Universidade de vora Biologia do Desenvolvimento Biologia Humana

Universidade de Évora Biologia do Desenvolvimento Biologia Humana 2016/2017 Polycomb e Trithorax Docente: Prof. Dr. Paulo de Oliveira Discentes: António Pimpão Nº 35409 José Pereira Nº 36253

Polycomb - Família de proteínas - Descoberta pela 1ª vez em Drosophila Melanogaster - Responsáveis pela diferenciação celular durante o desenvolvimento através da repressão transcripcional - Formam 2 grandes complexos principais: PRC 1 e PRC 2

PRC 1 Tem atividade ligase E 3, catalisando a mono-ubiquitinação da histona H 2 A. Drosophila Humano Polycomb (Pc) CBX Polihomeotic (Ph) PHC 1/2/3 d. RING 1 a/b PSC (6 proteínas menores)

O produto do gene pode ligar DNA e pode atuar como um repressor transcripcional. Constituintes: Possuem importantes funções no núcleo celular, entre elas a repressão de genes por heterocromatização da eucromatina. RING 1 Este constituinte é um grupo denominado de Polycomb group RING finger protein. CBX PCGF

PRC 2 O PCR 2 tem atividade metiltranferase mediando a mono, di, e trimetilação na histona H 3. Drosophila Humano Potenciador de zeste (EZ) EZH 1/2 Supressor de zeste 12 (Suz 12) SUZ 12 Esc EED Polycomb-like (Pcl) RBBP 4

Constituintes: É uma enzima que participa na metilação do DNA e na repressão transcripcional. Está envolvida na manutenção do estado repressivo da transcrição dos genes em sucessivas gerações celulares. EED EZH 2 Esta proteína pode estar envolvido com o silenciamento de cromatina em conjunto com o nc. RNA HOTAIR. SUZ 1 2

Complexo PRC 1 -PRC 2 A – Trimetilação da H 3 K 27 por parte da EZH 2 B – Mono-ubiquitinação da H 2 AK 119 C – Compactação da cromatina

PRC 1/PRC 2 – Cromatina - O PRC 1 e PRC 2 atuam na cromatina, e depois como resultado da sua ação ocorre silenciamento de genes específicos, provocando a inativação desses genes e consequentemente a condensação da cromatina, ficando mais densa, convertendo-se em heterocromatina.

Mutações no Polycomb CANCROS (GERAL) LEUCEMIA

CANCRO

H 3 K 27 me 3 Wnt/β-catenina Carcinoma hepatocelular (HCC) mi. R-125 b mi. R-1395 p BMI-1 Cancro da mama Neoplasia do fígado EZH 2 CBX 7 Knock-out Neoplasia dos pulmões Cancro do ovário Linfoma folicular Glioblastoma multiforme Alvos de Pc. G Metilação aumentada

Leucemia linfoblástica Aguda - É um tipo de cancro caracterizado pela sobreprodução e acumulação de linfoblastos imaturos e cancerígenas. - Neste, acorrem mutações e deleções de perda de função dos genes EZH 2 e SUZ 12. - Existe uma interação dinâmica entre a função oncogénica de NOTCH 1 e PRC 2, para a regulação da expressão génica e da transformação celular.

Trithorax - Família de proteínas - Principal ação é manter a expressão de genes - Atua de modo a abrir a cromatina - Possui 2 grandes complexos:

Complexo Modificador de Histonas Drosophila Mamífero SET 1 A/B TRX MLL 1/2 TRR MLL 3/4 ASH 1 L

Ativador de genes global. Medeia a força da metilação de H 3 K 4 (H 3 K 4 me 3). SET 1 A/B Ativam recetores nucleares em mamíferos e tem atividade de desmetilação na H 3 K 4 me 3. MLL 3/4 Regulação dos genes HOX, e supressor de atividade tumoral. MLL 1/2 Atua de modo a contrariar o silenciamento por parte do Polycomb. ASH 1 L

Complexo de Remodelação de cromatina dependente de ATP Drosophila Mamífero BRD BRM NURF 301 BPTF RPD 3 HDAC 1/2 CHD 6/7/8 CHD 1/2

- Liga-se a histonas acetiladas - Regula o ciclo celular, sinalização celular, proliferação e segregação dos homólogos. BRM - Atividade HDAC Regulação da transcrição, replicação e reparação de DNA HDAC 1/2 Liga-se a histonas não modificadas e regula a transcrição. BPTF - Liga-se a H 3 K 4 me 2 e H 3 K 4 me 3 - Atua contra o silenciamento pelo Polycomb CDH 8 - Liga-se a H 3 K 4 me 3 Participa no desenvolvimento e manutenção das Stem Cells embrionárias (ESC) CDH 1/2

INATIVAÇÃO DO CROMOSSOMA X

Genes Hox - São genes que controlam o plano corporal de um embrião ao longo do eixo crânio-caudal. - Após a formação dos segmentos embrionários, as proteínas Hox determinam o tipo de estruturas do segmento.

Bibliografia • http: //www. biodados. icb. ufmg. br/cromatina/biomol 07/cvantigo/Polycomb. pdf • http: //epigenie. com/key-epigenetic-players/chromatin-modifying-and-dna-bindingproteins/polycomb-group-proteins/ • http: //dev. biologists. org/content/137/6/935. long • https: //en. wikipedia. org/wiki/Polycomb_recruitment_in_X_chromosome_inactivation • https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/22237151 • https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/15741318