Universit Claude Bernard Lyon 1 Confrence SFPPorquerolles 5

Université Claude Bernard Lyon 1 Conférence SFP-Porquerolles, 5 octobre 2003 Le projet français d'hadronthérapie ETOILE Des faisceaux d'ions rapides pour le traitement des tumeurs Marcel Bajard IPNLyon Au nom du groupe ETOILE UCBL/CAL/CLB/UJF/CEA/CNRS-IN 2 P 3 • Le cancer en France • Les méthodes physiques de thérapies du cancer • L'hadronthérapie : principes et résultats cliniques • Le projet ETOILE Hadronthérapie : projet ETOILE 1

Université Claude Bernard Lyon 1 Le cancer en France (statistiques 2000) • 1 personne sur 3 a eu, a, ou aura un cancer • 278 000 nouveaux cas détectés par an 161 000 hommes 117 000 femmes • Première cause de décès prématurés (avant 65 ans) 42 000 décès prématurés = 460 000 années potentielles 28 000 hommes 14 000 femmes Hadronthérapie : projet ETOILE 2

Université Claude Bernard Lyon 1 Le cancer en France (statistiques 2000) Facteurs de risque : tabac, hygiène alimentaire, excès d'alcool • De 1978 à 2000 - L'incidence des cancers a cru de 35 % … - mais le risque de décès a décru de 9 % !!! Hadronthérapie : projet ETOILE 3

Université Claude Bernard Lyon 1 La situation en France par rapport à la moyenne européenne • La mortalité prématurée par cancer est 20 % plus élevée ! mais …. . • La survie relative à 5 ans est cependant meilleure Ø Faiblesse de la prévention Ø Efficacité des dispositifs de soins Hadronthérapie : projet ETOILE 4

Université Claude Bernard Lyon 1 Le cancer en France (statistiques 2000) Taux de survie à 5 ans 40 % : hommes 60 % : femmes 75 % : enfants …. . . grâce aux traitements par : chirurgie agents physiques ionisants non ionisants traitements médicaux chimio-thérapies hormono-thérapies Hadronthérapie : projet ETOILE 5

Université Claude Bernard Lyon 1 Plan cancer (mars 2003) L’organisation de la lutte contre le cancer ne peut rester absente des préoccupations de l’Europe politique. Un programme ‘l’Europe contre le cancer’ a déjà été conduit dans un cadre communautaire, et le Sixième Programme Cadre de Recherche et Développement (PCRD) actuel a identifié le cancer comme une priorité. La France a la volonté de partager avec les autres nations européennes les objectifs et les actions qu’elle met en œuvre pour lutter contre le cancer. A cette fin, les projets qui contribueront à cette coopération européenne seront encouragés. Plusieurs projets ont déjà été identifiés : • plate forme européenne de développement technologique TEP (Projet EUROMEDIM) ; • site d’intérêt national d’hadronthérapie par carbone 12 et proton, en lien avec le projet Européen ENLIGHT (projet ETOILE). Ce projet, complémentaire au programme de recherche en protonthérapie mené à Orsay (Propulse), s’inscrira dans une organisation européenne globale, associant les sites de Heidelberg, de 6 Hadronthérapie : projet ETOILE

Université Claude Bernard Lyon 1 Thérapies par agents physiques • Méthodes non-ionisantes froid cryochirurgie (foie, …) chaud micro-ondes et radiofréquences (foie, …) ultrasons (prostate, …) lumière • Méthodes ionisantes curiethérapie photochimiothérapie implants temporaires (ORL, …) implants permanents (prostate, …) circulation endoscopique de sources très actives (bronches, …) circulation intraveineuse et fixation métabolique (thyroïde, …) radiothérapie hadronthérapie Hadronthérapie : projet ETOILE 7

