomini, 1 -2/die per le donne • In Italia l’alcol da solo o associato ad altri cofattori (virus epatitici) è responsabile del 25 % delle epatopatie croniche • Crescita di casi incidenti dal 5 al 12% annuo negli ultimi 3 anni

RAPPORTO CAUSA EFFETO • Correlazione diretta nella popolazione generale tra variazioni nel tempo della mortalità per cirrosi e della diffusione del consumo di bevande alcoliche • Possibilità di indurre in animali da esperimento alterazioni epatiche più o meno gravi a seconda delle dosi, del tempo di somministrazione e del tipo di animale utilizzato • Possibilità di far regredire o di migliorare il quadro clinico e l’evolutività delle lesioni epatiche con l’astinenza dall’uso di alcolici

COME QUANTIFICARE L’INTROITO ALCOLICO • Peso specifico dell’alcol 0. 79 es. 1 litro di vino a 12° 120 x 0. 79 = 94. 8 g • Unità alcolica (1 bicchiere di vino 125 ml, lattina di birra 330 ml, bicchiere di superalcolico 30 -40 ml)= 12 -13 g

EPIDEMIOLOGIA Modalità di consumo alcolico e patologia epatica alcol-correlata • Dipendenza alcolica non è prerequisito per sviluppo di patologia epatica alcol-correlata • Severità di malattia non sempre correlata con l’introito alcolico (fattori genetici ed ambientali) • Controverso il quantitativo alcolico che può predirre lo sviluppo di epatopatia

PATOGENESI L’importanza del background: - fattori genetici - sesso - differenze razziali I meccanismi di danno epatico: - metabolismo energetico - stress ossidativo - meccanismi immuno-mediati Le condizioni favorenti: - fattori nutrizionali - fattori co-epatotossici

L’importanza del background a. Fattori genetici b. Sesso c. Differenze di razza

Fattori genetici Geni che codificano per: Alcol deidrogenasi variante con minor attività metabolica favorisce danno epatico attraverso: 1. ritardo della formazione di acetaldeide (maggior introito alcolico) 2. deviando il metabolismo dell’alcol attraverso altre vie (CYP 2 E 1) Aldeide deidrogenasi Responsabile della maggior sensibilità da parte di: - alcune popolazioni (es. Asiatici) - donne Allele C 2 del promotore del gene per CYP 2 E 1 Maggior capacità a ametabolizzare l’alcol Aumento della produzione di radicali liberi e di perossidazione lipidica

Sesso • Maggior suscettibilità della donna al danno tossico dell’alcol e maggior rischio di sviluppare cirrosi Studio prospettico (follow-up: 12 anni) Introito alcolico per settimana: 336 -492 g (28 -41 drinks) Rischio relativo di sviluppare cirrosi: - donne: 17. 0 - uomini: 7. 0

Sesso Ipotesi: 1. Differenze nella farmacocinetica dell’alcol (es. minor volume di distribuzione) 2. Minor attività dell’ADH gastrica (? ) (influenza di altri fattori: età, farmaci, anatomia gastrica) 3. Estrogeni (aumentano permeabilità gastrica e i livelli di endotossine nel circolo portale) (amplificano sensibilità delle cellule di Kuppfer alle endotossine: - aumentata espressione del recettore CD 14 per le endotossine - aumento TNF-a 4. Elevata espressione epatica di osteopontina (modello animale: osteopontina, proteina della matrice cellulare favorisce infiltrato neutrofilo epatocitario)

Razza • In U. S. A. • • - maggior quota di cirrosi tra gli uomini di colore - moaagior mortalità nella razza ispanica Perché ? Fattori biologici e/o ambientali (Sesso, età, livello di educazione, stato lavorativo) Ma … Differenze genetiche Diversa quantità e modalità di assunzione dell’alcol Diverso stato socio-economico Diverso possibilità di accedere alle cure mediche

METABOLISMO DELL’ETANOLO E MECCANISMI DI DANNO EPATICO Assorbimento: 80% duodeno e digiuno 20 % gastrico Ingestione di alcol First pass metabolismo Stomaco Intestino tenue Distribuzione attraverso l’acqua corporea Eliminazione con il respiro (1 -2%) Metabolismo in altri tessuti (20%) Eliminazione con urine e sudore (1 -2%) Metabolismo epatico 70 -80%

METABOLISMO DELL’ETANOLO • Epatociti della regione pericentrale del lobulo (< tensione O 2) danno centrolobulare • Dipende dalla concentrazione di etanolo (poche quantità o occasionali: ossidazione intracitoplasmatica alcol-deidrogenasi (ADH)-dipendente; concentrazioni superiori o uso cronico: citocromi P 450 (MEOS) e catalasi • Coinvolge diversi sistemi cellulari • Produzione di acetaldeide • Altera il rapporto nicotinamide/ adenin-dinucleotide (NAD/NADH) con elevata produzione di H+

I meccanismi di danno epatico a. Alterazione del metabolismo energetico b. Stress ossidativo c. Meccanismi immuno-mediati

