UNIVERSIT DI PISA Dipartimento di Medicina Clinica e

UNIVERSITÀ DI PISA Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale UO Neurologia L’instabilità del sonno e la vigilanza in pazienti epilettici trattati con Lacosamide Alessandro Schirru

Sonno ed epilessia • Farmaci • Disturbi del sonno • Epilessia stessa Alterazione della vigilanza diurna Alterazioni del sonno notturno Insorgenza delle crisi • Molti studi hanno evidenziato la presenza di alterazioni del sonno nei pazienti epilettici quali: ↑ latenza di sonno, ↑ numero e durata dei risvegli, ↓ efficienza di sonno, ↑ stadi 1 e 2 del sonno NREM. • L’alterazione del sonno notturno, d’altro canto, non è priva di conseguenze cliniche in quanto potrebbe ridurre la soglia delle crisi e promuovere l’insorgenza delle crisi stesse, con un meccanismo di potenziamento reciproco.

Sottotipi A e ciclo di sonno Distribuzione del CAP Rate tra i differenti gruppi di età

Scopo dello studio • Valutare l'effetto della Lacosamide (LCS) sulla macro e micro-struttura del sonno e sulla vigilanza diurna in un gruppo di soggetti con epilessia parziale resistente ai farmaci durante il trattamento cronico in add-on Lacosamide • Indicato nel trattamento delle crisi ad esordio parziale con o senza generalizzazione secondaria • Efficacia dimostrata in add-on fino a 400 mg/die e successivamente anche in monoterapia fino a 600 mg/die • Azione selettiva sull’inattivazione lenta dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, conseguente riduzione a lungo termine della loro disponibilità • Buon profilo di tollerabilità (in particolare scarsi effetti su vigilanza e profilo cognitivo)

Materiali e metodi • 14 pazienti (6 M/8 F) di età media 47, 6 ± 14. 9 anni ✓UO Neurologia Universitaria di Pisa e di Roma Tor Vergata ✓Epilessia focale sintomatica (n. 10) o epilessia focale probabilmente sintomatica (n. 4), già trattati con AEDs • Almeno 12 crisi parziali nei precedenti tre mesi • Non blocco atrioventricolare • Incremento della LCS fino alla dose finale giornaliera di 250 ± 81. 6 mg/die. • 9 controlli (5 M/4 F) di età media 36, 2± 15, 3 anni Valutazione strumentale • Valutazione a T 0 e T 1 (dopo 6 mesi) nei pazienti epilettici • Polisonnografia ambulatoriale (PSG) ✓Parametri macrostrutturali (AASM Manual, 2012): TTL, TTS, LS, ES%, veglia infrasonno, N 1%, N 2%, N 3%, REM%, latenza I REM ✓Parametri microstrutturali (Terzano et al. , 2001): CAP rate%, CAP time , CAP rate N 1, N 2, N 3, A 1 index, A 2 index, A 3 index ✓AHI, PLM • Test delle Latenze Multiple al Sonno (MSLT, Littner et al. , 2005)

Risultati • Tutti i pazienti hanno completato il periodo di studio di 6 mesi e nessun paziente ha dovuto interrompere la terapia aggiuntiva per gli effetti collaterali. • Cinque pazienti hanno riportato vertigini soggettive, regredite in pochi giorni dopo aver rallentato lo schema di titolazione del farmaco. • Durante il follow-up, tutti i pazienti hanno mostrato una riduzione della frequenza e dell'intensità delle crisi (riduzione media: 39, 6 ± 27, 8%) - Cinque pazienti hanno riportato una riduzione superiore al 50% - Un soggetto è diventato libero da crisi - Un paziente non ha riportato modifiche significative della frequenza delle crisi - Non è stata segnalata una maggiore frequenza di crisi

RISULTATI DELLA MACROSTRUTTURA DEL SONNO Controlli (C) Epilettici (T 0) Epilettici (T 1) ANOVA F p Tempo totale di letto, min 500, 2 ± 41, 9 519, 2 ± 51, 9 533, 1 ± 107, 5 , 544 ns ns Tempo totale di sonno, min 441, 4± 40, 7 433± 51, 4 424, 6 ± 102, 0 , 540 ns ns Latenza di sonno, min 19. 8 ± 10, 9 29, 7 ± 45, 6 39, 1 ± 36 , 938 ns ns Latenza del primo REM, min 114, 5± 45, 2 125, 8 ± 78, 4 143, 4 ± 90, 1 , 501 ns ns Efficienza di sonno, min 87, 4 ± 3, 6 81, 6 ± 6, 4 77, 6 ± 12, 4 , 549 , 08 ns , 013 ns Veglia infrasonno, min 38, 9 ± 12, 9 56, 5 ± 20, 3 59, 4 ± 40, 4 , 829 ns ns N 1% 6, 2 ± 1, 9 9, 0 ± 9, 8 12, 4 ± 11, 8 1, 351 ns ns N 2% 51, 1 ± 4, 3 56, 7 ± 7, 7 47, 6 ± 8, 7 6, 922 0, 03 ns , 006 N 3% 22, 9± 3 19, 1 ± 8, 4 23, 8 ± 9, 4 1, 484 ns ns REM% 19, 7 ± 4 15, 2 ± 5, 0 16, 1 ± 4, 9 , 573 ns ns AHI 0, 8± 1, 4 3, 6± 0, 2 3, 5± 3, 2 ns ns ns PLMI 2, 2± 2, 2 7, 5± 5, 2 5, 1± 4, 1 ns ns ns P C vs T 0 P C vs T 1 P T 0 vs T 1 AHI= indice di apnea-ipopnea; PLMI= n movimenti periodici degli arti inferiori/h. I valori sono presentati come media±deviazione standard.

