UNIVERSITA DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II Scuola

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II Scuola di Specializzazione in Pediatria Direttore Prof. A. Guarino Gestione terapeutica dell’ AIG e il ruolo del pediatra di famiglia Casi clinici del mercoledì AIF F. De Gregorio Tutore Prof. M. Alessio

Artrite Idiopatica Giovanile? Artrite Reumatoide Giovanile ? USA 1997 Artrite Cronica Giovanile ? EUROPA

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE Artrite di origine sconosciuta che: ØDuri più di 6 settimane ØInsorga prima dei 16 anni di età ØEsclusione di altre cause di artrite Artrite Tumefazione / Limitazione funzionale + dolore

ILAR disease classification 2001 Juvenile Idiopathic Arthritis • Systemic onset • Oligoarthritis onset • Polyarthritis onset • Psoriasic Arthritis • Entesitis Related Arthritis • Undifferentiated Arthritis

AIG OLIGOARTICOLARE (50% casi) Ø ≤ 4 articolazioni (ginocchio!) Ø Assenza di manifestazioni sistemiche Ø Laboratorio normale Ø Forma persistente/estesa Ø Esordio in genere precoce (<6 anni) ØF Ø ANA positivi 80% casi Ø Uveite anteriore o iridociclite cronica (30% casi) ANA POSITIVITA’ In assenza di sintomi NON ha alcun significato diagnositco Iridociclite Cronica §Asintomatica §NO occhio rosso/dolore/disturbi §LAMPADA A FESSURA AIG POLIARTICOLARE (20% casi) Ø ≥ 5 articolazioni Ø FR - / FR+ (10% casi) Ø Interessamento sistemico possibile (febbre, linfoadenopatia, anoressia, splenomegalia. . ) Ø Laboratorio + (aumento VES, leucocitosi, piastrinosi, aumento Ig e complemento) Ø Esordio più tardivo(3 -6 aa/ 10 -14 aa) Ø F≥M Ø Rapida Anchilosi (colonna cervicale, polsi, caviglie)

AIG SISTEMICA o MORBO DI STILL (15% casi) Ø Artrite ≥ 1 articolazione con o preceduta da almeno 2 settimane di febbre documentata come quotidiana per ≥ 3 giorni accompagnata da ≥: • Rash eritematoso non fisso, evanescente • Linfoadenomegalia generalizzata • Epatomegalia e/o splenomegalia • Sierosite Ø Esordio precoce (<5 anni) ØM=F ØLaboratorio + (aumento VES, leucocitosi, piastrinosi, aumento Ig e complemento) Ø FR – ØPossibile evoluzione poliarticolare v S. Attivazione Macrofagica (MAS): 10% casi (febbre, organomegalia, iperferritinemia, ipertriogliceridemia, ipofibrinogemia, coagulopatia; mortalità≥ 6%)

ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE Perché parlarne? v. La più comune m. reumatologica in età pediatrica Incidenza: 2 -20 /100. 000 (picchi 1 -3 aa/ 10 -14 aa; F) Prevalenza: 16 -150/100. 000 Italia: 10. 000 bambini e adolescenti affetti v. Diagnosi precoce! v. Prevenire le complicanze ritardo di crescita, osteoporosi, ICC, amiloidosi

AIG REUMATOLOG O FISIATRA PSICOLOGO PEDIATR A CHIRURGO ORTOPEDICO FISIOTERAPIST A

SOSPETTO DIAGNOSTICO PRECOCE SCREENING Emocromo, VES, PCR LDH, Ferritina ANA, FR, CK, ESCLUSIONE ALTRE Transaminasi CAUSE Mantoux, Vidal-Wright, borrelia C 3, C 4, anti. DSDNA Tampone faringeo, TAS Esame urine Ecografia Visita oculistica SPECIALISTA PER DIAGNOSI DEFINITIVA + TERAPIA

Terapia AIG Non esiste un trattamento eziologico in grado di guarire la malattia § SCOPO ØRidurre dolore, danno articolare e limitazioni funzionali ØPrevenire le complicanze e ridurre i danni legati a manifestazioni extrarticolari (come l’iridociclite) ØMinimizzare l’impatto della malattia sulla vita del piccolo e della famiglia ØMinimizzare la tossicità da farmaci

