Universit degli Studi di Firenze Facolt di Medicina

Università degli Studi di Firenze Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso di Laurea in Infermieristica Sede di Pistoia Anno accademico 2008 -2009 C. I. Medicina e Chirurgia generale, Farmacologia e Anestesiologia Insegnamento di Medicina Interna Prof. Fabio Almerigogna Le immagini coperte da copyright sono presentate al solo scopo didattico e non possono essere riprodotte. Lez. 7 -8 1

Asma bronchiale DEFINIZIONE DI ASMA 1959 "Ciba Guest Symposium": La condizione di soggetti con restringimento diffuso delle vie bronchiali, in grado di modificarsi in brevi periodi di tempo sia spontaneamente, sia per effetto di terapia. 1962 "American Thoracic Society": Malattia caratterizzata da un'aumentata reattività di trachea e bronchi a vari stimoli e manifestata tramite restringimento diffuso delle vie aeree, in grado di modificarsi sia spontaneamente, sia per effetto di terapia. 1975 "American College of Chest Physicians, American Thoracic Society": Malattia caratterizzata da un'aumentata reattività delle vie aeree 2 a vari stimoli e manifestata con rallentamento dell'espirazione forzata in grado di modificarsi sia spontaneamente, sia per

1975 -World Healt Organization-: Condizione cronica caratterizzata da broncospasmo ricorrente, come risultato di una tendenza al restringimento reversibile del lume delle vie aeree in risposta a stimoli di un livello ed intensità tali da non indurre tale restringimento nella maggior parte degli individui 1991 "National. Asthma Educatlon program Offlce of Prevention, Education, and Control Natlonal Heart, Lung, and Blood Institute, NIH Bethesda": Malattia polmonare che ha le seguenti caratteristiche: 1. ostruzione delle vie aeree reversibile, spontaneamente o con la terapia, ma non completamente in alcuni pazienti; 2. infiammazione delle vie aeree; 3. esaltata reattività delle vie aeree a stimoli diversi. 3

1992 "International Consensus Report on Diagnosis and Treatment of Asthma": Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree nella quale molte cellule rivestono un ruolo patogenetico, compresi mastociti ed eosinofili. Negli individui suscettibili questa infiammazione provoca sintomi che sono di solito correlati ad un'ostruzione diffusa, ma variabile, delle vie aeree, che spesso è reversibile spontaneamente o dopo terapia, e provoca inoltre un aumento della reattività delle vie aeree a numerosi stimoli. 2002 “Global Initiative for asthma – GINA”: Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree nella quale molte cellule rivestono un ruolo patogenetico, compresi mastociti, eosinofili e linfociti T. Negli individui predisposti questa infiammazione provoca sintomi (sibili, dispnea, senso di costrizione toracica, tosse 4 ricorrente particolarmente di notte e/o al primo mattino). Essi

Asma bronchiale EPIDEMIOLOGIA, EZIOPATOGENESI, ANATOMIA PATOLOGICA EPIDEMIOLOGIA Anche se non esistono dati epidemiologici precisi si ritiene che in Italia, analogamente a quanto avviene negli altri paesi occidentali, manifestazioni asmatiche interessino circa il 10% dei bambini e il 5% degli adulti. Secondo stime dell’NIH negli USA è affetto da asma il 6, 4% della popolazione. Studi seppur limitati nell’area pisana e delta del Po hanno documentato una Rising Asthma Deaths in the Rising Prevalence of Asthma in the United prevalenza. States, del 7 -9% in età pediatrica e del 2 -5% negli adulti. 1980 -1994 United States, 1980 -1994 Da: www. merckmedicus. com/. . . /asthma/epidemiology. jsp 5

Sono state dimostrate rilevati differenze tra i residenti in aree rurali, meno colpiti, e i residenti in aree urbane. Queste differenze vengono attualmente ricondotte alla cosiddetta ipotesi igienica. 6 Da: www. nature. com. [Nature Reviews Drug Discovery 2; 903 -915 (2003)]

