UNIVERSITA DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II Uno
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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II” Uno strano caso di chilotorace e linfoadenopatie. . . Tutor Dott. ssa Eugenia Bruzzese AIF Dott. ssa Margherita Rosa
Zakaria, 10 aa e 5/12 (marzo 2012) NON COMPLETAMENTE ATTENDIBILE PER Anamnesi familiare: Genitori dal Marocco. CON PROBLEMI NELLAprovenienti COMUNICAZIONE Probabile consanguineità (sarebbero cugini I GENITORI ! di I grado) Anamnesi gravidica, perinatale e patologica remota: Nessun episodio di rilievo Viaggi: in Marocco con frequenza annuale, ultimo viaggio nel 2009, non più ritornato per problemi economici della famiglia Dieta: dubbia assunzione di carni provenienti dal Marocco
Una strana febbre e. . . ØAll’età di 10 anni e 5/12 (mar 2012): febbre persistente, per cui veniva condotto presso l’Ospedale di Eboli Eco-addome: “linfoadenopatia addominale con interessamento dei linfonodi dell’ilo epatico e del legamento epato-gastrico” §febbre persistente max 41° §linfoadenopatia (linfonodo sovraclaveare 15 mm); §anemia §piastrinosi §aumento indici di flogosi Trasferimento all’Osp. Pausillipon
. . La linfoadenopatia Presso l’Ospedale Pausillipon pratica: Ø Ø Aspirato midollare: nella norma Biopsia del linfonodo sovraclaveare destro “quadro di linfadenite granulomatosa con aspetti necrotizzanti” TC torace ed addome: “conglomerata linfonodale a colata da mediastino anterosuperiore […] si porta in addome coinvolgendo l’ilo epatico, la sede celiaco -mesenterica, intercavo paraortica e paraorto cavale; epatomegalia“ Radiografia del torace: Versamento pleurico destro Intraprende terapia empirica con Bactrim, Ciproxin e Diflucan
Zakaria giunge alla nostra struttura Ø ØAll’ingresso (19. 04. 12): § Febbre persistente § Condizioni generali in peggioramento nelle prime 12 ore §DISPNEA INGRAVESCENTE §Tc torace: . Diffusa omogeneità del tessuto cellulare adiposo mediastinico dove sono apprezzabili diffuse tumefazioni linfoghiandolari confluenti che coinvolgono tutti i compartimenti raggiungendo un diametro massimo a livello della Loggia di Barety, di cm 2. 7 X 3. 4. Presenza di alcune piccole nodulazioni linfoghiandolari di entrambi i cavi ascellari di 7 mm di diametro massimo
Zakaria giunge alla nostra struttura Ø §Tc torace (20. 04. 12): abbondante versamento pleurico a destra con atelettasia sub-totale del lobo inferiore omolaterale
Zakaria giunge alla nostra struttura §Tc torace (20. 04. 12) §Esame su liquido pleurico (LP): §Glc LP= Glc plasma; §Prot LP/Prot plasma >0. 5; §LDH LP/LDH plasma >0. 5 §Trigliceridi 930 mg/d. L (fino a 180 val desiderabile) CHILOTORACE
IL CHILOTORACE DEFINIZIONE del chilo dal Dotto. Toracicoallospazio SEGNI RADIOLOGICI Passaggio del spazio pleurico con formazione di Versamento pleurico di grandi dimensioni LE CAUSE Congenito ESAME DEL LIQUIDO PLEURICO Liquido di aspetto lattescente, opalescente Elevata concentrazione di linfociti Acquisito: DIAGNOSI DI CONFERMA: Concentrazione di Traumatico o post-chirurgico Trigliceridi >110 mg/d. L o elevata concentrazione di Compressione ab extrinseco (linfoadenopatie, Compressione ab extrinseco(linfoadenopatie, chilomicroni nel liquido pleurico Aneurismi, tumori di cui > linfoma) Aneurismi, tumori Idiopatico TERAPIA Posizionamento di shunt pleuro-peritoneale o SINTOMATOLOGIA Drenaggio del liquido pleurico (non prolungato in quanto Dispnea (>60% pazienti) determina segni/sintomi di malnutrizione e deficit Tosse, chilorrea e chilottisi immunitari) 35% circa: asintomatico Dieta povera di grassi e con MCFA SEGNI CLINICI Nutrizione parenterale totale FVT diminuito Riduzione del MV sino all’ottusità plessica Octreotide
