Universit de MOSTAGANEM Facult de mdecine Les antihypertenseurs

Université de MOSTAGANEM Faculté de médecine Les antihypertenseurs Dr BENAICHOUCHE K, Maitre assistante en pharmacologie

I. II. Introduction Hypertension artérielle A. B. C. D. Plan: Définition Systèmes régulateurs de PA Physiopathologie de l’hypertension artérielle Causes de l’hypertension artérielle. III. Traitement antihypertenseur 1. Les différentes classes antihypertenseurs a) b) c) d) e) f) g) h) 2. 3. 4. 5. Les antihypertenseurs centraux Les α 1 bloquants Les β bloquants Les diurétiques Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine II (IECA) Antagonistes du récepteur AT 1 de l’angiotensine II Antagonistes calciques Les vasodilatateurs à action directe Les associations des antihypertenseurs Le choix des antihypertenseurs Antihypertenseurs et grossesse Antihypertenseurs et allaitement IV. Conclusion

INTRODUCTION La pression artérielle(PA) est le paramètre chiffré le plus fréquemment mesuré au cours d’un examen clinique et sa «normalité» est ressentie comme un indicateur de santé. En réalité, l’hypertension artérielle(HTA) est le premier facteur de morbidité et de mortalité cardio-vasculaires.

Hypertension artérielle • L’hypertension artérielle (HTA) : est PD (mm Hg) l’élévation Catégories PS (mm Hg) anormale, permanente ou paroxystique, de la tension Normotension artérielle au repos. Optimale < 120 < 80 • HTA: Normale 120 à 129 v la pression systolique ≥ 140 mm Hg 140 v la pression diastolique ≥ 90 mm Hg 90 Normale haute 130 à 139 chez un patient: 80 à 84 85 à 89 Hypertension ü adulte Légère 140 à 159 ü âge moyen, Modérée 160 à 179 ü au repos, allongé depuis plus de 10 minutes. Sévère ≥ 180 Systolique isolée ≥ 140 90 à 99 100 à 109 ≥ 110 [1], [2], [3] < 90 Tableau 01: classification des niveaux de pression artérielle (adapté, d’après Milon et al. 2005)

Systèmes régulateurs de la PA = Q x RVP Q=FC x VES Les mécanismes de régulation de la pression artérielle peuvent être classés selon leur cinétique d’action (action à court, moyen et long terme) ou selon leur origine : nerveuse et hormonale. .

Systèmes régulateurs de la PA Régulation nerveuse Régulation hormonale humorale Système rénineangiotensinealdostérone Hormone antidiurétique système kininekallicréine Fig 01: systèmes régulateurs de la pression artérielle

Systèmes régulateurs de la PA 1. Régulation nerveuse PA Centre cardiovasculaire court terme PA Centre cardiovasculaire Ø augmentation de FR et du VES Øvasoconstriction artériolaire et veineuse + parasympathique - sympathique Ø ralentissement du cœur Ødiminution du VS Øvasodilatation artériolaire - parasympathique + sympathique Fig 02: l’arc reflexe des barorécepteurs

Systèmes régulateurs de la PA 2. Régulation hormonale 1/Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) : • ensemble de peptides et de substrats. • l’angiotensine. II. Fig 03: la synthèse de l’angiotensine Fig 04: les efftes de l’angiotyensine II

Systèmes régulateurs de la PA 2. Régulation hormonale 2/Hormone anti-diuéritique( la vasopressine) • La vasopressine est sécrétée par la glande posthypophyse, sous le contrôle de l’hypothalamus. Sa libération est induite par l'angiotensine II. • L’ADH a deux effets : Ø Effet rapide : vasoconstriction Ø Effet plus lent : la stimulation de la réabsorption rénale de l’eau (une augmentation de la volémie et une hyponatrémie de dilution).

