UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIN FACULTAD DE CIENCIAS QUMICAS

UNIVERSIDAD NACIONAL DE ASUNCIÓN FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS CÁTEDRA DE INMUNOLOGÍA CLÍNICA UNIDAD TEMÁTICA: AUTOINMUNIDAD

OBJETIVOS Diferenciar los conceptos de autorreconocimiento, autoinmunidad y enfermedad autoinmune Comprender los diversos factores que intervienen en el desarrollo de la autoinmunidad

CONTENIDOS 6. 1 Definición 6. 2 Mecanismos de autoinmunidad 6. 3 Clasificación de las enfermedades autoinmunes

Introducción Una de las tantas funciones del Sistema Inmune es proteger al organismo de las agresiones externas principalmente de los agentes microbiológicos. Las respuestas inmunitarias adaptativas son provocadas por antígenos asociadas con agentes infecciosos en la mayoría de los casos. La tolerancia a lo propio se adquiere durante el desarrollo de los linfocitos en los órganos linfoides primarios (Tolerancia central) y el la periferia (Tolerancia periférica), por eliminación o inactivación de los clones celulares potencialmente autoreactivos.

AUTOINMUNIDAD DEFINICIÓN La autoinmunidad es la insuficiencia o pérdida de los mecanismos responsables de la tolerancia a lo propio. En esta se desarrolla una respuesta inmune humoral o celular contra antígenos propios. La consecuencia normal es una respuesta inmunitaria adaptativa contra un antígeno extraño con la eliminación del mismo Si el antígeno es propio el antígeno no se puede eliminar y la respuesta es continua, por lo tanto, las vías efectoras de la inmunidad causan daño inflamatorio crónico a los tejidos, lo cual puede ser fatal.

Mecanismos de autoinmunidad El fenómeno de autoinmunidad se produce por múltiples factores, entre los cuales destacan: • Anormalidades en los linfocitos • Factores genéticos • Papel de la infecciones • Factores hormonales • Otros mecanismos

Anormalidades en los linfocitos Pueden ocurrir en los linfocitos B, T o en ambos. La pérdida de la autotolerancia puede ser consecuencia de: Selección o regulación anomalas de los linfocitos autoreactivos. Alteración en la presentación de autoantígenos al sistema inmunitario.

Factores genéticos La mayoría de las enfermedades autoinmunes tiene un fuerte componente genético. ejemplos de alteraciones genéticas: Alteración genética del sistema HLA Deficiencia congénitas de proteínas del complemento Gen de IL-2 Mutación del gen Fas Alteraciones en la génesis de las inmunoglobulinas Gen de CTLA-4

Los estudios de poblaciones demuestran la asociación de la susceptibilidad a la diabetes mellitus insulinodependiente (DMIB) con el genotipo HLA Janeway, et. al, 2001

Papel de las infecciones Las lesiones de la autoinmunidad no se deben al agente infeccioso (virus o bacterias) propiamente dicho, sino que son el resultado de las respuestas inmunitarias del hospedero que pueden haber sido desencadenadas o alteradas en su regulación por el microorganismo.

Asociación de las infecciones con enfermedades autoinmunes. Severas enfermedades autoinmunes ocurren después de infecciones específicas y son presumiblemente consecuencia de la infección. Janeway, et. al, 2001

Factores hormonales La mayoría de las enfermedades autoinmunes ocurre en mujeres. En el Lupus la frecuencia de la enfermedad en mujeres con respecto a los hombres es de 10: 1. El papel de las hormonas sexuales se puede relacionar con lo siguiente: Los estrógenos estimulan la producción de Ig. G que puede formar complejos inmunes. Los andrógenos tienen cierto efecto inmunosupresor ya que favorecen el desarrollo de linfocitos T reguladores.

Otros factores � Existen autoantígenos que normalmente no son visibles para el sistema inmune por lo tanto no han inducido tolerancia. � En situaciones donde hay alteraciones en tejidos como inflamación se pueden exponer estos autoantígenos y producir anticuerpos con el consecuente daño tisular. � Se ha visto que algunas personas que tienen inmunodeficiencias tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes. Por ejemplo en la hipogammaglobulinemia.

Dependiendo si la respuesta está dirigida principalmente a: • Antígenos localizados en un tejido específico (ÓRGANO-ESPECÍFICAS). • Antígenos sistémicos (NO ÓRGANO-ESPECÍFICAS). Janeway, et. al, 2001

Reacciones autoinmunes mediadas por anticuerpos (Tipo II) � Se producen autoanticuerpos, que generalmente son de tipo Ig. G o Ig. M específicos para los antígenos propios tanto localizados en superficies celulares como en matriz extracelular. � Producen síntomas distintos según el origen y naturaleza del antígeno. � Existen diversos mecanismos por los que un anticuerpo puede causar enfermedad.