Alterazione del metabolismo energetico Esposizione all’etanolo induce a livello epatocitario: • Alterazioni della catena respiratoria mitocondriale • ↓ sintesi ATP negli epatociti Metabolismo energetico dell’epatocita danneggiato Danno tissutale

Alterazione del metabolismo energetico Esposizione all’etanolo induce a livello epatocitario: • ↑ uptake di O 2 negli epatociti (per il suo metabolismo) • Metabolismo alcolico a livello dell’area centrolobulare • ↑ aumento del flusso ematico a livello epatico • Aumento del flusso non copre le rischieste di O 2 Ipossia centrolobulare

Stress ossidativo 3 sistemi enzimatici epatici 1. alcol deidrogenasi (ADH) (citoplasma) 2. microsomal ethanol oxiding system (MEOS) (mitocondriale) (CYP 2 E 1) 3. catalasi (perossisomi)

Stress ossidativo Acetaldeide ed i suoi addotti CH 3 CH 2 OH (etanolo) NAD Alcol deidrogenasi NADH + H+ CH 3 CHO (acetaldeide) NAD Acetaldeide deidrogenasi NADH + H+ CH 3 COO (acetato) Acetaldeide può formare addotti ibdridi con residui reattivi che agiscono su proteine o piccole molecole portando a perossidazione lipidica e ossidazione degli acidi nucleici

Stress ossidativo Sbilanciamento rapporto NAD+ / NADH CH 3 CH 2 OH (etanolo) NAD Alcol deidrogenasi NADH + H+ CH 3 CHO (acetaldeide) NAD Acetaldeide deidrogenasi NADH + H+ CH 3 COO (acetato) Aumento ed eccesso di H+ nel citoplasma Alterazione metabolismo dei lipidi e dei carboidrati Alterazione della gluconeogenesi Diversione verso chetogenesi e sintesi acidi grassi

Stress ossidativo Sistema microsomiale di ossidazione dell’etanolo (MEOS) CH 3 CH 2 OH (etanolo) NAD (Alcol deidrogenasi) CYP 2 E 1 NADH + H+ CH 3 CHO (acetaldeide) NAD Acetaldeide deidrogenasi NADH + H+ CH 3 COO (acetato) Sistema inducibile coinvolto nel metabolismo di farmaci (paracetamolo) Eccessiva produzione di radicali superossido Interazione delle specie reattive con ioni Fe

Stress ossidativo CH 3 CH 2 OH + H 2 O 2 etanolo CATALASI Stimolo eccessivo di Cit. P 450 e della catena respiratoria CH 3 CHO + H 2 O acetaldeide Carenza di sostanze e antiossidanti Ione superossido radicali ossidrilici, perossido d’idrogeno CATALASI Danno cellulare

PATOGENESI DEL DANNO EPATICO Epatociti • ↑ Produzione di acetaldeide e radicali liberi • ↑ Danno mitocondriale e perossidazione membrane intracellulari • Attivazione citocromo P 450 CYP 2 E 1 Consumo energetico (ATP) e O 2 • ↑ NADH/NAD sintesi di a-glicerolo e lattato/piruvato • ↑ riduzione sintesi lipoproteine e trasporto lipidi • Danno ossidativo del DNA •

PATOGENESI DEL DANNO EPATICO Tessuti periferici mobilizzazione dei lipidi di deposito Cellule del sistema immunitario Formazione di addotti acetaldeide – CYP 2 E 1 -proteine attivazione fenomeni immunitari Cellule di Kupffer Attivazione da parte di endotossine batteriche assorbite dal colon permeabilità di membrana produzione di TNFa ed interleuchine

PATOGENESI DEL DANNO EPATICO Cellule di Ito Attivazione da parte di radicali liberi trasformazione in miofibroblasti Cellule endoteliali produzione di endoteline ET 1, ET 2 ad azione vasocostrittrice ed altre citochine

Le condizioni favorenti a. Fattori nutrizionali b. Fattori di co-epatotossicità

Fattori nutrizionali Calorie “vuote” ↑ catabolismo proteico viscerale e scheletrico Anormale metabolismo lipidico Digestione alterata Malnutrizione Deplezione antiossidanti Riduzione assunzione di antiossidanti Aumento stress ossidativo Obesità ?

Fattori di co-epatotossicità • Ferro - aumentata concentrazione epatica di ferro - aumentato uptake negli epatociti e nelle cellule di Kupffer - contenuto epatico di ferro predittivo di mortalità • HCV - 70% con epatopatia HCV hanno storia di abuso alcolico - 30% dei pazienti con ALD presentano infezione HCV - alcol accelera la progressione in cirrosi - diminuisce la risposta all’interferone - aumenta il rischio di HCC

STEATOSI EPATICA • Presente in oltre il 90% dei soggetti alcolisti • Ma anche in pazienti soggetti a binge drinking (>80 g/day)

CLINICA • Solitamente asintomatici • Epatomegalia non dolente a margine smusso • Subittero in <20% dei casi • Ipertransaminemia incostante • Raramente: - ipergammaglobulinemia - diminuzione PT - ascite o ipertensione portale

