UNIVERSITA DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II DIPARTIMENTO

UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA CATTEDRA DI CHIRURGIA PEDIATRICA Direttore: Prof. Alessandro Settimi LE MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE INTESTINALI Napoli 2003

MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE DELL'INTESTINO M. I. C. I. Rettocolite Ulcerosa (R. U. ) Malattia di Crohn (M. C. ) Colite Indeterminata (C. I. ) Probabile Crohn

Epidemiologia a) 25 -30% dei pz. con M. C. 20% dei pz. con R. U. esordio < 20 anni b) 60% tra 16 -20 a. ; 30% tra 11 -15 a. ; 10% < 10 a. 4% < 5 a. c) 15 -40% dei pz. con M. I. C. I. ha un parente di 1° grado affetto da M. I. C. I. d) aumento delle M. I. C. I. (= R. U. , e) difficile precisare l'incidenza di ognuna delle M. I. C. I. (più frequenti nei paesi "ricchi" e nella razza bianca) M. C. )

Epidemiologia Norvegia UC CD 2 -14 2 Galles 2 -6 Regno Unito 5 -2 Stati Uniti 2 3. 5 Germania 5 Italia 22 * incidenza annua per 100. 000

Incidence and prevalence of inflammatory Bowel Disease in Children in South-Western Sweden. Acta Paediatr 1994; 83: 640 -645 I N C I D E N Z A per 100. 000/anno All IBD Crohn’s Disease (CD) Probable CD Ulcerative colitis Indeterminate colitis

Incidence and prevalence of inflammatory Bowel Disease in Children in South-Western Sweden. Acta Paediatr 1994; 83: 640 -645 VARIAZIONI DI DIAGNOSI UC (44) DIAGNOSI INIZIALE UC (63) IC (36) IC (13) CD (33) CD (49) p. CD (19) p. CD (7) DIAGNOSI AL TERMINE DELLO STUDIO follow-up medio di 4. 6 anni

Epidemiologia Prospective survey of childhood IBD in the British Isles Lancet 357: 1093 -4, 2001 recenti dati epidemiologici (British Pediatric Surveillance Unit): 5. 3 x 100. 000 bambini di età < 16 anni, equivalenti a 700 nuovi casi/anno in UK e nella Repubblica di Irlanda (Crohn 2 volte più comune della colite ulcerosa) periodo medio di ritardo dall’inizio dei sintomi alla diagnosi: 5 mesi

Incidence of inflammatory bowel disease in children in southeastern Norway Scand J Gastroenterol 2002; 37: 540 -5 Mean annual incidence: 2. 14/100. 000 for ulcerative colitis 2. 00/100. 000 for Crohn’s disease Median time interval from onset of symptoms to diagnosis 4 months for ulcerative colitis 5 months of Crohn’s disease The study does not support an increased incidence of pediatric Crohn’s disease over the past decade – The incidence of pediatric UC seems to have remained stable over the past 30 years

Epidemiologia N U M E R O D I C A S I numero di nuove diagnosi di M. I. C. I. per anno

Dal Registro Nazionale delle IBD pediatriche SIGEP a cura di Massimo Castro e coll. , Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma

Etiopatogenesi a) ancora sconosciuta b) importanza fattori ambientali: 1. fumo dannoso per M. C. 2. "protettivo" per R. U.

GENI BATTERI SISTEMA IMMUNE INTESTINALE

Evidenze per una base genetica (Papadakis '99, Farrell '01, Watts '02) • Differenze etniche nella incidenza (n. di nuovi casi/anno) prevalenza (casi x 100. 000 nella popolazione) della malattia • Rischio aumentato nei familiari di primo grado vs bassa prevalenza nei coniugi • Concordanza in gemelli monozigoti : 37% M. C. 10% R. U. • Identificazione di loci di suscettibilità in studi di screening del genoma: cromosomi 16, 12, 6, 14, 5, 19, 1, 7, 3, 18

Gene NOD 2/CARD 15 e m. Crohn (Ogura '01, Hugot '01) • presente in circa 15% dei pz. con M. C. • appartiene ad una classe di geni che hanno un ruolo nel riconoscere la componente batterica intestinale coordinando la risposta del sistema immunitario • i pz. con M. C. producono una proteina modificata che non controlla il sistema immunitario • 1 copia degli alleli di rischio: rischio aumentato 2 -4 volte • 2 copie degli alleli di rischio: rischio aumentato 20 -40 volte • 8 -17% pazienti con M. C. hanno due copie degli alleli “di rischio” • 27 -32% pazienti con M. C. hanno una sola copia (vs 20% controlli)