Reacciones autoinmunes mediadas por anticuerpos (Tipo II) Enfermedades autoinmunitarias causadas por autoanticuerpos contra receptores en superficie. Estos anticuerpos producen efectos diferentes si son agonistas (estimulan) o antagonistas (inhiben) Janeway, et. al, 2001

En la anemia hemolítica autoinmunitaria Se tiene una respuesta autoinmunitaria de Ig. M o Ig. G contra antígenos localizados en la superficie de los eritrocitos Janeway, et. al, 2001

Una clase de hepersensibilidad tipo II Se produce cuando el autoanticuerpo se une a un receptor de superficie celular; como en la enfermedad de Graves Janeway, et. al, 2001

En la miastenia grave los autoanticuerpos inhiben la función del receptor Janeway, et. al, 2001

Mediadas por inmunocomplejos (Tipo III) Producen síntomas según el lugar de deposición. Los inmunocomplejos se forman siempre que tiene lugar una respuesta inmune frente a antígenos solubles. Estos complejos son eliminados por células con receptores específicos para proteínas del complemento y para la porción Fc de las inmunoglobulinas.

Mediadas por inmunocomplejos (Tipo III) � Cuando la cantidad de inmunocomplejos generada es demasiado elevada para poder ser eliminada, se deposita en los glomérulos del riñón y en pequeños vasos sanguíneos donde el flujo sanguíneo es menos intenso. � Se produce una reacción inflamatoria en el lugar del depósito (causando nefritis, vasculitis artritis, etc. ) • Cuando es causada por patógenos se resuelve eliminando al antígeno. • Cuando es causada por antígenos solubles propios, los inmunocomplejos nunca se agotan.

La deposición de inmunocomplejos en el glomérulo renal, causa fallo renal en el LES a) El depósito de inmunocomplejo causa un espaciamiento en la membrana glomerular b) Sección glumerular teñida con antiinmunoglobulina fluorescente que revelar el depósito de inmunoglubulina en la membrana basal. c) Microscopia electrónica. Se aprecian complejos imnunitarios como depósitos densos de proteínas. Janeway, et. al, 2001

Lupus Eritematoso Sistémico web. unife. it www. uaq. mx

Mediadas por células T (Tipo IV) Enfermedad Mecanismo Consecuencia Esclerosis múltiple Parece existir células T específicas para la proteína básica de la mielina de los exones neurales Destrucción de las vainas de mielina que rodean los axones de las células nerviosas en el cerebro y en la médula espinal. Artritis reumatoide Puede ser causada por células Th 1 específicas de un antígeno todavía no identificado y presente en articulaciones. Diabetes mellitus Mediada por células Tc, que reconocen peptidos de una proteína específica de células beta La unión con el antígeno desencadena la liberación de linfocinas por las células T que inician la inflamación local dentro de las articulaciones y destrucción de articulaciones por la acumulación de PMN y macrofágos. Las células b del páncreas, productoras de insulina, son destruidas selectivamente. Ya no hay síntesis de insulina

Destrucción selectiva de células beta pancráticas en la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) indica que el autoantígeno se produce en las células beta y se reconoce en su superficie. Janeway, et. al, 2001

Diagnóstico Se basa en particular en el seguimiento de criterios que definen una enfermedad, la búsqueda de autoanticuerpos son gran ayuda para el diagnóstico. Algunas técnicas que ayudan en el diagnóstico son inmunofluorescencia, ELISA, aglutinación pasiva, y análisis molecular entre otras.

INMUNOFLUORESCENCIA INDIRECTA Es una técnica complementaria para el estudio de la autoinmunidad. El método se desarrolla usando: • Improntas de monocapas de del cultivo HEp-2 • Improntas de Crithidia lucilliae para la detección de ds. DNA. http: //www. laci. com. ar/consejos/imagenes/Celulas. Hep 2. jpg

Tratamiento Las terapias inmunosupresoras tratan de bloquear la respuesta adaptativa contra un autoantígeno y lo hacen bloqueando la proliferación de los linfocitos T. • Azatioprina o la ciclosfosfamida, son muy poco específicos ya que matan a todas las células en división. • Ciclosporina, KF 506 o rapamicina inhiben específicamente la proliferación de los linfocitos T mediante el bloqueo de la síntesis de la IL-2 (citocina responsable de su proliferación); además inhiben la proliferación de los clones T autorreactivos, inhiben también la respuesta inmune contra patógenos u otro tipo de antígenos.

