Universidad Nacional Autnoma de Mxico Facultad de Qumica
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Universidad Nacional Autónoma de México Facultad de Química Curso Genética y Biología Molecular (1630) Licenciatura Químico Farmacéutico Biológico Dra. Herminia Loza Tavera Profesora Titular de Carrera Departamento de Bioquímica Lab 105, Edif E 5622 -5280 hlozat@unam. mx
VIII. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA • Objetivo general – El alumno identificará los diferentes mecanismos que operan en la regulación de la expresión genética en procariontes y eucariontes
Objetivos del tema VIII. REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN GENÉTICA El alumno. . . Conoci- Compren- Aplicamiento sión ción 3. Regulación del ciclo celular y cáncer 4. 1. Conocerá los diferentes tipos de proteínas que ejercen funciones anti-proliferativas cuya mutación provoca la aparición de células malignas. 4. 2. Distinguirá entre proteínas supresoras de proliferación y proteínas promotoras de proliferación y su relación con el cáncer. 4. 3. Comprenderá el mecanismo por el que la acumulación de mutaciones hace a las células propensas a proliferación desregulada. X 4. 4. Conocerá sobre la capacidad celular de percibir daño a su material genético, o bien señales erróneas de proliferación y la decisión de promover mecanismos de muerte celular. X X X
Ciclo celular y cáncer
Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis acorde a las señales extracelulares e intracelulares que perciben las células Falta de nutrientes Radiación UV Infección viral Estrés térmico Mitogenos Hormonas Factores de crecimiento DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR
Cáncer • El cáncer es un conjunto de enfermedades en las que el organismo produce un exceso de células malignas, las cuales tienen un índice de crecimiento y división más allá de los límites normales • Potencialmente, cualquier célula puede llegar a ser cancerosa.
Cáncer = desbalance entre división celular y muerte
Tumores benignos y malignos • Tumor benigno: las células permanecen en su sitio de origen y no se diseminan a otro tejidos. Se eliminan fácilmente por cirugía. Por ejemplo una verruga • Tumor maligno: es capaz de invadir otros tejidos. Su tratamiento es muy complicado
Metástasis: invasión a otros tejidos
Clasificación del cáncer, dependiendo del tipo celular • Carcinoma: células epiteliales (90% de los conocidos) • Sarcoma: células de tejido conectivo (músculo, hueso o cualquier tejido fibroso) • Leucemia y linfoma: el primero es en células de la sangre y el segundo en células del sistema inmune (8% en humanos)
Fases de desarrollo del cáncer • Iniciación: mutación en una o varias células, ciclo celular alterado • Progresión: mutaciones adicionales que brindan ventaja selectiva a la célula, selección clonal
El cáncer es el resultado de la acumulación de anormalidades en una célula
Factores que promueven el desarrollo del cáncer • Ambientales - químicos: ésteres de forbol, asbestos, hormonas esteroideas - físicos: rayos UV, X o gamma - biológicos: virus (retrovirus, papiloma) y bacterias (Helicobacter pylori) • Genéticos - mutaciones en genes que regulan el ciclo celular Para que una célula se transforme (se haga cancerosa) es necesaria la combinación de dos o más de estos factores
• Agentes iniciadores: generan daño a nivel de DNA • Agentes promotores: inducen división celular
Características de las células cancerosas • No sufren inhibición por contacto • Producen sus propios factores de crecimiento: estimulación de crecimiento autócrina • Producen menos moléculas de adhesión en su superficie (esto promueve la metástasis) • Secretan proteasas que rompen la matriz extracelular de tejidos adyacentes y les permiten colonizarlos • Secretan factores de crecimiento que promueven la generación de vasos sanguíneos a su alrededor (angiogenesis) • Por lo general fallan en diferenciarse • No presenta apoptosis