Université Claude Bernard Lyon 1 Histoire de la radiothérapie 8 novembre 1895 : découverte des rayons X par Wilhelm Conrad Röntgen (radio de la main de sa femme) 1896 : première irradiation thérapeutique d’une tumeur de la face Victor Despeigne … à Lyon ! puis 100 ans de progrès : dose et conformation ØProduction de rayons X par faisceau d’électrons (60 -70 Gy) ØRadiothérapie conformationnelle (80 Gy) ØRadiothérapie à modulation d’intensité (80 Gy, formes concaves) Mais…. . facteurs limitants : - tolérance des tissus sains - radiorésistance de certaines tumeurs Hadronthérapie : projet ETOILE 8

Université Claude Bernard Lyon 1 Histoire de l’hadronthérapie Proposée par Robert Wilson en 1946 Physical Review Radiobiology Découverte du pic d’ionisation en fin de parcours des ions (pic de Bragg) Théorie : Thompson en 1906, Rutherford 1911, Bethe 1937, Niels Bohr 1948 ØPénétration des ions en ligne droite ØParcours bien défini ØForte densité d’ionisation au pic de Bragg = Hadronthérapie : projet ETOILE effets biologiques spécifiques 9

Université Claude Bernard Lyon 1 Radiothérapie (X, , e-) Hadronthérapie (n, p, ions légers/lourds) Balistique distale (pic de Bragg) Effet biologique Balistique transverse (diffusion multiple) Hadronthérapie : projet ETOILE 10

Université Claude Bernard Lyon 1 Fragmentation Les fragments des noyaux cible (O, C, N, …. . ) restent dans la trace des noyaux projectiles (C) vont à la vitesse du projectile (parcours spécifique) Les fragments - modifient le profil du dépôt de dose - permettent in situ l'imagerie TEP de la trace et du parcours des émetteurs β+ (11 C, 10 C, 15 O, …) Hadronthérapie : projet ETOILE 11

Université Claude Bernard Lyon 1 Traces des ions dans l'eau (microdosimétrie) R. Gervais, M. Beuve Hadronthérapie : projet ETOILE 12

Université Claude Bernard Lyon 1 Traces des ions dans l'eau Echelles en nm Hadronthérapie : projet ETOILE 13

Université Claude Bernard Lyon 1 Comment irradier la tumeur ? pic de Bragg étalé Modulation de l'énergie et de l'intensité Mode passif : dégradeur Mode actif : balayage Hadronthérapie : projet ETOILE 14

Thérapie Université Claude Bernard Lyon 1 Berkeley (p, Ne, . . ) 2500 patients entre 1954 et 1993 depuis USA : Boston, Loma Linda (p) Japon : Chiba (ions carbone, 1500 patients depuis 1994) Hyogo (ions carbone et protons, 60 patients en 2002, 100 en 2003 Allemagne : GSI/Heidelberg (ions carbone, 180 patients depuis 1997) et maintenant 5 projets en Europe (dont celui de Heidelberg et celui de Pavie en cours de réalisation) Faisabilité prouvée Hadronthérapie : projet ETOILE 15

Université Claude Bernard Lyon 1 Les indications potentielles • Indications validées des neutrons - glandes salivaires, sarcomes de bas grade • Indications pour lesquelles la faisabilité est établie (expériences de Chiba-Japon et de Darmstadt-Allemagne) Liste de tumeurs dans : - tête et cou - poumon - foie - tissus mous - prostate • Indications exploratoires • Neurochirurgie fonctionnelle Hadronthérapie : projet ETOILE 16

Adénocarcinome de l’ethmoïde (NIRS Japon) Hadronthérapie : projet ETOILE 17

Université Claude Bernard Lyon 1 Projet ETOILE • 1997 Ugo Amaldi à Lyon • 1999 • 2002 Pré-études (ANVAR, Communauté Urbaine de Lyon) CPER (Région, Ministère de la Recherche) Avant-projet (UCBL, CEA, IN 2 P 3) Lancement du comité médical (50 oncologues) et des groupes de recherches (24 laboratoires) • 2003 Projet Médical version 1 ETOILE dans le "Plan Cancer" Structuration (GCS ? ) de l'Hadronthérapie en France (Ets hospitaliers, Universités, EPST, …) Hadronthérapie : projet ETOILE 18