Ipotesi igienica. Cambiamenti dello stile di vita degli ultimi decenni che hanno portato ad un miglioramento dello standard igienico generale della popolazione dei Paesi industrializzati: la vaccinazione su larga scala, la riduzione dei componenti dei nuclei familiari con minor rischio di trasmissione di agenti infettivi, il largo impiego degli antibiotici nella prima infanzia, l'utilizzo di cibi e bevande meglio conservati hanno portato ad un profondo cambiamento dell'ambiente microbico in cui vivono i bambini nei primi anni di vita. È dimostrato che certe endotossine come il LPS (lipopolisaccaride) della parete batterica, legandosi ad uno specifico recettore, la molecola CD 14 presente sulle APC (Antigen Presenting Cells) ed altri componenti batterici e virali capaci di interagire con i TLR (Toll-Like Receptors) presenti sulla superficie delle stesse cellule, favoriscono la produzione di IL-12, IL-18 e INF -g che, a loro volta, inducono la differenziazione dei linfociti Th 1. Riducendosi questo stimolo si verifica una polarizzazione della risposta immunologica in senso Th 2 necessario per lo sviluppo di malattie di tipo allergico. Sul ruolo dei linfociti Th 1 -Th 2 nella patogenesi dell’asma 7 vedi oltre.

Da: S Romagnani, A Matucci, O Rossi. L’asma bronchiale. SEE 2004 8

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MORTALITA’ PER ASMA I dati sulla mortalità per asma bronchiale sono disponibili solo per alcuni paesi. Nei paesi occidentali i tassi di mortalità variano da 1 a 5/100. 000 abitanti/anno. www. cdc. gov/asth ma/ speakit/slides/ 10

EZIOPATOGENESI, Ruolo dell'allergia nell'asma - Negli USA è stato dimostrato che il 75 -85% dei pazienti con asma hanno test cutanei di ipersensibilità immediata positivi nei confronti di allergeni inalanti comuni. (Nelson H. S. : Ann. Allergy 55, 441, 1985) - le reazioni allergiche a livello delle vie respiratorie sono importanti per due ragioni: 1. possono provocare una reazione immediata con ostruzione bronchiale; 2. possono provocare una reazione ostruttiva bronchiale tardiva, molte ore dopo l'esposizione iniziale all'allergene. Circa il 10 -20% della 11 popolazione presenta Da: www. medscape. com/.

Classificazione patogenetica dell'asma Classicamente si distinguono: - Asma estrinseco, dovuto principalmente a stimoli allergici. - Asma intrinseco Da: staff. jccc. edu/aalarabi/ASTHMASL 12

Progressi nelle conoscenze sulla patogenesi dell'asma bronchiale allergico • per l'approfondimento degli studi sulle alterazioni della regolazione della produzione di anticorpi Ig. E nei soggetti allergici. Da: www. egms. de/e gms/servlet/ 13

• per i dati della citologia delle biopsie e del secreti bronc DA: http: //erl. pathology. iupui. edu/ 14

• per le nuove acquisizioni sulla liberazione di mediatori, neuropeptidi, citochine e chemochine. 15

Alterazioni anatomo-patologiche dell'asma Le componenti principali dell'ostruzione bronchiale sono: - edema della mucosa; - vasodilatazione ed espansione del microcircolo; - danno epiteliale con desquamazione dell'epitelio; - ispessimento della membrana basale e fibrosi subepiteliale; - iperplasia delle ghiandole e ipersecrezione di muco; - spasmo e iperplasia della muscolatura liscia; - presenza di un infiltrato di cellule infiammatorie. Da: www. drgreene. com 16 Da: focus. hms. harvard. edu/

Alterazioni anatomo-patologiche dell'asma Le componenti principali dell'ostruzione bronchiale sono: • edema della mucosa • vasodilatazione ed espansione del microcircolo; • danno epiteliale con desquamazione dell'epitelio; • ispessimento della membrana basale e fibrosi subepiteliale; • iperplasia delle ghiandole e ipersecrezione di muco; • spasmo e iperplasia della 17

danno epiteliale con desquamazione dell'epitelio 18

http: //www-medlib. med. utah. edu delle ghiandole ed ipersecrezione di muco iperplasia This cast of the bronchial tree is formed of inspissated mucus and was coughed up by a patient during an asthmatic attack. The outpouring of mucus from hypertrophied bronchial submucosal glands, the bronchoconstriction, and dehydration all contribute to the formation 19 of mucus plugs that can block airways in asthmatic patients.