Etiopatogenesi a) l'infiammazione intestinale è il risultato di 1. una serie di eventi a cascata che inizia con 2. una risposta immunitaria sregolata a 3. batteri endogeni b) attivazione di cellule T e produzione di 1. mediatori infiammatori: citochine, TNF

Etiopatogenesi

RETTOCOLITE ULCEROSA DUODENO MALATTIA DI CROHN DUODENO COLON RETTO PICCOLO INTESTINO

SCHEMA DELLA PARETE INTESTINALE PROFONDITÀ DELL’INFIAMMAZIONE SIEROSA TONACA MUSCOLARE C O L I T E U L C E R O S A SOTTOMUCOSA MUSCOLARIS MUCOSA LAMINA PROPRIA MUCOSA LUME INTESTINALE M A L A T T I A D I C R O H N

Storia di diarrea cronica con muco e sangue, con dolori addominali, premiti, tenesmo Ritardo di crescita ponderale e/o lineare, non spiegato, specie se associato a segni bioumorali di malnutrizione o di attività Diarrea cronica non spiegata, anche senza muco e sangue, specie se ad insorgenza notturna e associata a segni bioumorali di malnutrizione o di attività Dolore addominale importante, invalidante, specie se associato a malnutrizione, insorgenza notturna, e associato a segni bioumorali di malnutrizione o di attività I segni e sintomi precedenti in associazione a manifestazioni extraintestinali (epatopatia cronica, artrite, uveite, eritema nodoso, pioderma gangrenoso)

Uveite Episclerite Irite Ulcere Aftoidi Spondilite Colangite Sclerosante Malattie Epatobiliari Nefrolitiasi Sacroiliite Artrite Eritema Nodoso Pioderma Gangrenoso

Sintomi extraintestinali • Calo ponderale • Ritardo della crescita staturale • Ritardo puberale • Anoressia • Febbre • Aftosi orale • Cute: eritema nodoso, pioderma gangrenoso • Occhio: uveite, sclerite, episclerite • Articolazioni: artralgie, artriti delle grosse articolazioni; spondilite anchilosante, sacroileite • Fegato: ipertransaminasemia, cirrosi, colangite sclerosante

Segni e sintomi clinici in 386 e 195 bambini e ragazzi con malattia di Crohn e colite ulcerosa, rispettivamente, seguiti presso l’Ospedale Universitario Pediatrico di Toronto (Canada) dal 1991 al 1999 (i grafici esprimono i dati come percentuale di pazienti con un determinato sintomo o segno clinico) colite ulcerosa P E R C E N T U A L E malattia di Crohn D I P A Z I E N T I diarrea dolori addominali sangue nelle feci perdita di peso febbre lesioni perianali artrite, artralgia lesioni alla bocca lesioni cutanee

Esame obiettivo (segni da ricercare e valutare con particolare attenzione) • Condizioni generali del bambino crescita, stato nutrizionale, stadio puberale • Addome: meteorismo, tumefazione, dolorabilita', masse palpabili, visceromegalia • Regione perianale • Cavo orale • Cute • Articolazioni e colonna vertebrale • Occhio

Diagnosi Il laboratorio Indagini di laboratorio possono avvalorare il sospetto clinico e indirizzare verso l'esecuzione di test strumentali, tuttavia: • nessun test di laboratorio da solo consente la diagnosi o la differenziazione tra malattia di Crohn e rettocolite ulcerosa • il solo sospetto clinico può giustificare l’esecuzione di indagini strumentali • la negativita' non esclude in maniera assoluta la malattia

Diagnosi Il laboratorio 1. Emocromo: Hb (sanguinamenti, malassorbimento Fe, folati o inibizione midollare da parte di citochine pro-infiammatorie); Ht (parametro per valutaz. PCDAI); Leucocitosi neutrofila e piastrinosi (correlano con la gravità della malattia) 2. Parametri nutrizionali, funzionalità d’organo e test per coagulazione 3. VES 4. PCR 5. 1 -glicoproteina acida 6. Elettroforesi delle proteine (ipoalbuminemia forme ileali gravi) e dosaggio IG (forme iperimmuni) 7. Indici di colestasi 8. Test di permeabilità intestinale (forme ileali)

Diagnosi Il laboratorio • Perinuclear anti-neutrophilic cytoplasmatic antibody (p. ANCA): sensibilità 46%, specificità 94% nella R. U. , particolare nei pz. con colangite sclerosante • Anti Saccharomyces Cervisiae antibody (ASCA): sensibilità 61% , specificità 88% per M. C. , 10% per R. U.

