UNIVERSIT DEGLI STUDI DI ROMA SAPIENZA Dipartimento di

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI ROMA “SAPIENZA” Dipartimento di Scienze Cardiovascolari, Respiratorie, Nefrologiche e Geriatriche ASMA CARDIACO ASMA NELL’ANZIANO Marco Brunori Azienda Policlinico Umberto I UOC Fisiopatologia e Riabilitazione Respiratoria I Clinica Medica

L’asma cardiaco ? nel III millennio: entità nosologica o ambiguità semantica J. Hope: A treatise on the diseases of the heart and great vessels. 2 nd ed. London: W. Kidd, 1835

“The patient goes to bed feeling quite well and in the early hours awakes in an attack which, in its abruptness of onset and general features, resembles asthma. There is usually a sensation of precordial distress, a feeling of constriction and oppression……. . two other features about this form of attack will attract your attention, the evident effort in the breathing and the presence of a wheezing in the bronchial tubes and of moist rales at the bases of the lungs. The patient may spring from the bed and open the window in his terrible air hunger…death can occur later in the attack ” W. Osler: Lectures on angina pectoris and allied states. New York: D. Appleton and Co. , 1897

…“cardiac asthma” is best regarded as synonymous of paroxysmal nocturnal dyspnea… E. Braunwald: Heart disease. A text-book of cardiovascular medicine. Saunders Co, 1984 PA

31 pazienti con stenosi mitralica (18 NYHA 2, 13 NYHA 3) non-atopici, con FEV 1/VC >85% e 30 controlli sani Test di broncoprovocazione alla metacolina: PD 35 s. Gaw circa 5 -6 volte inferiore nei pazienti rispetto ai controlli (p 0. 001) e correlabile a pressione arteriosa polmonare media e pressione wedge capillare media, ma non a parametri spirometrici “Bronchial hyperresponsiveness seems to be common in patients with mitral valve disease and evidence of lung congestion” G. Rolla et al. : Bronchial responsiveness in patients with mitral valve disease. Eur Respir J 1990; 3: 127 -31

NOT ALL THAT WHEEZES IS ASTHMA

COMPLIANCE: V / P ELASTANZA: P / V

RESISTENZE DELLE VIE AEREE

Deficit ventilatorio di tipo misto (ostruttivo/restrittivo) Volumi polmonari statici (RV, TLC) Flussi aerei: FEV 1(-), MMEF(---) Tiffenau Resistenze bronchiali (Raw)

COMPLIANCE • EDEMA (sottomucosa ed avventizia) • ISPESSIMENTO INTERSTIZIALE ALVEOLARE (da 2 a 20 microns) “L’INDURIMENTO BRUNO DEL POLMONE”

RESISTENZE DELLE VIE AEREE *IPOTESI EMODINAMICA *IPOTESI BRONCOCOSTRITTIVA

IPOTESI EMODINAMICA n HOPE (1835) n RENAULT P. et al: Les alterations bronchiques des cardiaques. J Fr Med Chir Torac 1943; 3: 14 -59 EDEMA QUALE FATTORE RESPONSABILE DI OSTRUZIONE (EDEMA ALVEOLARE E PARIETALE)

IPOTESI EMODINAMICA EDEMA PARIETALE (sottomucosa ed avventizia) - ANASTOMOSI BRONCO-POLMONARI

IPOTESI EMODINAMICA - TERAPIA CON DIURETICI (salasso bianco)? - TERAPIA CON VASCOCOSTRITTORI (metoxamina)? CABANES L. et al: Improvement in exercise tolerance by inhalation of methoxamine in patient with impaired left ventricular function. N Engl J Med 1989; 320: 1317 -22

IPOTESI BRONCOCOSTRITTIVA * Nasce dal riscontro di effetti immediati dei farmaci broncodilatatori: -adrenalina (Plotz, 1947) -aminofillina (Sharp, 1961) -mix simpaticomimetici-parasimpaticolitici (Rasche, 1990) * Nasce dal riscontro di iperreattività bronchiale alla metacolina G. Rolla et al. : Bronchial responsiveness in patients with mitral valve disease. Eur Respir J 1990; 3: 127 -31