Il chilotorace Ø ØNutr. parenterale totale Trasferimento al reparto di Chirurgia d’urgenza Osp. Santobono ØTubo fisso di drenaggio del liquido pleurico con drenaggio di importanti quantita di liquido pleurico di tipo chiloso (sino a 1000 m. L nelle 24 ore) ØProseguiva NPT mediante CVC ØIntraprendeva terapia con: OCTREOTIDE ØContinuava terapia con BACTRIM e DIFLUCAN Ø Intraprendeva inoltre terapia empirica con: . §ISONIAZIDE RIFAMPICINA ETAMBUTOLO E PIRAZINAMIDE Ricovero all’Osp. Santobono dal 20 aprile al 15 maggio 2012
Work-up Osp. Santobono SU SANGUE E URINE Tipizzazione linfocitaria: CD 3 79% CD 4/CD 8 >2 Diverse colture: negative Sierologia per EBV, CMV, Toxoplasma, Clamidia e Micoplasma Bartonella, Treponema Negativa Ricerca DNA CMV ed EBV Negativa EMATOONCO atipiche e linee cellulari monoclonali. Numerosissimi linfociti di aspetto attivato (causa infettiva? Tbc? ) IMMREUMATO Esame citoimmunologico: Assenti cellule INFETT SU LIQUIDO PLEURICO LDH, ferritina nella. Metaboliti urinari norma catecolamine nella norma T. Coombs neg Ig. A, Ig. E tot (2000 KU/L) CD 4 20% (45 ± 10), CD 4/CD 8=1 Anticorpi Anti-TG in eutiroidismo
Work-up Osp. Santobono BIOPSIA LINFONODO MEDIASTINICO 03. 05. 2013 Esame colturale: Negativo per miceti e germi; Negative Giemsa, Ziel Nielsen e Grocott “Architettura sovvertita da numerosi granulomi talvolta confluenti e presenti anche nel tessuto fibroadiposo perinodale, costituiti da istiociti epitelioidi e cellule giganti multinucleate anche tipo Langhans, con plasmacellule e solo focali piccole aree centrali di necrosi contenente detriti”. Conclusioni: LINFADENITE GRANULOMATOSA CON ASPETTI NECROTIZZANTI LE CAUSE CHILOTORACE Congenito Acquisito: Traumatico o post-chirurgico Compressione ab extrinseco(linfoadenopatie, Aneurismi, tumori di cui > linfoma) Idiopatico
Work-up Osp. Santobono ESAMI PER TBC/MOTT §Mantoux: negativa §T SPOT TB: negativo §Osservazione batterioscopica dopo Ziehl Nielsen su liquido pleurico, aspirato gastrico ed espettorato (20. 04): negativa §Genotipizzazione da liquido pleurico, espettorato e broncosaspirato per M. Tubercolosis complex (20. 04): negativa §Coltura su liquido pleurico ed espettorato: negative. In data 07. 05. 12 CONSULENZA INFETTIVOLOGICA PEDIATRICA (Prof. Guarino) Sospendeva terapia antitubercolare
ZAKARIA TORNA… Nuovo ricovero c/o nostra struttura dal 15. 05. 12 ØFollow-up radiografico: assenza di versamento ØRimozione del tubo fisso di drenaggio del liquido pleurico dopo 2 settimane di degenza ØProgressiva rialimentazione per os, con reintroduzione dei lipidi nella dieta ØSospensione dell’Octreotide dopo 2 settimane di degenza ØRM mediastino ed addome (23. 05. 12): importante miglioramento rispetto all’esame TC precedente (20. 04. 12) con linfoadenopatia ancora presente ma linfonodi mediastinici ed addominali di dimensioni ridotte.