Université Claude Bernard Lyon 1 Le projet Rhône-Alpes Environ 15 personnes, 3 plein temps, 3 post docs, 3 doctorants Oncologie et Radiotherapie : JP Gérard (Nice), J Balosso, M Bolla, JY Giraud (Grenoble), P Jalade, P Pommier (Lyon) Physique : J Remillieux, M Beuve, A Demeyer, A Emsallem (Lyon) Accelerateurs et Ingenierie : M Bajard, L Ponce (Lyon), JM De Conto (Grenoble), A Tkatchenko, P Ausset, B Launé (Orsay), JM Lagniel, F Méot (CEA), L Hardy (ESRF) Imagerie : D Sappey-Marinier, B Shariat (Lyon) Management : J Rochat Collaboration Européenne : C Détraz Hadronthérapie : projet ETOILE 19

Université Claude Bernard Lyon 1 Collaborations engagées par UCB Lyon et UJF Grenoble FRANCE DSM - CEA + IN 2 P 3 (IPNO, LPSC, IPNL) - CNRS Avant Projet Simplifié Centres français d'Hadronthérapie (Orsay, Nice, Orléans) CERN Direction du Transfert de Technologie accélérateur PIMMS, imagerie PET EUROPE Allemagne - Darmstadt (GSI) - Heidelberg Italie - Pavie (CNAO - Fondation TERA) Autriche - Vienne (Med-AUSTRON) Suède - Stockholm (Karolinska) Hadronthérapie : projet ETOILE 20

Université Claude Bernard Lyon 1 Le projet ETOILE : avant-projet technique Hadronthérapie : projet ETOILE 21

Université Claude Bernard Lyon 1 Cahier des charges fonctionnelles • Traiter des tumeurs profondes • Optimiser la machine pour les ions carbone tout en ayant la possibilité d'accélérer d'autres types d'ions • Obtenir un dépôt aussi homogène que possible de la dose dans le volume cible • Régler le point d’impact du faisceau de façon aussi précise et reproductible que possible • Repositionner et repérer (le patient et la tumeur) • Mesurer en ligne et de différentes manières les doses déposées • Prévoir une irradiation conformationnelle dont la qualité et la continuité soient assurées Hadronthérapie : projet ETOILE 22

Université Claude Bernard Lyon 1 Scénario basé sur un synchrotron ØAdaptation pour du C à 400 Me. V/A (B 6, 35 T x m) ØSouplesse en énergie (distribution active de la dose) ØFlexibilité du cycle (tumeurs mobiles et/ou non connexes) ØCommutation rapide des espèces d'ions ØFonctionnement en impulsions indépendantes (chargement, accélération, déversement) ØFiabilité élevée Hadronthérapie : projet ETOILE 23

ETOILE: sources + linac + synchrotron + distribution Hadronthérapie : projet ETOILE 24

Synchrotron: énergie, intensité l Profondeur : 2 -27 cm Æ énergie (80 ® 400 Me. V/amu pour les ions carbone) Æ Dimensions machine (diamètre 24 m) l Débit de dose: ~2 joules/min/litre Æ Intensité 4 x 108 C+6 / déversement 1 x 1010 p / déversement l Rasterscanning Æ Balayage Æ Contrôle de dose en temps réel (Doc. GSI) Hadronthérapie : projet ETOILE 25

Flexibilité l Homogenéité de la dose Æ Modulation en énergie Æ Modulation en intensité l Contrôle de l'irradiation Æ Coupes avec des formes complexes Æ Tumeurs mobiles (Doc. GSI) Hadronthérapie : projet ETOILE 26

Qualité-Fiabilité l Temps d'indisponibilité 3 % l Temps de réparation 1 heure Flux de patients l 1000 par an l 3 salles de traitement l 14500 séances Hadronthérapie : projet ETOILE 27