IPOTESI BRONCOCOSTRITTIVA n MECCANISMI NEURALI (recettori di Paintal, riflessi diastaltici, riflessi assonici locali, neuropeptidi, sostanza P, sistema NANC) n DOWN-REGULATION DELL’ADENIL-CICLASI (riduzione rilasciamento muscolare AMPc mediato) n MECCANISMI UMORALI (PGI 2 /E 2, NO, TNFalfa)

DOWN-REGULATION DEL SISTEMA βADRENERGICO M. M. Borst et al. : Desensitization of the pulonary adenylyl cyclase system: a cause of airway hyperresponsiveness in congestive heart failure? J Am Coll Cardiol. 1999 Sep; 34(3): 848 -56 - Modelli murini con scompenso cardiaco indotto e incremento di norepinefrina dimostrato - Riduzione della densità recettoriale - Riduzione di attività dell’adenilato ciclasi con ridotta formazione di c. AMP - Riduzione del rilasciamento muscolare tracheale

attività linfociti T-helper citotossicità NK “IMMUN-AGING” IMMUNITA’ INNATA PREVALENTE cellule T naive fagocitosi neutrofila qualità e azione Ab

“INFLAMM-AGING” n Stress ossidativo n Insensibilità a ICS (down-reg. di H-DAC 2) n Teofillina a basso dosaggio utile (inibizione di PI 3 kinasi) n TNFalfa e IL-6

INVOLUZIONE TIMICA CELLULE T NAIVE TERAPIA CORTICOSTEROIDEA CRONICA IMMUNITÀ CELLULO-MEDIATA SCARSA RISPOSTA A VACCINI

INFEZIONI E IMMUNITA’ INNATA VS. ADATTIVA

IMMUNITA’ INNATA • prima linea di difesa dalle infezioni • stimolo per immunità adattativa, che può influenzare rendendola più efficiente contro i differenti microrganismi. Componenti dell’immunità innata e sostanze riconosciute: PAMPs (Pathogenassociated molecular patterns): strutture dei microrganismi patogeni che stimolano l’immunità innata. PRR (Pattern recognition receptors): recettori self che legano i PAMPs. Solubili Membrana TLRs

Toll-like Receptors(TLRs) n n Famiglia evolutivamente conservata di PRR. Glicoproteine di tipo I transmembrana, con un dominio extracellulare composto da numerose ripetizioni ricche in leucina e una regione intracellulare contentene un dominio TIR (Toll/IL-1 dominio recettore di omologia). Il dominio extracellulare ha elevata plasticità in termini di riconoscimento del ligando, infatti un TLR può riconoscere ligandi strutturalmente diversi non correlati tra loro. Si trovano sia sulla superficie cellulare che sulle membrane intracellulari: abili nel riconoscere microbi in differenti localizzazioni.

Cellule che esprimono i TLRs: n n n Macrofagi Cellule dendritiche Neutrofili Cellule epiteliali delle mucose Cellule endoteliali PAMPs che stimolano i TLR: LPS G –, Peptidoglicano G + Lipoproteine batteriche, Flagellina batterica e fungina, Proteine di fusione virali, RNA a doppia elica

ATTIVAZIONE TLRs: SIGNALING n n Il signaling di membrana a partire dai TLRs richiede una loro dimerizzazione La dimerizzazione dei TLRs porta al reclutamento e all’attivazione di varie protein chinasi, che a loro volta attivano vari fattori di trascrizione. IRF-3 e IRF-7 : interferoni α/β, importanti per l’immunità innata ai virus NF-k. B e MKP-38: citochine infiammatorie( IL-1, TNF), chemochine, molecol e di adesione VCAM e ICAM.