Diagnosi Esami fecali 1. Sangue occulto 2. 1 -antitripsina fecale (indice di proteino-dispersione, ma non correla con il grado di malattia) 3. Esami microbiologici (Shigella, Salmonella, Yersinia, Campylobacter, E. Coli, Clostridium difficile, Micobacterium, Giardia, Ameba) 4. Calprotectina fecale: 60% proteina citosolica dei neutrofili, molto resistente alla proteolisi, sensibilità e specificità tra 80 -90% (ELISA), ottima correlazione con lo stato di malattia.

Diagnosi Radiologia • tenue seriato • clisma opaco a doppio contrasto • scintigrafia con granulociti marcati • T. C. e R. M. N. • ECOGRAFIA

TENUE SERIATO ILEITE DISTALE FISTOLA ENTERO-ENTERICA

TENUE SERIATO STENOSI MULTIPLE A LIVELLO DEL PICCOLO INTESTINO

CLISMA A DOPPIO CONTRASTO COLON TUBULARE IN CASO DI COLITE ULCEROSA

Diagnosi Ecografia delle ultime anse ileali Vantaggi: scarsa invasività Svantaggi: durata dell’esame e esperienza dell’operatore Sensibilità M. C. 86% R. U. 89 Specificità 97% 98% Segni tipici assenza della peristalsi ispessimento delle pareti intestinali (> di 3 mm) perdita delle austrature ridotta compressibilità delle anse presenza di fistole ascessi o versamenti adenomegalie mesenteriche ipervascolarizzazione parietale (Doppler)

Diagnosi Endoscopia RETTOCOLITE ULCEROSA M. di CROHN • diffusione a tutto il tratto interessato, senza zone sane • alternanza di zone sane e zone malate • retto sempre interessato • retto non interessato • valvola ileo-cecale beante nei casi di pancolite • valvola ileo-cecale stenotica, fibrotica con ulcerazioni

P. C. D. A. I. SCORE ANAMNESI dolore addominale no lieve, breve durata moderato, severo, notturno evacuazioni (al giorno) 0 -1 evacuazioni feci liquide, no sangue ≤ 2 evacuazioni feci tracce sangue, 2 -5 liquide grave sanguin. , ≥ 6 feci liquide o diarrea nott. 0 5 10 attività paziente nessuna limitazione, benessere limitazione occasionale frequente limitazione 0 5 10

P. C. D. A. I. SCORE ESAME CLINICO peso aumento ponderale, stazionarietà, decremento volontario 0 stazionarietà o riduzione ponderale = 1 -9% involontario 5 riduzione ponderale ≥ 10% altezza (alla diagnosi) 10 riduzione = < 1 canale di crescita riduzione = ≥ 1, > 2 canali di crescita riduzione = 2 canali di crescita altezza (follow-up) nessuna limitazione, benessere limitazione occasionale frequente limitazione 0 5 10 5 10

P. C. D. A. I. SCORE ESAME CLINICO addome no resistenza, no masse resistenza o masse senza resistenza, riflesso di dif. inv. , masse 0 5 10 manifestazioni extraintestinali nessuna 1 ≥ 0 5 10 patologia perirettale assente, ragadi sinto. 1 -2 fistole asint. fistola attiva, ascesso 0 5 10

P. C. D. A. I. SCORE LABORATORIO VES (mm/h) < 20 20 -50 > 50 HCT <10 anni > 33 28 -32 < 28 11 -19 anni M > 35 30 -34 < 30 albumina (g/dl) ≥ 35 3. 1 -3. 5 ≤ 30 0 2. 5 5 11 -19 anni F > 34 29 -33 < 29 15 -19 anni M > 37 32 -36 < 32 0 2. 5 5 0 5 10