Gruppi di trattamento 1. Storia di artrite di ≤ 4 articolazioni oligoartriti, artrite psoriasica, artriti entesiti-correlate, a. indifferenziate 2. Storia di artrite di ≥ 5 articolazioni poliartriti, artrite psoriasica, artriti entesiti-correlate, a. indifferenziate 3. Sacrolileite attiva 4. Artrite sistemica con sintomi sistemici attivi (e senza artrite attiva) 5. Artrite sistemica con artrite attiva (e senza sintomi sistemici presenti)

GRUPPO DI TRATTAMENTO FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI ? ? LIVELLO DI ATTIVITA’ DELLA MALATTIA TERAPIA

Farmaci nella terapia dell’ AIG Targeted biologic therapies BIOTECNOLOGICI Farmaci di fondo Efficacia dopo 3 -6 mesi Inizialmente associati a FANS/CCS DMARDs (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs) metotrexato; sulfasalazina CORTICOSTEROIDI FANS Terapie con farmaci chimici

Efficacia farmaco MALATTIA NON ATTIVA ØNO artrite in fase attiva ØNO febbre, rash, sierosite, linfoadenopatia o splenomegalia ØNO uveite in fase attiva ØVES/PCR nella norma REMISSIONE CLINICA ØON-THERAPY malattia non attiva per almeno 6 mesi consecutivi ØOFF-THERAPY: malattia non attiva per almeno 12 mesi consecutivi

QUALE FARMACO? QUANDO? MONITORAGGIO: -modalità assunzione farmaco -effetti collaterali farmaco -Riattivazione/ complicanze AIG

A R T R I T E ≤ 4 A R T I C O L A Z I O N I

A R T R I T E ≤ 4 A R T I C O L A Z I O N I Oligoarticular JIA High disease activity + features of poor prognosis Low disease activity No features of poor prognosis Intra-articular CCS (+/- NSAID) Methotrexate* (trial 3 -6 months) TNF-α Inhibitors* * + NSAIS/ Intra -artic-CCS NSAIDS (trials 6 -8 wks) Inadequate response FANS

Terapia 1 FANS naprossene, ibuprofene, flurbiprofene meloxicam, indometacina, diclofenac ØInibizione della COX: riduzione prostaglandine proinfiammatorie ØRiducono l’infiammazione, la febbre, il dolore, la rigidità ØNon interferiscono con il decorso della malattia in caso di misdiagnosis Ben tollerati in età pediatrica (>> adulti) !! Naprossene 20 mg/kg /die (max 1 g/die) Non indicata l’associazione di diversi FANS! Ibuprofene 30 -40 mg/kg/die Effetti collaterali: dolore addominale 30% cefalea 15% Somministrazione dopo i pasti

FANS MONITORAGGIO ØCosa? Level D Emocromo, enzimi epatici, creatinina, esame urine ØQuando? Prima o subito dopo l’inizio della terapia Ripetere almeno 2 volte l’anno in caso di uso quotidiano a lungo-termine Ripetere almeno 1 volta l’anno in caso di uso routinario (es 3 -4 gg/sett)

A R Oligoarticular JIA T R I High disease activity T + features of poor E prognosis Intra-articular CCS (+/- NSAID) ≤ 4 A R T I C O L A Z I O N I Methotrexate* (trial 3 -6 months) TNF-α Inhibitors* * + NSAIS/ Intra -artic-CCS Low disease activity No features of poor prognosis FANS NSAIDS (trials 6 -8 wks) Inadequate response CCS INTRARTICOLARI

Terapia 2 CORTICOSTEROIDI INTRARTICOLARI Triamcinolone esacetonide (LEDERLON) ØFarmaco non disponibile in Italia ØDisponibile all’estero Level A