80% delle esacerbazioni asmatiche nell’anziano sono causate da virus RINOVIRUS, CORONAVIRUS, ADENOVIRUS S. K. Mathur: Allergy and Asthma in the Elderly. Semin Respir Crit Care Med. 2010 Oct 31(5): 587 -95

INFEZIONI VIRALI - Attivazione di citochine da parte delle cellule epiteliali bronchiali e di tachichinine da parte delle terminazioni delle cellule sensitive nervose con tipica cascata infiammatoria dell’ asma (anche neurogena) - Infezioni ripetute o croniche inducono infiammazione cronica sostenuta da aumentata secrezione di IL-6 e TNF-α .

produzione mucine VIRUS ridotta produzione IFN-β (no apoptosi cellule infettate) produzione citochine e chemochine epiteliali INFIAMMAZIONE + RITARDO RIPARAZIONE + INCAPACITA’ DELL’EPITELIO DI DIFENDERE IL POLMONE S. Holgate: Rhinoviruses in the pathogenesis of asthma: the bronchial epithelium as a major disease target. J All and Clin Imm, Volume 118, Sep 2006, 587 -90

IMMUNITA’ Th-1 Endotossine batteriche (LPS) e virus TLR-4 (cellule mielomonocitiche, endoteliali ed epiteliali) Attivazione di NFk. B e MAP-kinasi IL 1 b, IL 6, IL 12, RANTES e TNFα I-CAM 1, V-CAM, infiammazione neutrofila, basofila, Oettgen H. C. . Mast cells and TNFα: partners in crime in asthma pathogenesis. Clinical Immunology, 2011

Aspergillus fumigatus e Asma Ipersensibilità ad aspergillus comporta aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA) caratterizzata da bronchite e/o alveolite e iper-reattività bronchiale.

IMMUNITA’ Th-2 β (1 -3) glucani presente su pareti fungine (Asp. ) Citochine TLR-2 (cellule m. monocitiche, endoteliali/epiteliali ) Serine e proteasi fungine (IL-4 -5 -13) PAR-2 (espressi su cellule epiteliali/endoteliali) Attivazione eosinofili, degranulazione mastocellule

PAR-2 (Protease Activated Receptor) n Attivato da serine e proteasi di aspergillus n Ruolo determinante nell’innesco della cascata infiammatoria Th 2 -dipendente n Diversi studi hanno mostrato iperespressione su cellule epiteliali e ASM in pazienti asmatici Chambers LS. et al: PAR-2 activation in human asthmatic and non asthmatic airway smooth muscle cells. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003 Sep; 285

ABPA Può simulare asma o polmonite La maggior parte dei pazienti che contraggono ABPA è affetta da asma

CRITERI DIAGNOSI (ABPA) MAGGIORI ASMA BRONCHIALE Infiltrati polmonari Eosinofilia nel sangue e nell’escreato Test cutaneo per Aspergillus + >Ig. E sieriche Bronchiectasie prossimali GALATTOMANNANO+++ MINORI Aspergillus f. nell’escreato Escreato con stampo brunastro in anamnesi Reattività cutanea ritardata all’antigene di Aspergillus Patterson J. A. et al. : Proc Am Thorac Soc. 2010 May; 7(3): 237 -44

EVOLUZIONE 1

EVOLUZIONE 2

EVOLUZIONE 3

Evoluzione n Scompenso cardiaco n BPCO n Diabete n Osteoporosi n ASA/NSAID n GERD n Osas n Ipertensione n Depressione n BMI<20 MORTALITÀ

GESTIONE COMPLICATA - Controllo del diabete (steroidi) - Accuratezza nell’anamnesi farmacologica (terapia βbloccante) - Depressione/Demenza senile/patologie neurologiche - Solitudine - Difficoltà socio-economiche

L’asma è più grave nell’anziano? § L’asmatico anziano ha una minore percezione della gravità dell’ostruzione bronchiale. Ciò può ritardare il riconoscimento e, quindi, il trattamento di riacutizzazioni anche gravi. § E’ quindi opportuno rivalutare periodicamente il paziente anziano anche in assenza di nuovi sintomi. § Alcuni studi orientano verso una maggiore gravità dell’asma ad esordio tardivo, indipendentemente dal livello di percezione dell’ostruzione.

Terapia dell’asma nell’anziano Non ha elementi di specificità farmacologica, ma è condizionata da: § § Variazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche § § § Difficoltà di uso degli MDI Maggiore incidenza di eventi avversi, anche per interazioni con farmaci usati per malattie concomitanti Scarsa compliance Fondamentale è una prescrizione semplice, chiara, motivata e spiegata per iscritto. Necessaria una periodica verifica della compliance