ZAKARIA TORNA… Ø PUNTO DELLA SITUAZIONE DEI PROBLEMI PRINCIPALI DI ZAKARIA v. Linfoadenopatie multiple localizzate in zona mediastinica, ascellare ed addominale (all’esame microscopico: aspetto granulomatoso con foci di necrosi) v. Pregresso chilotorace da verosimile compressione ab-extrinseco v. Iper. Ig. A ed Iper. Ig. E vaumento anti-tireoglobulina in sostanziale eutiroidismo v. Aumento CD 4/CD 8 nel liquido pleurico v. Riduzione CD 3+CD 4+ con CD 4/CD 8=1 su sangue periferico v. Ipertransaminasemia (>2 -3 vv) v. Epatomegalia, dimensioni milza ai limiti superiori v. Storia di febbre (max 41°C) v. Storia di perdita di peso v. Storia di sudorazione notturna Marion Crane, Psycho, 1960
MALATTIA GRANULOMATOSA Ø DIAGNOSI DIFFERENZIALE CAUSE INFETTIVE Malattia da Graffio di Gatto, Toxoplasmosi Tubercolosi Mycobacterium avium intracellulare / MAC / MAI Istoplasmosi Schistosomiasi (mansoni) Paracoccidiodomicosi Sporotricosi Aspergillosi, Filariosi, M. Lyme Leishmaniosi, Brucellosi, Yersinia Malattia di Whipple CAUSE IMMUNO-REUMATOLOGICHE Malattie infiammatorie croniche intestinali Sarcoidosi Malattia di Churg-Strauss/Wagener Malattia Granulomatosa Cronica Polmoniti da ipersensibilità Immunodeficienza Comune Variabile CAUSE NEOPLASTICHE Amartoma Malattia linfoide angiomatosa MISCELLANEA Ereditarie, familiare Avvelenamento (agente specifico) Silicosi, Berillosi Silicotuberculosi
Work-up presso la nostra struttura CAUSE INFETTIVE Sierologia Leishmaniosi Brucellosi, M. Lyme Coprocolture ed esami parassitologici (Ist Sup Sanità ed Osp Cotugno): negative Ricerca su campione bioptico da linfonodo (ISS): negativa Yersinia Pseudotbc, Filariosi Leishmaniosi Ig. E per Aspergillo, galattomannano negativi Aspergillosi
Work-up presso la nostra struttura CAUSE IMMUMO-REUMATOLOGICHE CONSULENZA IMMUNOLOGICA: Risposta proliferativa ai mitogeni: alterata risposta a Con. A e Pokw NBT test: negativo CD 11 b 100% ANCA negativi Malattia Granulomatosa Cronica Deficit di adesione (LAD) Malattia di Churg-Strauss/Wagener Calprotectina fecale: nella norma EGDS e Colon-scopia: gastrite cronica lieve. NON SI OSSERVANO GRANULOMI (CD 68 -) Malattie infiammatorie croniche intestinali
MALATTIA GRANULOMATOSA Ø DIAGNOSI DIFFERENZIALE CAUSE INFETTIVE Malattia da Graffio di Gatto, Toxoplasmosi Tubercolosi Mycobacterium avium intracellulare / MAC / MAI Istoplasmosi Schistosomiasi (mansoni) Paracoccidiodomicosi Sporotricosi Aspergillosi, Filariosi, M. Lyme Leishmaniosi, Brucellosi, Yersinia Malattia di Whipple CAUSE IMMUNO-REUMATOLOGICHE Malattia di Churg-Strauss/Wagener Sarcoidosi Malattia Granulomatosa Cronica/LAD Polmoniti da ipersensibilità Immunodeficienza Comune Variabile Revisione del campione bioptico CAUSE NEOPLASTICHE da linfonodo mediastinico presso Amartoma Malattia linfoide angiomatosa la nostra Anatomia patologica (Prof De Rosa): MISCELLANEA Linfadenite granulomatosa Ereditarie, familiare focalmente necrotizzante Avvelenamento (agente specifico) compatibile con un quadro di Silicosi, Berillosi sarcoidosi Silicotuberculosi
Sarcoidosi Malattia complessa caratterizzata da granulomi non-caseosi Deriva dalla combinazione di fattori genetici e fattori ambientali, sinora non è stato individuato un unico trigger: Triggers candidati: Ag Micobatteri (m. Kat. G), PEG-IFNa per HCV, sostanze ambientali (> pompieri esposti alle polveri NY) DIAGNOSI: La diagnosi di sarcoidosi è certa, quando sono presenti un quadro clinico e radiografico compatibili insieme all’evidenzia anatomo-patologica di granulomi non-caseosi, dopo che sono state escluse le altre cause di malattia granulomatosa (essenziali colture per escludere microrganismi). PATOGENESI: Disregolazione del sistema immunitario “Paradosso Immunologico”: pur essendovi una iperattività del sistema immunitario, la risposta immunitaria specifica può essere alterata con lo sviluppo di anergia ATS, Statement on Sarcoidosis, 1997 Michael C. Iannuzzi, M. D. , Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007