presenza di un infiltrato di cellule infiammatorie http: //www-medlib. med. utah. edu At high magnification, the numerous eosinophils are prominent from their bright red cytoplasmic granules in this case of bronchial asthma. 20

Elementi dell'infiltrato infiammatorio dell'asma allergico: - mastociti degranulati; - eosinofili (soprattutto in forma di elementi attivati e ipodensi); - cellule della linea macrofagica; - linfociti T. I linfociti T, nell'asma allergico, sono risultati CD 4+ appartenenti alla sotto-popolazione "helper" TH 2. Si tratta, cioè, di linfociti T capaci di produrre Interleuchina (IL) -13, IL-4, IL-5 e GM-CSF. 21

Queste sono le caratteristiche peculiari, dal punto di vista cellulare e molecolare della cosiddetta "flogosi minima persistente", di cui è stata rilevata l'esistenza in tutte le forme di asma bronchiale, anche molto lievi. Alterazioni istologiche simili sono riscontrabili anche nell'asma bronchiale non allergico. Una caratteristica costante della flogosi dell'asma bronchiale è la sua riacutizzazione molto rapida per azione di stimoli specifici o non specifici, cui consegue l'ostruzione bronchiale. 22

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L 'Iperreattività bronchiale aspecifica Dal punto di vista fisiopatologico una peculiarità dell'asma bronchiale è rappresentata dalla iperreattività bronchiale aspecifica, rilevabile praticamente in tutti i soggetti asmat!ci, anche nelle fasi di remissione della malattia. L'iperreattività bronchiale aspecifica è dimostrabile mediante il rilievo di broncocostrizione indotta da agonisti (metacolina, istamina) a dosi inferiori a quelle necessarie nei soggetti normali; (PFR con test della metacolina) l'iperreattività, nell'asma bronchiale, è di maggiore entità e persistenza rispetto a quella rilevabile in altre affezioni ostruttive bronchiali (bronchite cronica, fibrosi cistica, fibrosi polmonare). Nell'asma bronchiale l'iperreattività bronchiale aspecifica è legata alla flogosi, le cui diverse componenti interagiscono in vario modo nel suo determinismo. Possono contribuire a provocarla: il danno epiteliale; l'ispessimento della membrana basale; 24 l'iperplasia del muscolo liscio; l'edema della parete causato dall'aumentata permeabilità dei microvasi; l'aumento di spessore

La possibilità che in soggetti diversi operino prevalentemente alterazioni differenti può spiegare da disomogeneità degli aspetti clinici dell'asma bronchiale e le diverse risposte ai farmaci che si possono rilevare. Gli stimoli che agiscono come fattori scatenanti possono provocare nei soggetti asmatici la liberazione diretta di mediatori (e citochine) dalle cellule dell'infiltrato flogistico e una stimolazione delle terminazioni nervose sottoepiteliali (che peraltro hanno una soglia di stimolazione più bassa e risultano "scoperte" verso il lume bronchiale). I mediatori e le citochine possono provocare direttamente le alterazioni endoteliali, quelle epiteliali, ghiandolari e lo spasmo della muscolatura liscia. L'azione dei neuropeptidi, capaci di provocare lo spasmo della muscolatura liscia, l'iperemia ed essudazione dei capillari, l'edema e l'ipersecrezione, può essere amplificata dalla deficienza dell'enzima endopeptidasi, ed inoltre i neuropeptidi possono essere liberati in quantità esagerata per l'induzione, a partire dalle terminazioni nervose di riflessi assonici. Nella cascata di reazioni cellulari e di mediatori che determinano l'instaurarsi della flogosi allergica si è venuto precisando il ruolo di alcune componenti. I dati più rilevanti riguardano alcune 25 delle

