UNIVERSIT DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II SCUOLA

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II” SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN PEDIATRIA Direttore:

SEPSI NEONATALE PRECOCE SEPSI NEONATALE Early onset: entro le prime 72 ore di vita

Streptococco beta emolitico gruppo B (GBS) - Dal 10 al 30% delle gravide risulta

GBS: TRASMISSIONE MATERNO-FETALE GBS colonized mother 50% Non-colonized newborn 98% Asymptomatic 50% Colonized newborn

SCREENING UNIVERSALE PER GBS (35 -37 settimane) PROFILASSI ANTIBIOTICA INTRAPARTUM (PAI)

STEP 1: Neonato con segni clinici di sepsi ? La sepsi neonatale a esordio

STEP 1 bis: Segni e sintomi di corioamnionite nella madre? Tensione uterina TC >

STEP 2 (Neonato asintomatico): Profilassi antibiotica intrapartum (PAI) indicata? PAI indicata • Precedente figlio

STEP 3 (Neonato asintomatico): Profilassi antibiotica intrapartum (PAI) adeguata? PAI adeguata se: 1) Penicillina

STEP 4 (Neonato asintomatico): Età gestazionale/PROM? PAI adeguata EG ≥ 35 wk e PROM

STEP 4 (Neonato asintomatico): PAI non adeguata EG ≥ 35 wk e PROM <

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA EG (sett) Età postnatale Dose Intervallo (gg) (mg/kg) (ore) Ampicillina ev

FLOW-CHART Neonato con segni clinici di sepsi Neonato da madre con segni di corioamnionite

FLOW-CHART Neonato asintomatico PAI indicata PAI non indicata Assistenza di routine PAI non adeguata

CASO CLINICO N° 1: ANDREA • • Nato a termine (38 settimane di EG)

Profilassi antibiotica intrapartum (PAI) indicata? PAI indicata • Precedente figlio con malattia invasiva da

Neonato asintomatico PAI indicata PAI non indicata Assistenza di routine PAI non adeguata PAI

CASO CLINICO N° 2: LORENZO • • • Nato a termine (40 settimane di

CASO CLINICO N° 3: LUIGI • • Neonato late preterm (36 settimane di EG)

…L'uomo colto non è colui che sa quando è nato Napoleone, ma quello che

1002 Episodes of suspected early-onset sepsis sequentially tested with CRP # 1 CRP #

184 Episodes of suspected late-onset sepsis sequentially tested with CRP # 1 CRP #

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UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II” SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN PEDIATRIA Direttore: Prof. A. Guarino Prevenzione della sepsi neonatale precoce da GBS Tutor Prof. F. Raimondi AIF Dott. S. Maddaluno

SEPSI NEONATALE PRECOCE SEPSI NEONATALE Early onset: entro le prime 72 ore di vita Late onset: Dopo le prime 72 ore di vita

Streptococco beta emolitico gruppo B (GBS) - Dal 10 al 30% delle gravide risulta colonizzato da Streptococcus Agalactiae (STRAGA) Creti R. (Ed. ). Infezioni neonatali precoci e tardive da streptococco di gruppo B in Italia. Roma: Istituto Superiore di Sanità; 2011. (Rapporti ISTISAN 11/7). Edwards MS, Baker CJ. Streptococcus agalactiae Chapter 102. In: Mandell et al Principles & Practice of Infectious Diseases, 7 th ed. Philadelphia: Elsevier; 2010.

GBS: TRASMISSIONE MATERNO-FETALE GBS colonized mother 50% Non-colonized newborn 98% Asymptomatic 50% Colonized newborn 2% Early-onset sepsis, pneumonia, meningitis Early-onset Group B Streptococcal Disease Prevention: For Clinicians. Overview of CDC Prevention Guidelines, 2010. National Center for Immunization and Respiratory Diseases Division of Bacterial Diseases. November 19, 2010.