Sarcoidosi SINTOMI/SEGNI CLINICI: §§Generali: perdita di peso, astenia, sudorazione notturna §§Coinvolgimento d’organo: §§App Resp (90% ma < in pz pediatrici): patologia restrittiva; ostruttiva 30% casi (>tosse) §§Linfonodi 75 -90%; §§Cardiaco (25%): tachi/bradi-aritmie, cardiopatia §§Neurologico (25%): paralisi nervi cranici, atassia, deficit cognitivi, convulsioni, effetto massa, disfunzioni ipotalamiche (segni specifici MRI con mdc) §§Cutaneo (25%): macule/papule/placche/eritema nodoso/ lupus pernio §§Epatosplenico (10%): ipertrans. , epato-splenomegalia, ipertensione Epatosplenico (10%): ipertransaminasemia, colestasi, ipertensione portale §§Renale (macrofagi producono 1, 25 -(OH) 2 -vit. D): ipercalciuria (40%), ipercalcemia 2 (10%), calcolosi renale (10%), ematuria, proteinuria, piuria per infiltrazione renale di granulomi §§Osteo-Articolare: lesioni ossee, artrite, artralgia §§Oculare: uveite ant e/o post, granulomi congiuntivali, ghiand lacrimale o orbitale §Eritema nodoso ed artrite con linfoadenopatia mediastinica bilat: Lofgren’s S. S. Morgenthau and M. C. Iannuzzi, Recent Advances in Sarcoidosis CHEST January 2011 Michael C. Iannuzzi, M. D. , Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007 ATS, Statement on Sarcoidosis, 1997
Sarcoidosi DATI DI LABORATORIO: §Riduzione del rapporto CD 4/CD 8 nel sangue periferico §Aumento del rapporto CD 4/CD 8 (2: 1 a 13: 1) nel BAL / liquido pleurico: >2 (? ) §Segni di autoimmunità: Iper-Ig. A, Ipergammaglobulinemia, distiroidismo §aumento indici di flogosi Michael C. Iannuzzi, M. D. , Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007 BAL §Aumento dei linfociti T su BAL (19% con vn 8 -12) BAL BASSO VPN IN FASE INTERCRITICA §Rapporto CD 4/CD 8 su BAL nella norma (1. 7 con vn 0. 8 -2) Kantrow SP et al; The CD 4/CD 8 ratio in BAL fluid is highly variable in sarcoidosis, Eur Respir J 1997 §Colture su BAL inclusa PCR per MTC: negative
Sarcoidosi ØCHITOTRIOSSIDASI utile nel diagnosi differenziale da tbc, marker dell’andamento clinico! A. S. Morgenthau and M. C. Iannuzzi, Recent Advances in Sarcoidosis CHEST January 2011 Bargagli et al; Chitotriosidase Activity in the Serum of Patients with Sarcoidosis and Pulmonary Tuberculosis; Respiration 2007 . DOSAGGIO ATTIVITA’ DELLA CHITOTRIOSSIDASI SIERICA (Lab Prof Parenti dove utilizzata per Malattia di Gaucher): 441 nanomoli MU/ml/ora Bargagli et al; Chitotriosidase Activity in the Serum of Patients with Sarcoidosis and Pulmonary Tuberculosis; Respiration 2007
Sarcoidosi §STRUMENTI DIAGNOSTICI: FDG-PET (localizzazione pre-biopsia) Endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration (EBUS-TBNA) §GLI STADI I III IV NESSUNA TERAPIA (prime 3 -4 settimane di ricovero) TERAPIA: nella maggior parte dei casi, non necessaria. §Prednisone per via orale: 20 -40 mg/die per 8 -12 settimane, poi decalage + MTX §Studi con idrossiclorochina, minociclina ed anti-TNF §Trapianto polmonare o cardiaco. ATS, Statement on Sarcoidosis, 1997 Michael C. Iannuzzi, M. D. , Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007
Dopo le prime settimane di ricovero… ØDopo 5 sett. di ricovero (giu-lug 2012): §Febbricola !! §Nuovo aumento della PCR (5 -6 volte vn) . NUOVO DOSAGGIO ATTIVITA’ DELLA CHITOTRIOSSIDASI SIERICA: 1163 nanomoli MU/ml/ora (Valori di riferimento nei pazienti con sarcoidosi 118+/- 11. 6; controlli normali 10. 4+/- 0. 5)
Zakaria ad 1 -2 mesi dal ricovero ØNUOVA RISONANZA MAGNETICA TORACE ED ADDOME (11. 07. 12) “Netto e significativo incremento per numero e dimensioni delle multiple e grossolane linfoadenopatie con aspetto confluente (diam max sul piano assiale 40 x 38 mm); multiple e piccole aree parenchimali pseudonodulari a margini sfumati (< 1 cm) si apprezzano a carico di ambedue gli ambiti polmonari” . RM 23. 05. 12 RM 11. 07. 12