Systèmes régulateurs de la PA 2. Régulation hormonale 3/le système kinine-kallicréine : Le kininogène est synthétisé surtout par le foie. Effets de la bradykinine : kallikréine q puissant vasodilatateur. kininogène bradykinine q La bradykinine augmente la perméabilité capillaire. q la bradykinine accélère et renforce les contractions cardiaques. q provoque une vasodilatation coronarienne. EC q La bradykinine provoque une bronchoconstriction. q La bradykinine stimule la libération de l'hormone antidiurétique. q Elle a une forte action natriurétique. Peptides inactifs

Systèmes régulateurs de la PA 3. Régulation humorale 1/Peptides natriurétiques, ANP, BNP et CNP Ils sont secrétés en cas d’étirement de la paroi auriculaire. Ce sont des vasodilatateurs et natriurétiques. • L’ANP est sécrété par les oreillettes en réponse à une augmentation de la pression artérielle(augmentation de la précharge). l’ANP augmente la natriurèse et la perméabilité capillaire, ce qui diminue la volémie. 2/le monoxyde d’azote (NO) : • Puissant vasodilatateur d’origine endothéliale.

causes de l’ HTA 1. Hypertension artérielle essentielle Chez l’adulte, dans plus de 90% des cas, la cause de l’hypertension artérielle est inconnue. Il s’agit alors d’une maladie plurifactorielle associée dans certaines populations, à des allèles particulières de gènes intervenant dans la régulation de la PA. Chez l’enfant l’HTA essentielle est très rare. 1. Hypertension artérielle secondaire : Dans moins de 10% des cas, une cause peut etre retrouvée, telle que : § L’HTA d’origine rénale: Néphropathie parenchimateuse; HTA rénovasculaire. § HTA de cause endocrinienne : (hyperaldostéronisme primitif, phéochromocytome, syndrome de Cushing)

1313131313 Causes de l’HTA 3. Hypertension artérielle d’origine iatrogène : § HTA médicamenteuse : oestroprogestatifs, corticoïdes, AINS § Autres : consommation excessive de réglisse

conséquences de l’HTA q Accélère l’évolution de l’athérosclérose des coronaires et des artères cérébrales. q Insuffisance ventriculaire gauche. q Hémorragie cérébrale. q Hémorragie rétinienne observable au fond d’œil.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR Les antihypertenseurs sont des médicaments qui ramènent à la normale la pression artérielle anormalement élevée, sans présenter d’effet hypotenseur.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR Diurétiques Les antihypertenseurs centraux α-Bloquants Anti-HTA β-Bloquants IEC et Antagonistes de Agt II Antagonistes calciques Vasodilatateurs directs Fig 04: les différentes classes des antihypertenseurs

Anti-HTA centraux TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR Les principaux médicaments actifs sur les récepteurs α 2 adrénergiques : α-Méthyldopa = ALDOMET®: § La méthyldopa =l-dopa § promédicament qui exerce son activité antihypertensive grâce à un métabolite actif. • Clonidine : CATAPRESSAN® C’est un dérivé imidazolé qui à une forte activité antihypertensive associée à un effet sédatif.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR Anti-HTA centraux Indications thérapeutiques : • Traitement de l’HTA seule ou en association avec les diurétiques. • la clonidine est indiquée dans le diagnostic du phéochromocytome.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR Anti-HTA centraux précautions d’emploi : • L’instauration du traitement doit se faire à dose progressive et l’arrêt ne doit pas être brutal surtout après un traitement à forte dose. • Adaptation posologique chez l’insuffisant rénal pour l’alphaméthyldopa. • Utiliser avec prudence chez les sujets âges et les conducteurs ou utilisateurs de machines dangereuses.

B-les αbloquants : TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR B-1 Les principaux médicaments • Prazosine = MINIPRESS® : • Urapidil : Mediatensyl, Eupressyl® :

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR C- Les βbloquants : Les β-bloqueurs sont une des classes thérapeutiques majeures en cardiologie, à la base du traitement de l’insuffisance coronarienne, de l’hypertension artérielle, de certains troubles du rythme cardiaque et récemment de l’insuffisance cardiaque