Streptococco beta emolitico gruppo B (GBS) - Dal 10 al 30% delle gravide risulta colonizzato da Streptococcus Agalactiae (STRAGA) Probabilità di partorire neonati con malattia da GBS ad esordio precoce 25 volte maggiore in gestanti con colture prenatali positive. Responsabile fino 70% dei casi di sepsi neonatale precoce! Creti R. (Ed. ). Infezioni neonatali precoci e tardive da streptococco di gruppo B in Italia. Roma: Istituto Superiore di Sanità; 2011. (Rapporti ISTISAN 11/7). Edwards MS, Baker CJ. Streptococcus agalactiae Chapter 102. In: Mandell et al Principles & Practice of Infectious Diseases, 7 th ed. Philadelphia: Elsevier; 2010.

SCREENING UNIVERSALE PER GBS (35 -37 settimane) PROFILASSI ANTIBIOTICA INTRAPARTUM (PAI)

STEP 1: Neonato con segni clinici di sepsi ? La sepsi neonatale a esordio precoce SI MANIFESTA entro 6 h dalla nascita in > 50% dei casi instabilità della temperatura corporea (ipo- o ipertermia) distress respiratorio apnea irritabilità suzione ipovalida convulsioni bradicardia/tachicardia diminuzione dell'attività spontanea vomito/distensione addominale ittero Valutazione diagnostica completa - emocromo con formula - PCR e/o PCT - emocoltura, urinocoltura - puntura lombare - radiografia torace (se sintomi respiratori presenti) Terapia antibiotica empirica in attesa dei risultati delle colture

STEP 1 bis: Segni e sintomi di corioamnionite nella madre? Tensione uterina TC > 38° C al parto Tachicardia materna (FC > 120 bpm) Tachicardia fetale (FC > 160 pbm) Liquido amniotico maleodorante Valutazione diagnostica completa - emocromo con formula - PCR e/o PCT - emocoltura, urinocoltura - puntura lombare - radiografia torace (se sintomi respiratori presenti) Terapia antibiotica empirica in attesa dei risultati delle colture

STEP 2 (Neonato asintomatico): Profilassi antibiotica intrapartum (PAI) indicata? PAI indicata • Precedente figlio con malattia invasiva da GBS • Positività tampone vagino-rettale per GBS nel corso dell’ attuale gravidanza • Batteriuria da GBS nel corso dell’ attuale gravidanza • Stato per GBS non noto e almeno una delle seguenti condizioni: - Parto pretermine (EG <37 settimane) - PROM prolungata (>18 ore) - Febbre intrapartum (> 38°C) sospetto di corioamnionite PAI non indicata • Precedente gravidanza con positività colturale per SBG senza malattia invasiva nel figlio • Taglio cesareo elettivo in assenza di travaglio o rottura delle membrane • Tampone vagino-rettale negativo nella gravidanza attuale

STEP 3 (Neonato asintomatico): Profilassi antibiotica intrapartum (PAI) adeguata? PAI adeguata se: 1) Penicillina G sodica: 5. 000 U x ev, quindi 2. 500. 000 U x ev ogni 4 ore fino al parto. in alternativa Ampicillina: 2 g x ev, quindi 1 g x ev ogni 4 ore fino al parto 2) Almeno una dose praticata prima del parto 3) Ultima dose è effettuata a meno di 4 ore dal parto NB: Seppur raccomandati, regimi antibiotici alternativi (es. in donne con allergia ai beta lattamici) con Clindamicina, Vancomicina e Eritromicina sono considerati non adeguati.