Université Claude Bernard Lyon 1 Bâtiments (niveau traitement) Hadronthérapie : projet ETOILE 28

Université Claude Bernard Lyon 1 Bâtiments (niveau services) Hadronthérapie : projet ETOILE 29

Université Claude Bernard Lyon 1 Système de contrôle de la machine CONCERNE : sources aux salles de traitement REGLE ET SURVEILLE LES PARAMETRES, GERE LES SECURITES réalise la fonction essentielle de modulation, impulsion par impulsion, des paramètres permettant de régler l’énergie, le diamètre du faisceau et l’intensité au niveau du patient. INTERFACE les équipements niveau haut : interface opérateur, gestion des bases de données ou archivage niveau bas : bus de terrain, instrumentation, alimentations, vide, etc, … CORRESPOND avec le système de contrôle du traitement en temps réel Hadronthérapie : projet ETOILE 30

Université Claude Bernard Lyon 1 Système de contrôle de l'irradiation Réalise le plan de traitement donc : • SELECTION du planning de traitement à partir de la BASE DE DONNEES du patient • REQUETE auprès du système de commande et contrôle de l’accélérateur en vue d’obtenir les CARACTERISTIQUES du faisceau correspondant à ce planning de traitement • REGLAGE et contrôle des aimants de balayage • CONTRÔLE et maîtrise de l’intensité et de la position du faisceau, donc la dose déposée • DETECTION des mouvements, synchronisation respiratoire • ARRET/MARCHE du faisceau en fonction de l’avancement du traitement • INTERFACAGE avec les opérateurs médicaux • ARCHIVAGE de toutes les informations utiles concernant le traitement Hadronthérapie : projet ETOILE 31

Qualification de la machine Université Claude Bernard Lyon 1 • Assurance-qualité du faisceau délivré SANS NOUVELLES PHASES de REGLAGES Garantir : • l'intensité et de l'énergie de déversement à déversement • la dose déposée dans le volume cible • la fiabilité des étalonnages et de la calibration des détecteurs • le contrôle de dose en temps réel au niveau du patient Chambres d'ionisation, chambres à fils TEP : traces TEP : dosimétrie (fragments émetteurs + produits : 11 C de période 20, 4 mn, 10 C de période 19 s, …) "en" ou "hors ligne" 32 Hadronthérapie : projet ETOILE

Salle de traitement (doc GSI) Hadronthérapie : projet ETOILE 33

Salle de traitement (doc HIMAC) Hadronthérapie : projet ETOILE 34

Université Claude Bernard Lyon 1 Site de référence : Hôpital du Vinatier 30 000 m 2 Proche : Hôpital de la Croix-Rousse CIRC Hôpital E. Herriot Centre L. Bérard Futur Hôpital privé J. Mermoz Hôpitaux Neurologique et Cardiologique Futur Hôpital Mère-Enfant CERMEP Hôpital départemental du Vinatier BRON ETOILE Hôpitaux Lyon-Sud Hadronthérapie : projet ETOILE • De plusieurs hôpitaux • D'installations d'imagerie médicale • Des neurosciences • D'un centre TEP • De recherches en oncologie médicale D'accès facile depuis : • L'aéroport St Exupéry • Le centre ville 35

Etude d'impact (site de référence) • • environnement (routier, industriel, populations) études du sol et du sous-sol (composition, nappe phréatique) climatologie, vents radioprotection (avec CEA Saclay) rayonnement neutronique confinement statique et dynamique accès • sûreté • impact sur l'environnement Hadronthérapie : projet ETOILE 36