QUADRO ECOGRAFICO Il fegato appare brillante (bright liver) l'iperecogenicità del parenchima epatico in confronto alla corticale renale QUADRO ISTOLOGICO • Accumulo lipidico a - livello centrozonale - livello mediozonale (zona 3 e 2) • Aspetto generalmente macrovescicolare, ma talora microvescicolare • Epatociti infiltrati di grassi con nucleo spostato lateralmente

PROGNOSI E TERAPIA • Sospensione dell’assunzione di alcol e dieta ipercalorica, con proteine e vitamine • Non necessità di trattamento specifico • Completamente reversibile nella maggior parte dei casi Diagnosi istologica di steatosi “pura”: - 10% sviluppo di cirrosi - 18% rischio di sviluppare fibrosi a 10 anni Sviluppo di fibrosi perivenulare e pericellulare se persiste consumo alcolico

STEATOEPATITE ALCOLICA • Steatosi + infiammazione acuta o cronica + variabile presenza di fibrosi QUADRO ISTOLOGICO • Infiltrato neutrofilo • Fibrosi in gradi diversi necrosi epatocitaria • Corpi di Mallory: inclusioni citoplasmatiche di aggregati di organuli •

PROGNOSI • Aumentato rischio di sviluppare cirrosi • 40% presenta cirrosi a 5 anni • Probabilità di sviluppare cirrosi è di circa 10 -20%/anno

EPATITE ALCOLICA SEVERA CLINICA • Correlazione con la severità del danno istologico • Sintomatologia sistemica: astenia, anoressia, perdita di peso, febbre intermittente, dolore in ipocondrio destro • Fegato di dimensioni aumentate e dolente alla palpazione • Segni di malnutrizione nel 90% dei casi • Nelle forme con fibrosi ialina centrale si può avere: ipertensione portale, splenomegalia, ascite, encefalopatia, diatesi emorragica

ESAMI BIOUMORALI • • • Transaminasi non sempre aumentate Rapporto AST/ALT >2 Fosfatasi alcalina solitamente aumentata Albuminemia ridotta Funzionalità piastrinica carente Ig. A sieriche notevolmente aumentate Colesterolo sierico aumentato Urea e creatinina aumentano con la gravità della malattia Leucocitosi neutrofila Aumento bilirubina

QUADRO ISTOLOGICO • Epatociti rigonfi con granulazioni citoplasmatiche • Infiltrazione portale e parenchimale di polimorfonucleati • • (conditio sine qua non) Aumento del numero di linfociti mononucleati Presenza di collagene nello spazio di Dissei Corpi ialini alcolici di Mallory: Presenza di polimorfonucleati intorno alle cellule che presentano i corpi di Mallory

PROGNOSI E TERAPIA • Solitamente infausta • La progressione in la cirrosi non è frequente in pazienti astinenti • Regressione (settimane/mesi) nei casi sopravvissuti all’evento acuto • >PT e ascite: segni prognostici sfavorevoli • Prognosi a lungo termine influenzata negativamente dalla presenza di infiammazione severa e di fibrosi • Non uso di routine di corticosteroidi se non in casi selezionati • Se presente anoressia è richiesta la nutrizione parenterale

Epatopatia alcolica Steatosi Steatoepatite Et. OH Normale Cirrosi

CIRROSI CLINICA • Può rimanere asintomatica nel 40% dei pazienti cirrotici • Nel 20% diagnosticata durante controllo di routine • I più comuni segni clinici sono: - astenia - perdita di peso - ittero (nei 2/3) dei pazienti

Segni e sintomi clinici • Ittero • Epatomegalia • Spider nevi • Eritema palmare • Ginecomastia • Tumefazione delle parotidi • Sindrome di Dupuytren • Distribuzione del pelo pubico con pattern femminile • Caput medusae

Complicanze della malattia epatica alcol-correlata (ruolo del TNF-a)

QUADRO ISTOLOGICO • Micronodulare: noduli uniformi (da 1 a 5 mm) (cirrosi di Lannec) • Macronodulare (stadi avanzati): noduli variabili (5 -50 mm) di forma irregolare • La steatosi può coesistere o meno • Presenza di reazioni infiammatorie • Presenza di colestasi • Aumento dei depositi epatici di ferro

PROGNOSI E TERAPIA • Se cirrosi compensata: - 90% di sopravvivenza a 5 anni se astinenti - 70% se persiste consumo alcolico • Se cirrosi scompensata: - 60% di sopravvivenza a 5 anni se astinente - 30% se persiste consumo alcolico • Nella cirrosi scompensata il trapianto di fegato resta in molti casi l’unica terapia

CONCLUSIONI Cosa si vede Cosa non si vede

Ringraziamenti • Patrizia Burra • Marco Senzolo • Giacomo Germani • Annalisa Masier • Eleonora De Martin • Martina Gambato • Cecilia Ferronato • Annachiara Gobbo • Luca Sadeeh