Factores genéticos • Alteraciones en protooncogenes o en genes supresores de tumores • Mutaciones más frecuentes: - puntuales - amplificación de segmentos de DNA - translocaciones cromosómicas Protooncogenes Genes que pueden convertirse en oncogenes Los oncogenes estimulan la proliferación celular Genes supresores de tumores Detienen la proliferación celular
Ciclo celular
En organismos unicelulares, el avance en el ciclo celular depende fuertemente del ambiente
La frecuencia de división y/o crecimiento depende del tipo celular • La mayor parte de las células diferenciadas de los organismos pluricelulares permanecen en G 0 indefinidamente. • Las neuronas nunca vuelven a entrar en G 1 • Las células cancerosas son incapaces de entrar en G 0 y se dividen de manera continua • Las células embrionarias se dividen cada treinta minutos Células embrionarias
Los factores de crecimiento y las hormonas son señales para continuar o detener el crecimiento/división celular
Factores de crecimiento y citocinas Factor Fuente Actividad EGF/ Factor de crecimiento epidérmico Glándula submaxilar Promueve proliferación de células del mesénquima, glía y epiteliales Eritropoietina Riñón Promueve proliferación y diferenciación de eritrocitos TGF / Factor de transformación Células T y NK Inhibe proliferación de macrófagos y linfocitos Interleucina 3 Células T activadas Crecimiento de células hemetopoiéticas progenitoras Interleucina 12 Células B, macrófagos Proliferación de células NK Interferones Macrófagos, neutrófilos Inducción de síntesis de proteínas de membrana MHC
¿Qué es lo que hace que las células transiten a través del ciclo celular? Ciclinas y Cdk Las encargadas del control del ciclo celular son dos tipos de proteínas: - ciclinas - cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) El patrón o tipo de ciclinas presentes en cada fase del ciclo celular es específico. §Las Cdk fosforilan diferentes proteínas que participan en el ciclo celular. §La actividad de las CDKs dependen de su interacción con las ciclinas.
Las ciclinas se sintetizan y se degradan en las diferentes fases del ciclo celular en las que participan
Las CDKs se unen con diferentes ciclinas a lo largo del ciclo celular
El ciclo celular progresa solo si las condiciones son las óptimas
Tipos principales de Ciclinas • Ciclinas G 1/S: promueven el crecimento de la célula y la preparan para la replicación de su DNA • Ciclinas S: son indispensables para la replicación del DNA • Ciclinas M: regulan los eventos de la mitosis • Ciclinas D: determinan si la célula entra o no en G 0
Complejos Ciclina-Cdk a lo largo del ciclo celular
Regulación de los complejos ciclina/CDK Los complejos ciclina/CDK se regulan por cuatro mecanismos: • Asociación de la CDK con su ciclina específica: niveles de síntesis y degradación de ciclinas • Activación/Inactivación del complejo mediante fosforilación • Transporte • Unión a proteínas inhibitorias
Asociación de la CDK con su ciclina específica: niveles de síntesis y degradación de ciclinas • Para que los pasos a través del ciclo celular sean irreversibles, la ciclina se degrada por un mecanismo de proteólisis dependiente de ubiquitina, las dos más importantes son: • SCF: actúa en las ciclinas G 1 y S • APC: actúa sobre ciclinas M
Activación del complejo ciclina/Cdk por fosforilación • Se fosforila un residuo de treonina en la posición 160 de la Cdk por acción de la enzima CAK (Cdk-activating kinase) • La ciclina y su correspondiente cinasa se pueden unir pero el complejo no es funcional hasta que es activado por la CAK
Fosforilación inhibitoria • Fosforilación de los residuos de tirosina 15 en levaduras o treonina 14 en vertebrados, dichos aminoácidos se encuentran en el amino terminal de la Cdk • Proceso catalizado por la cinasa Wee 1.