STEP 4 (Neonato asintomatico): Età gestazionale/PROM? PAI adeguata EG ≥ 35 wk e PROM < 18 ore - Nessuna valutazione - Nessuna terapia - Osservazione per 72 ore EG < 35 wk e/o PROM >18 ore - Emocromo, PCR, Procalcitonina - Emocoltura, urinocoltura - Osservazione per 72 ore

STEP 4 (Neonato asintomatico): PAI non adeguata EG ≥ 35 wk e PROM < 18 ore - Emocromo, PCR, Procalcitonina - Emocoltura, urinocoltura - Osservazione per 72 ore EG < 35 wk e/o PROM >18 ore - Emocromo, PCR, Procalcitonina - Emocoltura, urinocoltura - Terapia antibiotica empirica (sospendere dopo 72 ore se esami negativi)

TERAPIA ANTIBIOTICA EMPIRICA EG (sett) Età postnatale Dose Intervallo (gg) (mg/kg) (ore) Ampicillina ev 5 0 -7 48 Durata della < 29 8 -28 terapia antibiotica 4 36 mg/kg/dose 4 > 29 24 • 350 -100 giorni se colture negative EG (sett) Età 0 -7 postnatale 4, 5 Intervallo 36 30 -34 • 7 giorni se urinocoltura positiva > 8 (gg) 4 (ore) 24 • 10 giorni se emocoltura positiva > 35 Tutte le età 4 12 24 0 -28 < 29 • 14 -21 giorni se liquorcoltura positiva > 28 8 0 -14 12 30 -36 Gentamicina ev > 14 8 0 -7 12 37 -44 >7 8 >45 Tutte le età 6

FLOW-CHART Neonato con segni clinici di sepsi Neonato da madre con segni di corioamnionite -Emocromo, PCR, PCT, emocoltura, urinocoltura, puntura lombare, Rx torace - Terapia antibiotica empirica

FLOW-CHART Neonato asintomatico PAI indicata PAI non indicata Assistenza di routine PAI non adeguata PAI adeguata EG > 35 e PROM < 18 - Nessuna valutazione - Nessuna terapia - Osservazione per 72 ore EG < 35 e/o PROM > 18 EG > 35 e PROM < 18 - Emocromo, PCR, Procalcitonina - Emocoltura, urinocoltura - Osservazione per 72 ore EG < 35 e/o PROM > 18 - Emocromo, PCR, Procalcitonina - Emocoltura, urinocoltura - Terapia antibiotica empirica

CASO CLINICO N° 1: ANDREA • • Nato a termine (38 settimane di EG) da gravidanza normodecorsa Parto spontaneo eutocico TVR positivo per STRAGA (37 °settimana) Rottura delle membrane 10 ore prima del parto (PROM < 18 ore) Peso alla nascita 3. 200 g (50° pct) APGAR 8 a 1’ 9 a 5’ Esame obiettivo nella norma

Profilassi antibiotica intrapartum (PAI) indicata? PAI indicata • Precedente figlio con malattia invasiva da GBS • Positività tampone vagino-rettale per GBS nel corso dell’ attuale gravidanza • Batteriuria da GBS nel corso dell’ attuale gravidanza • Stato per GBS non noto e almeno una delle seguenti condizioni: - Parto pretermine (EG <37 settimane) - PROM prolungata (>18 ore) - Febbre intrapartum (> 38°C) sospetto di corioamnionite PAI non indicata • Precedente gravidanza con positività colturale per SBG senza malattia invasiva nel figlio • Taglio cesareo elettivo in assenza di travaglio o rottura delle membrane • Tampone vagino-rettale negativo nella gravidanza attuale

Neonato asintomatico PAI indicata PAI non indicata Assistenza di routine PAI non adeguata PAI adeguata EG > 35 e PROM < 18 - Nessuna valutazione - Nessuna terapia - Osservazione per 72 ore EG < 35 e/o PROM > 18 EG > 35 e PROM < 18 - Emocromo, PCR, Procalcitonina - Emocoltura, urinocoltura - Osservazione per 72 ore EG < 35 e/o PROM > 18 - Emocromo, PCR, Procalcitonina - Emocoltura, urinocoltura - Terapia antibiotica empirica