Cómo difieren los términos de inmunidad, enfermedad autoinmune e hipersensibilidad*? * Clinicamente expresado como “alergia”

Inmunidad vs. Autoinmunidad vs. Hipersensibilidad Efecto del inmu- Respuesta nógeno en el inmune al Inmunógeno huésped inmunógeno Inmunidad* No-propio (foráneo) Autoinmunidad Propio Hypersens. No-propio (foráneo) Patogénico Beneficioso No-patogénico Patogénico No-patogenico Patogénico • * en este caso, está específicamente implicado a ser protectivo y beneficioso

Inmunidad vs. Autoinmunidad vs. Hipersensibilidad Patología Inmunógeno Ejemplo Inmunidad *Antigeno Microorganismo Infección** Autoinmunidad Autoantigeno GAD*** (DMT 1) Hipersens. Alergeno Enfermedad autoinmune Polvo de heces Alergia clínica de ácaros * no-propio, foráneo; **una respuesta inmune exitosa vence la infección *** glutamic acid decarboxylase

Cómo difieren los términos autoinmunidad & enfermedad autoinmune?

Autoinmunidad vs. Enfermedad autoinmune Definición Autoinmunidad Respuesta inmune a sí mismo - respuesta a un autoantigeno Enfermedad autoinmune Enfermedad resultante de una respuesta inmune patologica & anormal a sí mismo*

Enfermedad autoinmune Reacción autoinmune (autoinmunidad) Sólo un grupo de la población general desarrolla respuesta inmune a autoantígenos. Sólo un grupo de respuestas autoinmune se convierten en enfermedad autoinmne.

Autoinmunidad vs. Enfermedad autoinmune MARCADOR AUTOINMUNE (e. g. , autoanticuerpo a la célula/tejido afectado) Enfermedad Autoinmune

Autoinmunidad vs. Enfermedad autoinmune Ejemplo Autoinmunidad Pt. asintomático (sin enfermedad) con autoac. tiroideo Enfermedad autoinmune Hipotiroidismo o bocio con autoac. tir. Diagnóstico autoinmunidad tiroidea Tiroiditis de Hashimoto Hipertiroidismo Enfermedad con autoac. tir de Graves. NOTA: sólo un grupo de personas con autoanticuerpos tiroideos expresan enfermedad clinica

Cuál es la significancia clínica de las enfermedades autoinmune?

Significancia clínica de las enfermedades autoinmunes - Común: afecta: 5 - 7% de la población general - Alta morbilidad y mortalidad asociada con muchas enfermedades autoinmunes - Generalmente afecta mujeres > hombres* - Aparición a menudo al inicio de edad media * hombres ~>= mujeres: T 1 DM, spondilitis ankilosante, poliarteritis nodosa

Enf. Autoinmune vs. Hipersensivilidad Frequencia en la población Morbilidad Mortalidad Enf. autoinmune 5 -7% Muy alta Alta Hipersensiv. Alta Rara* ~10 -15% * La respuesta anafilactica sistémica puede ser fatal pero son raras

Cómo se clasifican las enfermedades autoinmunes?

Clasificación of Enfermedades autoinmunes Organo-especifico vs. Sistémico Enfermedades autoinmunes órgano específico -Afecta un tipo celular, receptor celular de superficie, tejido u órgano

Un ejemplo de hipersensiv. tipo II : ANEMIA HEMOLITICA AUTOINMUNE Hemolisis extravascular Fig 13. 28

An example of type II hypersensitivity: AUTOIMMUNE HEMOLYTIC ANEMIA Hemólisis intravascular Fig 13. 28

Enfermedades autoinmunes sistémicas - muchos tipos de células blanco, tejidos u órganos - inflamación sistémica diseminada con compr. TC - enfermedades colágeno-vascular - enfermedades sistémicas autoinmunes típicas condiciones inflamatorias crónicas artritis serositis (i. e. , pericarditis, pleuritis, peritonitis), vasculitis (productoras de isquemia), glomerulonefritis, rashes.

Qué tipos de proteinas comúnmente sirven como autoantigenos?

Proteinas que comúnmente actúan como autoantigenos Enfermedades órgano-especificas - Enzimas tejido-limitadas - Receptores tejido-limitadas Enfermedades sistémicas - Acidos Nucleicos (DNA & RNA) - Proteinas asociadas c/ ácidos nucleicos

M uchos autoantígenos son enzimas o receptores Tejido/Enfermedad Blanco Célula beta pancreática glutamic acid decarboxylase carboxypeptidase H DMT 1 Célula folicular tiroidea Tiroperoxidasa TPO Tiroiditis de Hashimoto Célula parietal gástrica Anemia perniciosa H+/K+ ATPase bomba Hígado Cirrosis biliar primaria pyruvate dehydrogenase complex (PDC) E 2 subunit* * Dihydrolipoamide acetyltransferase

Tejido/Enfermedad Intestino Enfermedad celiaca Blanco transglutaminasa C Célula folicular Tiroidea TSH receptor Tiroiditis atrófica - autoanticuerpo antagonista Enfermedad de Graves - autoanticuerpo agonista Músculo miastenia gravis Receptor acetilcolina Neurona Eaton-Lambert sind. pre-synaptic voltagegated calcium channel

Qué evidencia sugiere que una enfermedad es consecuencia de la autoinmunidad Y cómo se diagnostican las enfermedades autoinmunes?