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR C- Les βbloquants : Mécanisme d’action : • Ce sont des antagonistes compétitifs réversibles du récepteur bêta (β 1 et β 2) • Le blocage des récepteurs β 1 entraine une diminution simultanée de la fréquence et de la conductibilité myocardique (effet dromotrope, chronotrope négatif) d’où diminution du débit cardiaque et surtout des besoins en oxygène. • Le blocage des récepteurs β 2 entraine une vasoconstriction, une bronchoconstriction, une inhibition de la lipolyse et de la glycogénolyse.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR C- Les βbloquants : Propriétés pharmacologiques : 1 -Activité adrénolytique : L’activité antihypertensive résulte du blocage des récepteurs β. 2 -Notion de cardiosélectivité : Affinité plus importante pour les β 1 cardiaques, elle est toujours relative et dose dépendante. Exp : aténolol 3 -Effet ASI (activité sympathomimétique intrinsèque) : Au repos : certains β-bloquants peuvent paradoxalement stimuler les récepteurs β par effet β agoniste partiel. Avantage : moins de bradycardie au repos.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR C- Les βbloquants : Propriétés pharmacologiques : 4 -Activité stabilisatrice de membrane : On observe une action anesthésique locale proche de celle décrite avec la quinidine (effet « quinidine like » ), avec réduction de l’automatisme, de la conduction et de la force de contraction cardiaque. Exp : Propranolol

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR C- Les βbloquants : Fig 05 les propriétés pharmacologiques des bétabloquants

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR D-Les IEC D-Mécanisme d’action : Les IEC inhibent l’enzyme de conversion, il en résulte un blocage de la synthèse de l’angiotensine II, mais aussi ils inhibent la dégradation d’autres substances y compris : la bradykinine. Les conséquences de l’inhibition de l’ECA : q Diminution de l’angiotensine II vasoconstrice et maintien de la bradykinine vasodilatatrice. Donc : ü Augmentation de la rénine par levé du rétrocontrôle négatif exercé par l’angiotensine II ü Augmentation de l’angiotensine I ü Diminution de la sécrétion d’aldostérone.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR D-Les IEC D- Les effets pharmacologiques des IEC : • Diminution de la pression artérielle due à la vasodilatation • Amélioration de la fonction ventriculaire gauche chez l’insuffisant cardiaque • Le captopril entraine une natréiurèse qui est d’autant plus importante que le régime est pauvre en sel et qui résulte aussi de l’augmentation du débit sanguin rénal • Le captopril peut produire une kalliurèse.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR D-Les IEC D-Indications thérapeutiques : • Hypertension artérielle • Insuffisance cardiaque congestive • IDM dès les 24 premières heures chez les patients en situation hémodynamique stable (lisinopril, captopril) • Post-infarctus du myocarde compliqué d’insuffisance cardiaque transitoire ou persistante (ramipril) • Néphropathie du diabétique : effet protecteur

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR F-ARA(anti -AT 1) E-3 Effets pharmacologiques : q. Relâchement des muscles lisses. q la vasodilatation. q. Augmentent l’excrétion rénale , de sel et d’eau.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR Ginhibiteurs calciques F- Définition : Médicaments capables de s’opposer à l’entrée du calcium dans les cellules. Ce sont de puissants vasodilatateurs, utilisés initialement dans le traitement de l’insuffisance coronarienne (notamment pour l’angine de poitrine et les douleurs cardiaques).

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR Ginhibiteurs calciques F- Mécanisme d’action : Les antagonistes calciques agissent en réduisant le calcium intracellulaire et en favorisant la relaxation des fibres musculaires, notamment au niveau des muscles lisses des vaisseaux. Ils peuvent agir à plusieurs niveaux distincts : q. Inhibition du transport de calcium via les canaux calciques ; q. Inhibition de la libération du calcium des stocks intracellulaires ; q. Inhibition de la fixation des ions du calcium sur la calmoduline.

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR Ginhibiteurs calciques F-3 Mécanisme d’action : Les sites de fixation varient suivant le type de molécules. Cellules lisses des vaisseaux Cellules striées du myocarde Système de conduction Dihydropyridine ++ Diltiazem + + + Vérapamil + ++ ++ Tableau 01 : Effets des antagonistes calciques sur les cellules du système cardiovasculaire

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR F-6 Indications : q HTA qarythmies, qangor qsyndrome de Raynaud. Ginhibiteurs calciques

TRAITEMENT ANTIHYPERTENSEUR HVasodilatat eurs directs • Minoxidil : 1. Mécanisme d’action : Le Minoxidil induit une ouverture des canaux potassiques de la cellule, avec échappement des ions potassiques et hyperpolarisation musculaire. Il inhibe Les canaux calciques voltagedépendants (VOC). Il en résulte une vasodilatation. 2. Les effets indésirables cardiovasculaires sont importants : la réponse réflexe du tonus sympathique et la rétention hydrosodée sont majorées. elle est prescrite en association à un agent β-bloquant ou à un diurétique.

