Universidade de vora Biologia Humana Biologia do desenvolvimento
Universidade de Évora Biologia Humana Biologia do desenvolvimento 2016/2017 Mutações no locus TP 63 estão ligadas a mecanismos morfogenéticos de indução a partir da ectoderme. Docente: Paulo de Oliveira Discentes: Constança Graça nº 35634 Eva Santos nº 35327 P 63
P 63 • Fundamental para o desenvolvimento epitelial; • Importante no desenvolvimento de estruturas ectodérmicas; • Expressa pela primeira vez, por volta dos 8 -9 dias; • Fator transcrição.
P 63 e seus genes alvo KRT 14 DLX 3/5/6 BPAG-1 CDH 3 ITAG 3 P 63 GJB 6 PERP GATA 3 CLDN 1 SATB 1 IRF 6 ZNF 750
Família da P 53 • P 63 e P 73 apresentam grau de semelhança mais elevado, do que com a P 53; • O p 53 é um gene regulador chave do ciclo celular que, quando sofre mutações, leva ao desenvolvimento de neoplasias; • O p 73 ativa vários genes responsivos ao p 53 e, quando é expresso em demasia, inibe a ação do p 53; • O p 63 marca as células basais de vários órgãos epiteliais.
Função e estrutura TP 63 Descoberto em 1998; Consiste em 16 exões e está localizado no braço longo do cromossoma 3 (3 q 27 -q 28); 2 genes homólogos: TP 53 e TP 73; Regulado por micro. RNA mi. R-203; Expresso em múltiplas proteínas (isoformas);
P 63 e isoformas 2 promotores TAp 63 ΔNp 63
Desenvolvimento epitelial • P 63 apresenta um papel fundamental na manutenção das células progenitoras necessárias para o desenvolvimento epitelial. • O papel das proteínas Delta Np 63 e a TAp 63 ainda não está compreendido na totalidade; • Proliferação e desenvolvimento de queratinócitos;
Papel da p 63 no compromisso epidérmico em SC embrionárias induzido pela BMP 4 • Apoptose de precursores neurais SOX 1; • Indução diferenciação epiderme por Delta Np 63; • Comprometimento epidérmico; • Desenvolvimento da pele; • Gastrulação, separação de tecidos graças a um gradiente.
Apical Ectodermal Ridge
Regulação do cancro e apoptose • P 63 ao contrário da p 53, é raramente mutada em cancros; • Maioria dos tumores mantém a expressão da p 63; • A contribuição da p 63 é especifica da isoforma; • Perda de TAp 63 e inativação da P 53 resultam em tumores com capacidade elevada de metástase; • Proteína Delta Np 63 é expressa em demasia em vários tumores;
Doença relacionadas com a mutação do TP 63 Cancro nos pulmões Carcinoma na bexiga TP 63 Cancro no ovário Cancro da mama
Carcinoma na bexiga 90% dos carcinomas na bexiga são nãoinvasivos Cancro invasivo no músculo da bexiga (MIBC) Pode ocorrer metastização Regulado por Delta. Np 63 e EGFR Mutações ( ERB 1 -3, FGR 3, MET, PI 3 KA)
Mutações no locus da P 63 Knockout do TP 63 Ausência de TAp 63 Diminuição de reservas de SC epiteliais Alteração no fenótipo Morte em nascimento
Síndromes • ADULT (acro-dermo-ungueal-lacrimal-dentário); • AEC ou Hay-Wells (Ancilobléfaro-defeitos ectodérmicos-fissura labial ou palatina); • EEC (ectrodactilia, displasia ectodérmica e fissura labial ou palatina); • LMS (membros-glândulas mamárias); • SHFM (Malformações nas mãos e nos pés).
Características fenotípicas causadas por malformações devido a estas mutações no TP 63 e em genes alvo regulados pela p 63:
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