Terapia 2 CORTICOSTEROIDI INTRARTICOLARI Triamcinolone esacetonide (LEDERLON) ØAzione immediata, efficace, long-acting (almeno 4 mesi) ØTutte le articolazioni, guaine tendinee ØAssenza di effetti collaterali sistemici ØAtrofia cutanea nella sede di iniezione (2%) 1 -2 articolazioni Ripetibile fino 3 -4 volte/anno Assenza di recidiva nel 70% in un anno e 40% in 2 anni Level A

Terapia 2 CORTICOSTEROIDI INTRARTICOLARI Triamcinolone esacetonide (LEDERLON) Cosa fare dopo l’artrocentesi? Raccomandato RIPOSO! Il giorno dell’artrocentesi e il giorno seguente RIPOSO Il giorno dell’ artrocentesi applicazione di ghiaccio localmente Utile terapia antibiotica (amoxi-clav) Level A

A R Oligoarticular JIA T R I High disease activity T + features of poor E prognosis Intra-articular CCS ≤ 4 A R T I C O L A Z I O N I Methotrexate* Low disease activity No features of poor prognosis NSAIDS (trials 6 -8 wks) Inadequate response FANS CCS INTRARTICOLARI (trial 3 -6 months) METHOTREXATE TNF-α Inhibitors* * + NSAIS/ Intra -artic-CCS

Terapia 3 DMARDS METHOTREXATE (REUMAFLEX) ØDose 15 mg/mq/week ØSottocute, os (lontano dai pasti), im. ØTerapia per almeno 6 mesi/1 anno dalla remissione ØBuona tolleranza (70% casi) ØEffetti collaterali: ipertransaminasemia, nausea, vomito, stomatite inappetenza, mielosoppressione ØSempre in associazione ad Acido Folico dopo 24 – 48 h Ridurre la tossicità

Terapia 3 DMARDS METHOTREXATE (REUMAFLEX) Controindicazioni ØGravidanza (teratogeno, embriotossico) ØAllattamento ØInsufficienza renale ØEpatopatie da HBV, HCV ØImmunodeficienza

Methotrexate MONITORAGGIO ØCosa? Emocromo, enzimi epatici, creatinina ØQuando? Prima di iniziare a terapia Ripetere dopo 1 mese dall’inizio Level D Ripetere dopo 1 -2 mesi dall’eventuale incremento di dose Ripetere ogni 3 -4 mesi in caso di risultati nella norma e la dose rimane stabile Level C

Methotrexate EFFETTI INDESIDERATI: COSA FARE ØIpertransaminasemia? Aumentare il dosaggio dell’acido folico Eventuale sospensione del farmaco (temporanea/permanente) (se >2 x. N) ØVomito, nausea Ondansetrone (Zofran): • 8 ore prima della somministrazione del farmaco • Il mattino dopo la somministrazione del farmaco Sospensione del farmaco Mielosoppressione Sospensione del farmaco

A R Oligoarticular JIA T R I High disease activity T + features of poor E prognosis Intra-articular CCS ≤ 4 A R T I C O L A Z I O N I Methotrexate* Low disease activity No features of poor prognosis NSAIDS (trials 6 -8 wks) Inadequate response FANS CCS INTRARTICOLARI (trial 3 -6 months) METHOTREXATE TNF-α Inhibitors* * + NSAIS/ Intra -artic-CCS INIBITORI TNF-ALFA

Farmaci chimici versus Farmaci biotecnologici v Farmaci chimici: prodotti medicinali di natura inerentemente chimica e costruiti usando fonti chimiche e metodi standard di chimica farmaceutica Dimensioni medio-piccole (50 -1000 Da) Rituximab Massa molare 145. 000 Da ~ 1300 aminoacidi Massa molare 454 Da 0 aminoacidi v Farmaci biotecnologici (definizione dell’EMA): medicinali costituiti da proteine ottenute da substrati cellulari mediante tecniche di ingegneria genetica (tecnologia del DNA ricombinante, espressione genica controllata, metodi anticorpali) Dimensioni molto grandi (5 -260 k. Da) Strutturalmente simili a proteine autologhe Selettivamente mirati a specifici componenti molecolari considerati centrali nella patogenesi e nella progressione della malattia http: //www. ema. europa. eu Proteine terapeutiche umane ricombinanti Proteine di fusione Anticorpi monoclonali