Association d’antihypertenseurs : But: -Potentialisation de l’effet antihypertenseur (cibles différentes): *Réduction des doses *Réduction des effets indésirables Molécule Diurétiques Effets indésirables Associations Hyperactivité sympathique Βbloquants / IEC / ARA / SRA II Antagonistes calciques (DHP) Tachycardie réflexe B bloquants Vasodilatateurs Rétention H S Tachycardie réflexe Diurétiques et/ou β bloquants Tableau 02 : association d’antihypertenseurs

Association d’antihypertenseurs : Associations déconseillées Bithérapie • Β-bloquant + diurétiques • IEC + diurétiques • IEC+ diurétique épargneurs de K+ (hyper. K) • IEC + β-bloquants • IEC + antagonistes calciques • β bloquant+ VERAPAMIL • βbloquant+DILTIAZEM (troubles conductifs) • α-bloquant+ Antagoniste calciques (Hypo. T O) Tableau 03 : association d’antihypertenseurs

Choix des antihypertenseurs Cinq classes d’antihypertenseurs recommandées en première intention dans l’HTA essentielle non compliquée Le choix du traitement sera fonction : § des situations cliniques particulières § de l’efficacité et de la tolérance ; § des comorbidités associées ;

ANTIHYPERTENSEURS ET GROSSESSE § Tous les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (sartans) sont contre-indiqués aux 2° et 3° trimestres de la grossesse. § Parmi les bêta-bloquants : § le labétalol (Trandate®) bêta-bloquant le mieux connu en cours de grossesse et le plus compatible avec l’allaitement. Si ces options ne sont pas adaptées, l’utilisation des bêta-bloquants suivants est envisageable quel que soit le terme acebutolol , aténolol, bétaxolol , pisoprolo l, nadolol, pindolol. § Parmi les inhibiteurs calciques : § On préférera la nifédipine (Adalate®) en 1ère intention (dihydropyridine la mieux connue quel que soit le terme de la grossesse) ou la nicardipine (Loxen®) en 2ème intention. Ces deux molécules sont compatibles avec l’allaitement. § Si ces options ne sont pas adaptées, l’utilisation d’un autre inhibiteur calcique est envisageable quel que soit le terme de la grossesse. § Parmi les antihypertenseurs centraux : § La méthyldopa peut être utilisée quel que soit le terme de la grossesse.

Antihypertenseurs et allaitement On choisira de préférence une des molécules suivantes pendant l’allaitement : § Bêta-bloquants : § Le propranolol (Avlocardyl®), l’oxprénolol (Trasicor®) et le labétalol (Trandate®) peuvent être utilisés pendant l’allaitement. § Inhibiteurs calciques : § La nifédipine (Adalate®) et la nicardipine (Loxen®) peuvent être utilisés chez une femme qui allaite. § Antihypertenseurs centraux : § La méthyldopa peut être utilisée chez une femme qui allaite. § Inhibiteurs de l’enzyme de conversion : § Le captopril (Lopril®), l’énalapril (Renitec®), le bénazépril (Biem®) ou le quinapril (Acuitel®) peuvent être utilisés chez une femme qui allaite, sauf si l’enfant allaité est prématuré ou s’il a une insuffisance rénale.

Conclusion: L’HTA est l’une des maladies les plus fréquentes. Son traitement a permis de diminuer considérablement la fréquence des accidents cardiovasculaires. Pour améliorer l’efficacité du traitement de l’hypertension en termes de réduction des événements cardiovasculaires, une prise en charge complète du risque cardiovasculaire, une individualisation thérapeutique, un contrôle tensionnel optimal et adapté sont des préalables indispensables.