CASO CLINICO N° 2: LORENZO • • • Nato a termine (40 settimane di EG) da gravidanza normodecorsa Taglio cesareo elettivo (assenza di travaglio, rottura membrane al taglio) TVR positivo per STRAGA (36°settimana) Peso alla nascita 3. 600 g (75° pct) APGAR 9 a 1’ 9 a 5’ Esame obiettivo nella norma

CASO CLINICO N° 3: LUIGI • • Neonato late preterm (36 settimane di EG) da gravidanza normodecorsa Parto spontaneo TVR non effettuato Rottura delle membrane 38 ore prima del parto (PROM > 18 ore) Peso alla nascita 2. 800 g (25 -50° pct) APGAR 8 a 1’ 9 a 5’ Esame obiettivo nella norma • PAI: Vancomicina x ev 4 ore prima del parto (PAI inadeguata)

…L'uomo colto non è colui che sa quando è nato Napoleone, ma quello che sa dove andare a cercare l'informazione nell'unico momento della sua vita in cui gli serve, e in due minuti… (U. Eco)

1002 Episodes of suspected early-onset sepsis sequentially tested with CRP # 1 CRP # 2 & #3 CRP #3 Either proven or probable sepsis Sensitivity 39, 4% (29, 5 -49, 2) 92, 9% (87, 5 -98, 4) 97, 6% (95, 8 -98, 8) 97, 8% (96, 2 -98, 9) Specificity 92, 5% (90, 8 -94, 2) 83, 9% (81, 5 -86, 3) 79, 3% (76, 6 -81, 9) 76, 3% (73, 5 -79, 1) Positive predictive value 35, 2% (26, 1 -49, 4) 35, 4% (29, 1 -41, 7) 30, 6% (25, 1 -36, 1) 29, 5% (24, 4 -34, 6) Negative predictive value 93, 6% (92, 0 -95, 2) 99, 2% (98, 6 -99, 8) 99, 7% (99, 5 -99, 9) 99, 7% (99, 5 -99, 8) Posterior: previous likelihood ratio for normal result 0. 66 (0, 47 -0. 92) 0. 10 (0. 05 -0. 21) 0. 03 (0. 008 -0. 11) Posterior: previous likelihood ratio for abnormal result 5, 25 (3, 35 -8, 25) 5, 72 (4, 03 -8, 13) 4, 71 (3, 34 -6, 63) 4, 13 (2, 98 -5, 72) Pediatrics 1998: 102 e 41.

184 Episodes of suspected late-onset sepsis sequentially tested with CRP # 1 CRP # 2 & #3 CRP #3 Either proven or probable sepsis Sensitivity 64. 6% (53. 0 -76. 2) 85. 0% (73. 9 -96. 1) 94. 4% (90. 3 -97. 1) 98. 1% (95. 0 -99. 5) Specificity 73. 9% (66. 1 -81. 8) 79. 1% (71. 5 -86. 7) 76. 1% (68. 1 -84. 1) 66. 7% (58. 1 -75. 2) Positive predictive value 57. 5% (46. 2 -68. 9) 59. 6% (46. 9 -72. 6) 56. 7% (44. 1 -69. 2) 56. 7% (46. 4 -66. 9) Negative predictive value 79. 3% (71. 7 -86. 8) 93. 5% (88. 6 -98. 5) 97. 6% (95. 8 -98. 8) 98. 7% (96. 7 -99. 7) Posterior: previous likelihood ratio for normal result 0. 48 (0. 28 -0. 97) 0. 19 (0. 08 -0. 54) 0. 07 (0. 02 -0. 28) 0. 03 (0. 005 -0. 24) Posterior: previous likelihood ratio for abnormal result 2. 48 (1. 43 -4. 30) 4. 07 3. 96 (2. 15 -7. 69) (2. 11 -7. 44) Pediatrics 1998: 2. 94 (1. 74 -4. 99) 102 e 41.