Citochine pro-infiammatorie TNF-alfa IL-1 Citochine anti-infiammatorie IL-6

Terapia 4 Biologici ØAIG MODERATA O SEVERA CHE NON RISPONDE A FARMACI DI FONDO ØPOSSONO ESSERE USATI IN COMBINAZIONE CON I FANS o CCS o DMDARS PER POTENZIARNE L’ EFFETTO ØRAPIDA EFFICACIA (GIORNI-SETTIMANE) ØALTO TASSO DI REMISSIONI ØSIGNIFICATIVO MIGLIORAMENTO DELLA PROGNOSI: • Disabilità • Crescita • Qualità di vita • Progressione radiologica della malattia Ø ELEVATI COSTI Ø NO SOMMINISTRAZIONE ORALE

Terapia 4 Biologici Anti- TNF-α ETANERCEPT sc Enbrel ADALIMUMAB sc Humira INFLIXIMAB ev Remicade

A R T R I T E ≥ 5 A R T I C O L A Z I O N I

A R T R I T E Poliarticular JIA Low disease activity Methotrexate* ≥ 5 Inadequate response A R T TNF-α Inhibitors * I (trial 4 months) C O L * + NSAIS/ Intra -artic-CCS A Z 2°TNF-α Inhibitors I O Abatacept O N I Rituximab NSAIDS (trials 6 -8 wks) FANS METHOTREXATE

A R T R I T E Poliarticular JIA Low disease activity Methotrexate* ≥ 5 Inadequate A response R T I TNF-α Inhibitors * C (trial 4 months) O L * + NSAIS/ Intra -artic-CCS A Z 2°TNF-α Inhibitors I O Abatacept O N I Rituximab NSAIDS (trials 6 -8 wks) METHOTREXATE INIBITORI TNF-ALFA 2°INIBITORI TNF-ALFA o ABATACEPT RITUXIMAB

Terapia 4 Biologici Anti- TNF-α ETANERCEPT sc Enbrel ADALIMUMAB sc Humira INFLIXIMAB ev Remicade T-cell costimulation modulator (Anti CD 80/86 -CD 28) ABATACEPT ev Anti CD-20 RITUXIMAB ev Mabthera Orencia

Terapia 4 Biologici Anti- TNF-α ETANERCEPT sc Enbrel ADALIMUMAB sc Humira INFLIXIMAB ev Remicade Anti- Il-1 ANAKINRA sc Kineret CANAKINUMAB sc Ilaris Anti IL-6 TOCILIZUMAB ev Ro. Actmra T-cell costimulation modulator (Anti CD 80/86 -CD 28) ABATACEPT ev Orencia

AIG sistemica AIG con sintomi sistemici attivi e vari gradi di sinovite Ø Physician global assessment (MD global) scala analogica visiva 0 -10 Ø Active joint count <5 ≥ 5 0 1 -4 >4

MD global ≥ 5 ANAKINRA 4 weeks MD global <5 AJC >4 CCS (os, ev) 2 weeks MD global <5 AJC 1 -4 MD global <5 AJC 0 MD global ≥ 5 AJC >4 FANS 4 weeks R I V A L U T A Z I O N E CANAKINUMAB TOCILIZUMAB MTX TNF-αINIBITORI ANAKINRA CANAKINUMAB MTX TOCILIZUMAB ANAKINRA CCS os/ev CANAKINUMAB TOCILIZUMAB Anti IL-1 Anti IL-6 + CCS intrarticular /os se necessario ABATACEPT

AIG sistemica AIG senza sintomi sistemici attivi e vari gradi di sinovite 0 Ø Active joint count 1 -4 >4

MTX 3 months AJC >4 FANS 4 weeks AJC >0 e ≤ 4 CCS intraart. ABATACEPT R I V A L U T A Z I O N E TNF-αINIBITORI ANAKINRA MTX TOCILIZUMAB

Biologici Effetti collaterali e monitoraggio Nr pazienti in trattamento limitato Tempo di follow-up relativamente breve Profilo di sicurezza a lungo termine non del tutto noto