Risultati della microstruttura del sonno Controlli C Epilettici T 0 Epilettici T 1 Anova F P P controlli vs To P controlli vs T 1 P T 0 vs T 1 CAP RATE % 42, 7 ± 10, 4 62, 1± 16, 2 56, 1± 13, 9 5, 689 , 007 , 006 ns CAP RATE N 1 % 12, 1± 6, 6 44, 4± 20, 6 36, 5± 20, 6 9, 756 , 000 , 007 ns CAP RATE N 2 % 32± 12, 8 54, 7 ± 22, 2 44, 9 ± 19, 4 4, 159 , 023 , 020 ns CAPE RATE N 3 % 84, 3± 8, 3 86, 6± 14, 8 81, 6± 14, 5 , 516 ns ns A 1 INDEX, n/h 38, 4 ± 7, 9 58, 6 ± 31, 0 56, 9± 28, 8 2, 048 ns ns A 2 INDEX, n/h 9, 8± 3, 9 14, 9 ± 7, 3 10, 4 ± 5, 5 3, 025 ns ns A 3 INDEX, n/h 8, 1± 5, 5 18, 8 ± 13, 0 17, 9 ± 14 2, 715 ns ns A 1% 64± 8, 8 58, 9± 21 62± 19, 1 , 248 ns ns A 2% 18, 8± 4 17, 5 ± 9, 8 12, 7 ± 6, 4 2, 403 ns ns A 3% 17, 3± 9, 2 23, 5 ± 16 25, 2 ± 18, 3 , 810 ns ns Durata A 1, sec 8, 5 ± 1, 7 6, 8± 0, 6 6, 5± 0, 7 12, 120 , 001 ns Durata A 2, sec 9, 8± 2, 3 8, 7 ± 1, 5 7, 9 ± 1, 5 3, 482 , 041 ns , 036 ns Durata A 3, sec 13, 1 ± 3, 2 7, 7 ± 1, 2 6, 7 ± 0, 8 37, 258 , 000 ns N. sequenze CAP 32, 3± 9, 7 37, 1 ± 11, 6 29, 7 ± 12, 1 1, 617 ns ns Durata sequenze, sec 292 ± 80 404, 1 ± 195, 2 287, 2 ± 64, 3 2, 873 ns ns ns N. cicli per sequenza 10, 5 ± 2, 5 16, 5 ± 7, 5 12 ± 2, 9 4, 234 , 023 , 032 ns ns CAP=Cyclic alternating pattern; CAP rate= CAP time/NREM sleep time%, N 1%, N 2%, N 3%; A 1 index=Numero di fasi A 1 per ora di sonno NREM; A 2 index=Numero di fasi A 2 per ora di sonno NREM; A 3 index=Numero di fasi A 3 per ora di sonno NREM, A 1%=percentuale di fasi A 1; A 2%= percentuale di fasi A 2; A 3%=percentuale di fasi A 3. I valori sono presentati come media±deviazione standard.

Risultati del test delle latenze multiple al sonno min 20 23 18 14 15 9 5 10 0 Controlli 5 Epilettici T 0 Epilettici T 1 0 ore 12 ore 14 ore 16

Discussione • Questo studio ha dimostrato modesti effetti della LCS sulla struttura del sonno; • Modificazioni della struttura del sonno erano già presenti al T 0 seppur non statisticamente significative; • Durante il trattamento con LCS è stata evidenziata una riduzione statisticamente significativa della percentuale del sonno N 2 con incremento della percentuale del REM e dell’N 3; • Incremento dell’ instabilità del sonno notturno era già presente al T 0, misurato mediante alterazioni del CAP rate; • Durante il trattamento con LCS è stata evidenziata una diminuzione del CAP rate con avvicinamento ai valori normali; • Non è stato evidenziato nessun effetto negativo sulla vigilanza, valutata in maniera oggettiva con l’MSLT, durante il trattamento con LCS; • Non sono state evidenziate correlazioni dirette tra le variabili polisonnografiche e la latenza media all’MSLT.

Conclusioni • Il rapporto biunivoco tra sonno ed epilessia è molto complesso e, ancora oggi, soltanto parzialmente chiarito; • La ricorrenza di crisi e di anomalie intercritiche in sonno ne determina una destrutturazione che a livello microstrutturale può risultare in un aumento della sua instabilità; • L’effetto dei farmaci antiepilettici sul sonno non è ancora ben caratterizzato, con effetti potenzialmente differenti sia farmaco che sindrome specifici; • La LCS sembra non influire sulla vigilanza diurna né sulla macrostruttura del sonno e sembra avere un effetto positivo sull’instabilità del sonno; • Il confronto dei risultati presenti in letteratura non permette un’estrapolazione dei dati in quanto i fattori confondenti sono numerosi: popolazioni eterogenee, meccanismi d’azione diversi degli AEDs, effetti diretti e indiretti degli AEDs, metodologie di studio diverse.