P. C. D. A. I. SCORE punteggio finale < 10 = remissione 11 - 30 = lieve attività > 30 = severa attività

Rettocolite ulcerosa Clinical activity index (D. Rachmilewitz) Condizioni cliniche buone 0 discrete alterate molto alterate Dolori addominali 2 3 no 0 medio moderato severo Evacuazione/sett. 1 < 18 1 2 3 0 18 -35 36 -60 > 60 1 2 3

Rettocolite ulcerosa Clinical activity index (D. Rachmilewitz) Sangue feci M. extraintestinali Laboratorio no 0 poco molto 1 2 nessuna 0 irite eritema nodoso artrite 1 2 VES <5 + Hb >10 VES >50 VES >100 Hb >10 0 1 2 3 3

Rettocolite ulcerosa Clinical activity index (D. Rachmilewitz) Remissione Lieve/moderata Severa 2 3 -12 > 12

Rettocolite ulcerosa Endoscopic index (D. Rachmilewitz) Nodularità Pattern vascolare no 0 si 2 normale 0 alterato completamente assente Vulnerabilità mucosa Danno mucosale no sanguinante al contatto facilmente sanguinante no 1 2 0 lieve marcato 2 4

Rettocolite ulcerosa Endoscopic index (D. Rachmilewitz) Remissione Score endoscopico 0 -1 Lieve/moderata Score endoscopico < 3 Severa Score endoscopico >3

• A breve termine: • Indurre la remissione clinica • Normalizzare la qualità di vita • Guarire la mucosa gastrointestinale • A lungo termine: • Prevenire la ricaduta • Mantenere la guarigione GI • Prevenire le complicazioni • Ridurre l’ospedalizzazione/chirurgia

Terapia • FARMACOLOGICA • NUTRIZIONALE • CHIRURGICA

Terapia farmacologica Aminosalicilati sulfasalazina : poco assorbita nel T. I. S. , scissa nel colon in sulfapiridina (tossica) con funzioni di carrier per l'ac. 5 amino salicilico (5 ASA) mesalamina: ( 5 ASA) e olsalazina (dimero) prednisolone Steroidi idrocortisone budesonide

Terapia farmacologica Immunosoppressori Azatioprina : forma attiva è 6 mercaptopurina Ciclosporina A Metotrexate Tacrolimo (FK 506) metronidazolo Antibiotici ciprofloxacina

Terapia farmacologica Terapia biologica Infliximab : anticorpo monoclonale anti TNF CDP 571: simile all'Infliximab ma più puro, "umanizzato" D 2 E 7: ancor più purificato (in fase sperimentale)

MALATTIA DI CROHN: • terapia nutrizionale esclusiva • steroidi • antibiotici • ciclosporina, tacrolimus (FK 506) • terapia biologica (INFLIXIMAB) • chirurgia COLITE ULCEROSA: • steroidi • ciclosporina, tacrolimus (FK 506) • ? terapia biologica (INFLIXIMAB) • chirurgia

MALATTIA DI CROHN: • terapia nutrizionale • aminosalicilati (5 -ASA) (a cicli o come supplemento) • azatioprina/6 -MP, methotrexate • terapia biologica (INFLIXIMAB: ritrattamento) COLITE ULCEROSA: • aminosalicilati (5 -ASA) • azatioprina/6 -MP, methotrexate • ? terapia biologica (INFLIXIMAB: ritrattamento)

Terapia Chirurgica Malattia di Crohn La chirurgia trova indicazione esclusivamente nel trattamento delle complicanze

Terapia Chirurgica Malattia di Crohn Elezione • fallimento terapia medica • occlusioni ricorrenti • fistole • problemi nutrizionali non responsivi alla terapia nutrizionale Urgenza • addome acuto (peritonite, occlusione, perforazione) • megacolon tossico • colite grave non responsiva alla terapia medica

Terapia Chirurgica Malattia di Crohn Tipi di intervento • Stritturoplastica • Resezione ed anastomosi • Emicolectomia • Proctocolectomia

Terapia Chirurgica Rettocolite ulcerosa Nella Rettocolite Ulcerosa la colectomia può guarire definitivamente il paziente

Terapia Chirurgica Rettocolite ulcerosa Elezione • steroidoresistenza Urgenza • steroidodipendenza • colite grave non responsiva alla terapia medica • alto grado di displasia • emorragie gravi • ritardo di crescita • perforazione • megacolon tossico