Personnels et coûts d'exploitation Université Claude Bernard Lyon 1 Equipe médicale Médecins Total ETP (58) 12 Phys. médicaux Dosimetristes Manipulateurs Surveillantes Brancardiers Infirmières Accueil 9 4 19 1 2 3 3 Admin. 5 Scenario de fonctionnement 5 jours travaillés par semaine 44 semaines par an pour le traitement 10 jours fermés pour vacances (fixes ou mobiles) 30 jours pour la maintenance et les tests machine 1 jour = 14 heures (2 shifts) 11 heures : traitement (8 h à 19 h) 30 mn par séance (14520 séances/an/3 salles) 2 heures : réglages et calibration (6 h à 8 h) 1 heure : vérifications après traitements (19 h à 20 h) Equipe technique : 7 ingénieurs et 9 techniciens (minimum) Coût du fonctionnement technique : 2, 81 M€ Coût des salaires des personnels techniques et médicaux : 4, 47 M€ Hadronthérapie : projet ETOILE 37

Université Claude Bernard Lyon 1 Investissement • 80 M€ • 88 M€ Coûts estimés 2 salles de traitement avec faisceau horizontal 1 salle de traitement avec faisceau vertical 2 salles de traitement avec faisceau horizontal 1 salle de traitement avec Gantry Frais de premier établissement : 13 à 26 M€ Fonctionnement • 10 à 15 M€ (1000 patients par an, recherche) Ø Coût du traitement environ 15 000 € Hadronthérapie : projet ETOILE 38

Université Claude Bernard Lyon 1 Coûts estimés (détails) nov. 2001 Description Investissement en M€ (hors taxes prix novembre 2001) scénario sans tête rotative isocentrique Production des ions, accélérateurs, lignes de faisceau et commande-contrôle 28, 21 Bâtiment et infrastructures (dont maîtrise d'oeuvre) 23, 20 Equipements des salles 8, 23 Coût du personnel de réalisation 15, 00 Aléas 7% 5, 22 Coût Total (M€) 79. 86 Hadronthérapie : projet ETOILE 39

Planning de réalisation sur 6 ans (avec gantry) l l Année 1: Contrat pour le management du projet du bâtiment + études Année 2: Commandes du bâtiment et des infractructures Année 3: Commandes principaux équipements (haute technologie) Année 4: Commandes du système de contrôle+une partie des équipements médicaux l Année 5: Equipements médicaux l Année 6: tests (période pré clinique) + autorisations administratives Hadronthérapie : projet ETOILE 40

Recherches et Formation associées à ETOILE ENLIGHT 5ème PCRDT RECHERCHE Clinique Radiobiologie Imagerie et conduite du traitement Économie FORMATION : - Épidémiologie et recrutement WP 1 - Essais cliniques WP 2 - Modélisation des interactions légers/matière vivante WP 4 - Mesures de tolérance et de sensibilité tissulaires WP 4 - Mécanismes de radiorésistance WP 4 - Suivi des tumeurs d’organes en mouvement - Imagerie TEP en ligne WP 3. 3 WP 5 - Planimétrie de traitement WP 3. 3 - Dosimétrie et contrôle qualité WP 3. 2 - Économie de la santé WP 6 création d'un Master de " Physique Médicale", UCBLyon, UJFGrenoble en 2004 41 Hadronthérapie : projet ETOILE

Université Claude Bernard Lyon 1 Et maintenant ? 2003 Rapport du comité médical Projet médical en cours Expertise des projets HICAT et PIMMS/TERA extraction évolutivité personnels de réalisation coûts Hadronthérapie : projet ETOILE 42

Université Claude Bernard Lyon 1 Et maintenant ? Etudes complémentaires à l'APS du projet ETOILE gantry bâtiment salle de radiobiologie Épidémiologie-Indications potentielles Contacts européens pour le recrutement des patients Hadronthérapie : projet ETOILE 43

Université Claude Bernard Lyon 1 Et maintenant ? Recherches de financements pour l'investissement (par exemple 1/3 Etat, 1/3 Collectivités Territoriales, 1/3 emprunts) Etudes pour la création d'un Groupement de Coopération Sanitaire (GCS) en France décision de construction ? Hadronthérapie : projet ETOILE 44