Universit degli Studi di Genova Facolt di FARMACIA

Università degli Studi di Genova Facoltà di FARMACIA Applicazioni terapeutiche della Cannabis sativa nella Sclerosi Multipla Candidata: Valentina Siciliani Relatore: Anna Pittaluga Correlatore: Giovanni Luigi Mancardi

La Sclerosi Multipla

Diffusione della SM nel mondo (la razza bianca è la più colpita). Rosso=alta incidenza, blu=media incidenza, giallo=bassa incidenza 52000 italiani (~0. 1% popolazione totale)

Demielinizzazione con rallentamento della conduzione degli impulsi nervosi

Eziologia: 1) Predisposizione genetica 2) Fattori ambientali (virus/batteri, elevata latitudine, età, sesso; fenomeno migrazione) 3) Autoimmunità

Processo autoimmune linfociti autoreattivi verso un componente della mielina

Sintomatologia variabile: disturbi sensitivi disturbi motori disturbi visivi disturbi di coordinazione disturbi cognitivi fatica altri

Cannabis sativa Fitocannabinoidi Cannabinoidi sintetici Endocannabinoidi 9 -THC, cannabidiolo, cannabinolo Bedrocan®, SIMM 18®, Sativex Dronabinol, Marinol®, Cesamet® anandamide (arachidonoiletanolammide) 2 -AG (2 -arachidonoil-glicerolo) noladin (2 -arachidonoil-gliceril-etere)

Azioni: antiossidante ipotensiva immunosoppressiva antinfiammatoria analgesica antivirale antibatterica anticonvulsivante antispastica Recettori CB 1 (SNC) Recettori CB 2 (linfociti B e NK) neuromodulazione immunomodulazione

Sperimentazione di laboratorio Si osserva un miglioramento istologico e una remissione dei sintomi nel modello sperimentale della EAE per somministrazione di : 9 -THC 8 -THC La somministrazione di agonisti CB e/o il blocco del metabolismo degli endocannabinoidi riducono i sintomi della CREAE

Sperimentazione clinica Effetti positivi su sintomi quali: spasticità e tremore dolore neuropatico nicturia e qualità del sonno mobilità nistagmo Azioni sul decorso della malattia : riduzione n° ricadute riduzione grado disabilità (EDSS, Barthel Index)

Problemi legati all’impiego nell’uomo l Finestra terapeutica stretta e comparsa di effetti psicotropi (problema di definizione del placebo idoneo) l Benefici soggettivi importanti spesso privi di riscontro oggettivo l Variabilità assorbimento

Congresso Internazionale di Asti: “Trattamenti convenzionali ed innovativi nella Sclerosi Multipla” 8 novembre 2003

Sistema endocannabinoide nella SM Di Marzo, Endocannabinoid Research Group, CNR Napoli e comitato scientifico ACT l Neuroprotezione topi knock out si osserva un aumentato danno già dopo il 1° attacco ed una progressione più rapida l Rimielinizzazione maggiore in seguito a somministrazione di agonisti CB nei topi l Introduzione agli agonisti indiretti

Risultati studio CAMS (Cannabinoids fot treatment of spasticity and other symptoms related to multiple sclerosis) A. Thompson, Institute of Neurology, Università di Londra Studio multicentrico randomizzato, a doppio cieco, su 657 pazienti con SM progressiva stabile da almeno 2 mesi, e spasticità significativa, “nuovi” alla Cannabis sativa Trattamento: 3 gruppi trattati per 15 settimane con Cannador®, Marinol® o placebo

Effetti oggettivi: nessun miglioramento nella spasticità valutata con scala Ashworth (diversa la percezione dei pazienti) l mobilità molto migliorata se valutata con camminata l nessun effetto sulla disabilità (Barthel Index, EDSS) l riduzione recidive l

Follow-up studio CAMS New Scientist, The Guardian, settembre 2004 Prosecuzione studio per 1 anno ulteriore, oltre 500 pazienti, con somministrazione delle stesse 3 sostanze l Risultati oggettivi marcato miglioramento rilevato dai fisioterapisti, con riduzione spasticità e livello di disabilità l Incoraggiamento risultati ottenuti supportano gli studi sperimentali che mostrano rallentamento morte neuronale e protezione dal danno neurologico

Cannabinoidi per i sintomi della SM G. Guy, GW Pharmaceuticals, Londra Sativex: spray sublinguale (CBD: 9 -THC; 1: 1) dose personalizzata non è stata riscontrata tolleranza l Dolore: forte riduzione del dolore cronico. Con 9 -THC il dolore prima si assesta e poi solo in seguito si riduce l Spasticità: servono dosi maggiori che per il dolore. L’effetto si osserva inizialmente e poi diminuisce

L’avvio di una sperimentazione italiana

35° Congresso Nazionale SIN /Convegno Scientifico AISM Genova, 26 settembre 2004 L’accordo per la fornitura del Sativex è formalizzato L’avvio della sperimentazione è previsto per inizio 2005 Il protocollo è in corso di valutazione presso il Comitato Scientifico AISM Lo studio italiano sarà multicentrico e di durata annuale: coinvolgerà i maggiori centri SM italiani, tra cui Genova

l End point primario: effetto su dolore, spasticità, disturbi urinari, disturbi del sonno l End point secondario: effetti sul progresso della patologia. Valutazione effettuata principalmente attraverso 2 parametri: n° ricadute e indice disabilità EDSS (in un sottogruppo anche valutazione con RMN) • ( prof. Pozzilli, in sede di discussione)

Situazione legislativa in Italia 1) Normativa internazionale ratificata dall’Italia: l Convenzione Unica sugli stupefacenti (in Italia l. 412/1974) l Convenzione sulle sostanze psicotrope (Italia l. 385/1981) 2) Normativa nazionale: l l. 162/1990, inserita nel TU delle leggi in materia di disciplina degli stupefacenti e sostanze psicotrope, DPR 309/1990 l X FU (DM 1998)

Di fatto però queste disposizioni non sono applicabili (non esistono specialità medicinali registrate in Italia, né produttori autorizzati) Importazione dall’estero: DM 11 febbraio 1997: “Modalità d’importazione di specialità medicinali registrate all’estero”, G. U. 27 marzo 1997, n. 72 l Come preparato officinale l Come specialità medicinale

Grazie per l’attenzione