UNIVERSITA DEGLI STUDI DI GENOVA FACOLTA DI INGEGNERIA

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI GENOVA FACOLTA’ DI INGEGNERIA UN MODELLO POROELASTICO PER LO STUDIO DELL’INFUSIONE DI UN FARMACO ALL’INTERNO DI UN TESSUTO TUMORALE Allievo: Tobias Ansaldi Relatore: Chiar. mo prof. Alessandro Bottaro Anno accademico 2009/2010 Marzo 2011

Sviluppo di un tumore • Origine monoclonale • Crescita iniziale molto lenta (fino a 2 mm) • Switch angiogenico • Crescita esponenziale

• • Profilo irregolare Diametro dilatato e non uniforme Tortuosità Elevata permeabilità e tendenza all’emorragia

Terapie antitumorali • Intervento chirurgico • Radioterapia • Chemioterapia

Chemioterapia localizzata Barriere fisiologiche: • Elevata IFP • Elevata densità cellulare • ΔP tra tumore e tessuto sano circostante • Efficacia dell’agente terapeutico

Perché creare un modello per l’infusione di un farmaco in un tumore solido? La chemioterapia localizzata presenta delle enormi potenzialità che purtroppo non possono essere sfruttate appieno a causa delle barriere prima citate. Si vuole quindi trovare un modello che ci consenta di ottimizzare le condizioni per l’iniezione del farmaco.

Il nostro modello

Le ipotesi Si considera un tumore solido attraversato da un fluido incomprimibile avente le seguenti caratteristiche: • Mezzo poroso conduttività idraulica dipendente dalla deformazione • Forma sferoidale di raggio R, dipendenza dalla sola coordinata radiale r • Deformazione elastico-lineare (piccole deformazioni) • Moto stazionario, fluido Newtoniano • Forze gravitazionali ed inerziali trascurabili

• Il farmaco è iniettato nel centro del tumore • La punta dell’ago penetrando nel tumore crea una piccola cavità • La pressione d’infusione è assunta costante ed omogenea nella cavità

Scriviamo le equazioni che governano il fenomeno Per material elastici, la relazione fra tensione e deformazione è governata dalla legge di Hooke: • [T] tensione effettiva • [σ] tensione di contatto • [E] tensore delle deformazioni del tessuto L’equazione di equilibrio di Cauchy si scrive: Trasformando in coordinate sferiche otteniamo la prima equazione del modello

Darcy e conservazione della massa Legge di Darcy q è la velocità di Darcy K è la conduttività idraulica del mezzo L’equazione della conservazione della massa è data da Dalla legge di Starling conduttività idraulica della parete dei vasi superficie vascolare per unità di volume Trasformando in coordinate sferiche otteniamo la seconda equazione del modello

Infine esprimiamo gli effetti anisotropi della conduttività idraulica come consigliato da Mc. Guire et al. conduttività idraulica del mezzo quando le deformazioni sono nulle dove sono le componenti del tensore delle deformazioni, mentre M e α sono costanti ricavate empiricamente

Condizioni al contorno Le prime due condizioni si trovano ponendo la pressione in a dopo la deformazione uguale alla pressione d’infusione e la pressione in R al margine del tumore dopo la deformazione uguale a zero. Per riportare le condizioni su a e R predeformazione si approssimano le pressioni con uno sviluppo di Taylor al primo ordine : e Le altre due condizioni si ricavano dall’equilibrio sia nella cavità che ai margini del tumore

Normalizzazione delle equazioni normalizziamo le equazioni con i parametri più rappresentativi. Le equazioni diventano dove

Normalizzazione delle condizioni al contorno Semplicemente Le equazioni del continuo sono state discretizzate con uno schema alle differenze finite del secondo ordine su Mat. Lab.

Analisi perturbativa Seguendo l’idea di Bonfiglio et al. (2010) esprimiamo le nostre incognite come potenze di δ Inoltre dallo sviluppo di Mc. Laurin all’ordine 1 dell’esponenziale possiamo scrivere

Ordine zero c. c. equazioni soluzione analitica: mentre con e

Ordine uno equazioni c. c. Le equazioni sono state discretizzate con uno schema alle differenze finite del secondo ordine simile a quello utilizzato per le equazioni complete.

Risultati Si considerano tre differenti casi: caso 1, caso 2, caso 3. • caso generale • caso 1 • caso 2 • caso 3 sono riportati i valori della simulazione ottenuta risolvendo le equazioni con lo schema completo per valori della pressione d’infusione pari a 27. 5 mm. Hg e 76, 25 mm. Hg

Pressione di infusione = 27. 5 mm. Hg

Pressione di infusione = 76. 25 mm. Hg

In figura si riporta l’andamento della portata in ingresso in funzione della pressione di infusione; i dati sono confrontati con quelli sperimentali di Mc. Guire et al. (2006) per due diversi valori della conduttività del mezzo

Di seguito si confrontano i dati trovati con il modello completo e quello asintotico, per Conduttività idraulica più bassa. Nella condizione di δ=0. 1 (pinfusion = 43. 75 mm. Hg)

Se provassimo a confrontare i due metodi per un valore di d decisamente alto, δ=0. 3 si ottiene

Conclusioni • Lo scambio di fluidi dai capillari alla matrice interstiziale ha un ruolo secondario • Il parametro che più condiziona i risultati è la conduttività idraulica media del tumore • Il nostro modello (semplice!) all’ordine zero sembra descrivere in maniera sufficientemente accurata il fenomeno su una gamma abbastanza larga di valori della pressione di infusione

Nuovi studi da seguire • Per poter studiare il comportamento del tumore per grandi valori della pressione d’infusione serve una nuova teoria • Un migliore affinamento della interazione tra flusso interstiziale e flusso intervascolare • Infine la difficoltà più grande consiste nell’anisotropia del tumore dal punto di vista strutturale.