Biologici Effetti collaterali Reazioni nel sito di iniezione: rossore, bruciore, prurito Reazioni allergiche durante l’infusione Infliximab Sviluppo di anticorpi anti-infliximab (HACAS) ØAlta clearance del farmaco ØReazioni avverse durante l’infusione Associazione con il MTX

Biologici Effetti collaterali Anti TNF-alfa § § Aumentato rischio di infezioni: TBC!!! 2 pazienti infezione da Virus Varicella-zoster (Etanercept) Sindromi demielinizzanti? Sviluppo malattie autoimmuni? Anti IL-1 § § Epatiti, infezioni gravi (raro) MAS, Ipertensione polmonare (Canakinumab) Anti IL-6 § § § MAS Infezioni serie Emorragie gastrointestinali Ipertensione polmonare Neutropenia Ipertransanìminasemia

Biologici e tumori 2009. FDA. BLACK-BOX WARNING 48 pazienti 0 -18 anni in terapia con anti-TNF-α (n. 31 infliximab, n. 15 etanercept; n. 2 adalimumab) TUMORI 50% Linfomi; 50%: leucemie, melanomi, k. tiroide ØSolo 19 pazienti con AIG (25 MICI, 4 altro) ØUso concomitante di altri immunosoppressori (es MTX, AZT) ØMisdiagnosis? ØRischio associato all’AIG stessa? ? Arthritis Rheum. 2010 62 (8): 2517 -24

Biologici e tumori 2012. Beukelman et al 2000 -2005: Arthritis Rheum. 2012 64 (4): 1263 -71 7800 pazienti con AIG: Ø terapia con MTX/anti-TNF-α vs NO terapia vs gruppo controllo (asma, ADHD) AIG: incidence ratio di 4. 4 vs gruppo controllo MTX/ anti-TNFα non associato ad aumentato rischio Rheumatology 2013, Ruperto, Martini ØNESSUN caso riportato nei clinical-trial con ABATACEPT, anti-IL 1, anti-IL-6

Inibitori TNF-alfa MONITORAGGIO ØCosa? Emocromo, enzimi epatici, creatinina Level D ØQuando? Prima di iniziare la terapia Ripetere ogni 3 - 6 mesi Level D ØCosa? Screening TBC (Mantoux) ØPrima di iniziare la terapia con ogni biologico ØQuando? Ripetere in caso di variazione del rischio PrimaØdi iniziare lasolo terapia ØMantoux? Quantiferon? Ripetere una volta l’anno Level C

1. Cosa fare in caso di febbre o infezione in atto? v. Somministrare antibiotici v. Sospendere momentaneamente il farmaco se infezione grave 2. Varicella (anche in corso di MTX, CCS ad alte dosi): v. Se il bambino non l’ha già contratta vaccinarlo prima di iniziare la terapia (se possibile 1 -3 mesi prima) v. In caso di contagio: somministrare Immunoglobuline v. Se contrae la varicella in corso della terapia: sospendere il farmaco e iniziare antivirali 3. Vaccinazioni v. Sconsigliati vaccini a virus vivo attenuato (anche in caso di MTX e CCS ad alte dosi) v. Raccomandato vaccino anti-influenzale 4. Controindicazioni v. Insufficienza cardiaca v. Epatite B/C v. Malattie demielinizzanti (inibitori TNF-alfa) v. Gravidanza, allattamento Pillola anticoncezionale in pazienti in età fertile 5. Intervento chirurgico v Sospendere DMARD/ Biologici v. Sospendere FANS 24 ore prima dell’intervento

Altro… ØFavorire l’attività fisica v. Evitare gli sport che possono comportare traumatismi per le articolazioni v. Favorire il nuoto: privo di traumatismi, consente di esercitare muscoli e articolazioni senza carico ØControllo dell’alimentazione v. Evitare il sovrappeso, causa di carico per le articolazioni v. Consigliare dieta iposodica e ricca di calcio in caso di terapia con ccs orali e di lunga durata ØControllo della curva di crescita staturo-ponderale ØMonitorare eventuali segni di riattivazione dell’AIG o di complicanze della stessa/terapia