Alterazioni fisiopatologiche e Istopatologiche presenti nell'asma bronchlale e principali mediatori coinvolti. ALTERAZIONI PRINCIPALI MEDIATORI - Broncospasmo - Istamina (recettori Hl) - LTC 4. LW 4. LTE 4 - PAF - Prostaglandine e Trombossani - Acetilcolina - Bradichinina - Adenosina - Neuropeptidi - Edema della mucosa - Istamina (recettori Hl) - LTC 4. LW 4. LTE 4 - PAF - PGE 2 - Bradichinina 26

ALTERAZIONI PRINCIPALI MEDIATORI - Infiltrato flogistico cellulare - PAF -LTB 4 - Fattore chemiotattico per eosinoflli - Fattore chemiotattico per neutrofili - HEl. Es - Citochine (IL-3, GM-CSF, IL-S, IL-6) - Secrezione di muco - Istamina (recettori H 2) - Acetilcolina - Agonisti adrenergici - HEl. Es - LTC 4, LW 4, LTE 4 - Chimasi mastocitaria - Fattore macrofagico (MMS) 27

ALTERAZIONI PRINCIPALI MEDIATORI Desquamazione epiteliale - Proteine derivate dagli eosinofili e danno della mucosa - O 2, H 2 O 2, radicali ossigeno - Triptasi, carbossipeptidasi, esoglicosidasi Ispessimento della - 02 membrana basale - Enzimi proteolitici - Citochine 28

Da: S Romagnani, A Matucci, O Rossi. L’asma bronchiale. 29

La cronicizzazione della flogosi bronchiale Un problema clinico di grande rilievo è rappresentato dalla persistenza e cronicizzazione della flogosi che si riscontra nell'asma bronchiale. Nelle forme allergiche è stato dimostrato che l'esposizione continua o subcontinua, o comunque ripetuta nel tempo, anche a concentrazioni molto scarse di allergeni ambientali o professionali induce la persistenza della flogosi, conseguente iperreattività aspecifica. Da: www. naturmedel. org/ Da: www. absolutecarpetcare. com Nelle forme di asma non allergico, ma anche in quelle allergiche, un ruolo importante sarebbe inoltre svolto da altri fattori eziologici quali infezioni, fattori irritativi, professionali, farmacologici e psicoemotivi che possono indurre, accentuare e prolungare nel 30 tempo la flogosi. Nella flogosi ad andamento cronico i meccanismi

Manifestazioni cliniche dell'asma bronchiale Dal punto di vista clinico l'asma è caratterizzata dalla comparsa di: -tosse, quasi sempre non produttiva o con scarso espettorato di muco vischioso; -sibili, prevalentemente espiratori, apprezzabili all'auscultazione, ma talora anche in prossimità del paziente; -dispnea; -ortopnea; -cianosi. Possono essere presenti tachicardia (spesso) e sudorazione profusa (segno di iperattività del sistema simpatico). Spesso i sintomi sono più intensi di notte. Tali sintomi generalmente si manifestano come "crisi d'asma" che possono presentarsi in maniera occasionale, asma episodico, o con una certa frequenza. 31

Per l'asma in base alla frequenza delle manifestazioni e alla loro gravità, e alle alterazioni rilevabili coi test funzionali è stato proposto (GINA) di distinguere 4 livelli, utili anche per l'intervento terapeutico. Si differenzia: - asma bronchiale intermittente (livello 1) - asma bronchiale lieve persistente (livello 2) - asma bronchiale moderato persistente (livello 3) - asma bronchiale grave persistente (livello 4). Una situazione particolare è rappresentata dallo "stato di male asmatico", caratterizzato da una durata della sintomatologia per giorni e dalla resistenza alla terapia. 32

La diagnostica dell'asma si basa su: - anamnesi; - esame obiettivo; - prove di funzionalità respiratoria (basali, risposta a broncodilatori, risposta a stimoli come metacolina o istamina): riduzione di VEMS, riduzione e variabilità di FEV 1 e del PEF; - emogasanalisi: ipossiemia e ipocapnia (data la tendenza a iperventilare); il riscontro di normocapnia o ipercapnia è indice di aggravemento; - nelle forme allergiche per l'indagine eziologica si effettuano prove allergologiche e dosaggi delle Ig. E sieriche specifiche (RAST). - in alcuni casi diagnostica istopatologica su espettorato, BAL, 33 biopsie bronchiali.