Evidencias que una enfermedad sea autoinmune 1 - Detección of autoanticuerpos o autoreactividad T cell * 2 - Transferencia c/ anticuerpos o linfocitos 3 - Recurrencia con el transplante de órgano 4 - Cura o prevención de la enfermedad con inmunoterapia * Infiltrado linfocítico en el tejido afectado

Tiroiditis de Hashimoto

Diagnóstico Sintomatología Exámen físico Resultados de laboratorio

EJEMPLOS DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES Y AUTOANTICUERPOS ASOCIADOS DMT 1 Enf. T. Autoinmune ICA, GADA, IA-2 A, IAA AAM (TPOA), ATG Miastenia gravis Autoac. receptor acetilcolina Anemia HA Coombs tests (RBC autoacs) Púrpura T. I. Plaquetas autoantics. * SLE Anti-nuclear autoantic. (ANA) Sindrome Sjögren SS-A/Ro, SS-B/La autoantics Scleroderma AR * no requerido para el diagnostico de ITP Scl-70 autoantics. Factor Reumatoide, anti-CCP autoab

Enfermedades Autoinmunitarias Específicas de órganos La reacción inmunitaria se dirige contra un Ag blanco único de órgano o una glándula específicos, de modo que las manifestaciones se limitan en gran medida al órgano en particular. Los mecanismo efectores pueden dañar en forma directa las células de los órganos. De otra manera, los Ac estimulan de modo excesivo o bloquean la función normal de estos órganos. Algunas Enfermedades Autoinmunitarias son mediadas por lesión celular directa Estas ocurren cuando linfocitos o Ac se fijan a los Ag de la membrana celular y producen lisis de las células, reacción inflamatoria o ambas cosas en el órgano afectado. El tejido conjuntivo (tejido cicatrizal) desplaza de manera gradual la estructura celular dañada y la función del órgano declina.

Algunas Enfermedades Autoinmunitarias son mediadas por Auto. Ac estimulantes o Bloqueadores En algunas enfermedades autoinmunitarias los Ac actúan como agonistas, se fijan a los receptores de hormonas en lugar del ligando y estimulan la actividad inapropiadamente. Se suele entonces ocasionar sobreproducción de mediadores o aumento del crecimiento celular. A la inversa, puede actuar como antagonista y fijarse pero bloquear la función de estos. En general el resultado es secreción trastornada de mediadores y atrofia gradual del órgano afectado.

Enfermedades Autoinmunitarias Sistémicas La reacción se dirige contra gran variedad de Ag blancos y comprende diversos órganos y tejidos. Estas enfermedades reflejan un defecto general de la regulación inmunitaria cuyo resultado son células T y B hiperactivas. La lesión tisular es diseminada, tanto como consecuencia de las reacciones inmunitarias mediadas por células como por la lesión celular directa producida por Auto. Ac o por acumulación de complejos inmunitarios.

ÓRGANO-ESPECÍFICAS Sistema Endócrino Tiroiditis de Hashimoto Enfermedad de Graves Enfermedad de Adisson Diabetes Mellitus

ÓRGANO-ESPECÍFICAS Sistema Neuromuscular Miastenia Grave Esclerosis múltiple Sistema Hematopoyético Anemia Perniciosa Anemia Hemolítica Autoinmune Púrpura Trombocitópénica autoinmune

ÓRGANO-ESPECÍFICAS Sistema cardiopulmonar Síndrome de Goodpasture Piel y mucosas Pénfigo

Sistémicas Síndrome de Sjogren(artritis, parotiditis, queratitis) Artritis Reumatoide Lupus eritematoso sistémico

bibliografia Inmunología Celular y Molecular. Abbas – Litchman- Pillai. 7 ma Edición. Año 2012. Elsevier- Saunders. Introducción a la Inmunología Humana. Fainboim y Geffner. 6 ta Edición. Año 2011. Editorial Médica Panamericana. Immunobiology: Janeway´s immunobiology. Murphy K. , Travers P, Walport M. 7 th edition. Año 2007. Garland Science Publisher (en inglés). Roitt Inmunología - Fundamentos. 12º Ed. Año 2012. Editorial Médica Panamericana.