Zakaria ad 1 -2 mesi dal ricovero PET-TC (15. 07. 12): Iperaccumulo del tracciante in corrispondenza delle linfoadenopatie e delle parotidi. Incremento della captazione osteomidollare. Disomogenea distribuzione del tracciante a livello del parenchima epatico e splenico . PREDNISONE: 1 mg/kg/ die dal 15. 07. 12
IL FOLLOW-UP DELTACORTENE: 35 mg/die dal 15. 07. 12 GLI OUTCOMES DELLA TERAPIA . 1) Peso corporeo 2) Febbre/Febbricola 3) Indici di flogosi (PCR) 4) Valori sierici di chitotriossidasi 5) Imaging (RM torace/PET-TC)
IL FOLLOW-UP PDN 1 mg/kg/die 35 PDN 1 mg/kg/die 38. 5 30 38 25 37. 5 20 37 TEMPERATURA 36. 5 36 PCR 15 10 5 35. 5 0 mag- giu-12 lug-12 ago- set-12 ott-12 nov- dic-12 12 De c- 12 12 t-1 Oc No v- 2 2 Se p -1 12 g. Au Ju n. Ju l-1 12 2 -1 ay M 2 35 1400 60 1200 50 1000 40 800 30 600 PESO CORPOREO 20 400 200 10 0 26 -May 15 -Jun 5 -Jul 25 -Jul 14 -Aug 3 -Sep 23 -Sep 13 -Oct 2 -Nov -1 2 De c v 12 2 No Oc t-1 2 p 1 Se Au g 1 2 2 Ju l-1 n 12 Ju -1 2 ay M r 12 0 Ap . CHITOTRIOSSIDASI
IL FOLLOW-UP OUTCOMES DELLA TERAPIA 5) IMAGING: RM torace ed addome (30. 12, + 3 mesi dall’inizio del PDN): in ambito parenchimale a destra, piccole aree pseudo-nodulari (< 1 cm); residuano in netta e significativa involuzione alcune nodulazioni linfonodali subcentimetriche ; in addome lieve epatomegalia” . RM 11. 07. 12 RM 30. 12
IL FOLLOW-UP OUTCOMES DELLA TERAPIA 5) IMAGING: PET-TC 21. 12 (+4 mesi dall’inizio del PDN): l’esame confrontato con il precedente ha mostrato assenza di patologia ad elevata attività metabolica a sede mediastinica ed addominale . PET-TC 15. 07. 12 PET-TC 21. 12 Introduzione in terapia del Metotrexate, 15 mg/m 2/sett riduzione dosaggio steroide nov 2012…. In follow-up presso Reumatologia Ped.
Dubbi ▪ ▪ La diagnosi di Sarcoidosi è una diagnosi di esclusione Non abbiamo un trigger - Terapia antibiotica, antitbc ed antimicotica a spettro ampio - Viaggio in Marocco circa 30 mesi prima - Dubbia assunzione di carni del Marocco (parassiti? ) ▪ Miglioramento off-steroid-therapy ? ▪ Consanguineità dubbia dei genitori: Mal Immunologica AR?
Take Home Message v La Sarcoidosi non è soltanto un argomento di studio del nostro corso di laurea v Fondamentale escludere altre cause granulomatosa, in particolare la tubercolosi v Ruolo della Chitotriossidasi? Il dosaggio si effettua nei nostri laboratori v Ruolo della Multidisciplinarietà Importanza dell’interazione diretta con i consulenti con quesiti specifici (Chirurghi dell’ Osp. Santobono, Anatomo-Patologo, Ematologo, Pneumologo Osp. Monaldi, Parassitologia Osp. di malattia
Take Home Message v Una buona raccolta dell’anamnesi è fondamentale, ma non sempre facile, poiché ogni paziente possiede un proprio background sociale, linguistico e culturale. …. Anche in questo è la bellezza della nostra professione.
“Mi hai fatto conoscere amici che non conoscevo. Mi hai fatto sedere in case che non erano la mia. Mi hai portato vicino il lontano e reso l’estraneo un fratello. ” (Rabindranath Tagore) ! ! E ION Z N TE La Medicina spesso "non Z A R G T A ’ L R E P E I si prende cura" del paziente quando non può più "guarire"; in tal modo diventa specchio della società utilitaristica ed egoistica in cui vive. (S. Garattini)
PDN 35 mg/die 100 ALT 90 70 80 60 70 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 28 -O ct -1 2 2 28 -S ep -1 2 ug -1 -A 28 28 -J ul -1 12 28 -J un - 2 -1 -M ay 2 0 28 AST 0 28 -May-12 28 -Jun-12 28 -Jul-12 28 -Aug-12 28 -Sep-12
Michael C. Iannuzzi, M. D. , Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007
Sarcoidosi Michael C. Iannuzzi, M. D. , Benjamin A. Sarcoidosis, NEJM, 2007
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