Terapia Chirurgica Rettocolite ulcerosa Tipi di intervento • Colectomia totale + mucosectomia rettale + ileoanoanastomosi intrarettale sec. Romualdi - Soave (Straight Endo-Rectal Pull Through - ERPT); • Colectomia totale + mucosectomia rettale + ileoanoanastomosi su pouch (Ileal-Pouch-Anal Anastomosis IPAA); • Colectomia totale + mucosectomia subtotale + ileorettoanastomosi con suturatrice meccanica sec. Knight. Griffen

Terapia Chirurgica Rettocolite ulcerosa Pouch (“S”, “W”, “J”, laterale isoperistaltica) Vantaggi • aumento capacità rettale • riduzione frequenza evacuazioni Svantaggi • impiego di 15 -40 cm. di Intestino sano • tecnicamente più complesso • pauchite • displasia, cancro ? ? ?

Conclusioni Ø La malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa sono patologie sempre più rilevanti in pediatria da un punto di vista epidemiologico Ø Si tratta di patologie diverse, ma che condividono meccanismi infiammatori della mucosa; tale condivisione giustifica le somiglianze nella presentazione clinica e nell'approccio terapeutico Ø Ampio range di possibili presentazioni cliniche (soprattutto per il Crohn), ma ciò non più giustifica il ritardo della diagnosi

Conclusioni (2) Ø Nessun test (di laboratorio o strumentale) capace da solo di far porre diagnosi. Questa risulta dalla combinazione e dal confronto dei risultati dei vari esami (laboratorio, radiologia, endoscopia, istologia) Ø Terapia attuale basata sull'uso di salicilati, steroidi, agenti immunosoppresssivi e manipolazioni dietetiche Ø Terapia futura mirante a bloccare in maniera specifica le molecole proinfiammatorie (es. TNF ) o a riattivare i circuiti immunoregolatori soppressivi (es IL 10)

N Engl J Med 2003 Jan 2; 348(1): 24 -32 NATALIZUMAB FOR ACTIVE CROHN'S DISEASE. Ghosh S, Goldin E, Gordon FH, Malchow HA, Rask-Madsen J, Rutgeerts P, Vyhnalek P, Zadorova Z, Palmer T, Donoghue S; Natalizumab Pan-European Study Group. Western General Hospital, Edinburgh, United Kingdom. s. ghosh@ic. ac. uk BACKGROUND: In chronic inflammatory conditions such as Crohn's disease, the migration of leukocytes from the circulation into the parenchyma and their activation within inflammatory sites are mediated in part by alpha 4 integrins. METHODS: We conducted a double-blind, placebo-controlled trial of the alpha 4 integrin-specific humanized monoclonal antibody natalizumab in 248 patients with moderate-to-severe Crohn's disease. Patients were randomly assigned to receive one of four treatments: two infusions of placebo; one infusion of 3 mg of natalizumab per kilogram of body weight, followed by placebo; two infusions of 3 mg of natalizumab per kilogram; or two infusions of 6 mg of natalizumab per kilogram. Infusions were given four weeks apart. Outcomes included changes in scores for the Crohn's Disease Activity Index (higher scores indicate more severe disease), the health-related quality of life, and Creactive protein levels. RESULTS: The group given two infusions of 6 mg of natalizumab per kilogram did not have a significantly higher rate of clinical remission (defined by a score of less than 150 on the Crohn's Disease Activity Index) than the placebo group at week 6 (the prospectively defined primary end point in the efficacy analysis). However, both groups that received two infusions of natalizumab had higher remission rates than the placebo group at multiple time points. Natalizumab also produced a significant improvement in response rates (defined by a reduction of at least 70 points in the score on the Crohn's Disease Activity Index). The highest remission rate was 44 percent and the highest response rate was 71 percent (at week 6 in the group given two infusions of 3 mg per kilogram). Overall, the two infusions of 6 mg of natalizumab per kilogram and of 3 mg per kilogram had similar effects. The quality of life improved in all natalizumab groups; C-reactive protein levels improved in groups receiving two infusions of natalizumab. The rates of adverse events were similar in all four groups. CONCLUSIONS: Treatment with the selective adhesion-molecule inhibitor natalizumab increased the rates of clinical remission and response, improved the quality of life and C-reactive protein levels, and was well tolerated in patients with active Crohn's disease. Copyright 2003 Massachusetts Medical Society