Proteínas que inhiben la actividad de los complejos Ciclina/CDK • Los complejos Cdk/ciclina también pueden ser regulados por la unión a proteínas inhibidoras llamadas CKIs, en células de mamífero las CKIs principales son: - Proteínas de la familia CIp/Kip, regulan la interfase G 1/S - Proteínas de la familia Ink 4 presentes en el punto de restricción en G 1
Ciclinas D • Responden a factores de crecimiento a través de la vía Ras/Rb/ERK • Se encargan de proseguir a la fase S. • Si el factor de crecimiento no está presente, la célula entra en G 0
El ciclo celular está estrictamente regulado en distintos puntos • En levaduras, el principal punto de control ocurre en G 1 y está definido por señales externas
En mamíferos hay tres puntos de control del ciclo celular Profase Pro-metafase Metafase 3 2 Anafase Telofase La célula se prepara El DNA se replica Se corrigen errores 1 G 1/S CHECKPOINT
G 1/S, en mamíferos depende de factores de crecimiento • Si no hay factores de crecimiento la célula permanece en estado quiescente (G 0) hasta que haya un estímulo
G 2/M y ovogenesis Estradiol
Regulación de la replicación del DNA Complejo pre-replicativo S-Cdk/Ciclina A P Inicio Replicación
p 53 censa el daño al DNA
Si la célula no puede reparar los daños, entra en apoptosis
Regulación de la mitosis
MPF es el regulador maestro de la mitosis • MPF (Maturation Promoting Factor) está formado por la Cliclina B y la Cdk 2
Ruptura de la membrana nuclear Los componentes principales de la membrana nuclear se ven afectados por la actividad del MPF • La membrana nuclear se fragmenta en vesículas • Los poros nucleares se disocian • La lámina nuclear se despolimeriza
M-Cdk regula al complejo que promueve la separación de las cromátidas
Las cohesinas unen a las dos cromátidas hermanas
Transición metafase/anafase • Degradación de las proteínas Smc 1 (cohesina) • y de la ciclina B
Reensamblaje de la membrana nuclear
Regulación del ciclo celular Señales extracelulares G 0 Diferenciación Apoptosis
Factores genéticos • Alteraciones en protooncogenes o en genes supresores de tumores • Mutaciones más frecuentes: - puntuales - amplificación de segmentos de DNA - translocaciones cromosómicas Protooncogenes Genes que pueden convertirse en oncogenes Los oncogenes estimulan la proliferación celular Genes supresores de tumores Detienen la proliferación celular
Oncogenes vs Genes supresores de tumores 1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente para promover cáncer Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar su actividad y promover cáncer
Se requieren dos mutaciones sobre el gen supresor de tumores para eliminar su actividad y promover cáncer
Protooncogenes • En general, estimulan el crecimiento y división celular • En cáncer, sufren mutaciones de ganancia de función • A un protooncogen mutado se le llama ONCOGEN
Diferentes formas por las que se puede generar un oncogen
Protooncogenes: Ciclina D 1 • De manera normal, promueve la entrada a la fase S • Relacionado con cáncer de vejiga, de mama, de pulmón y de esófago • Las mutaciones más frecuentes son de translocación o amplificación
Protooncogenes: Familia génica Ras • Modifica moléculas que intervienen en la transducción de señales de regulación del crecimiento y división celular • Mutados en más del 40% de los tumores humanos • Presenta mutaciones no conservativas en un solo aminoácido
Genes Supresores de Tumores • En general, regulan los puntos de control del ciclo celular o inician el proceso de apoptosis • Detienen el crecimiento en respuesta a daño a DNA o a señales extracelulares o participan en la reparación de DNA dañado • En cáncer, sufren mutaciones de pérdida de función
p 53 • Guardián del genoma • Mutado en más del 50% de los cánceres • Es un factor de transcripción que reprime o estimula la transcripción de más de 50 genes • Responde a daño en el DNA, detiene el ciclo celular y estimula la reparación de los daños o estimula la apoptosis si los daños no son reparados
p 53 • Promueve la apoptosis, activa Bax (proapoptótica) y reprime a Bcl 2 (antiapoptótica)
Genes Supresores de Tumores RB 1 • Codifica a la proteína de retinoblastoma, p. RB. Esta proteína reprime el paso de G 1 a S • Mutado en cáncer de mama, pulmón y vejiga • El gen mutado es un gen recesivo
BRCA 1 • Las mujeres que heredan una mutación en este gen tienen 60% más de probabilidad de desarrollar cáncer de mama después de los 50 años, mientras que las que tienen el gen normal tienen sólo un 2% de probabilidad • Repara genes PTEN, que son supresores de tumores
Oncovirus • Virus que promueven el desarrollo de cáncer: - Virus de la hepatitis B (ds. DNA) y virus de la Hepatitis C (ss. RNA): carcinoma hepatocelular - Virus de Epstein-Bar (ds. DNA): mononucleosis infecciosa (enfermedad del beso) y diversos tipos de linfoma - Virus del Papiloma Humano (ds. DNA): cáncer cervicouterino Expresan oncogenes o promueven la expresesión de protooncogenes de la célula hospedera
Virus del Papiloma Humano
Oncogenes del papilomavirus: E 7 y E 6
Algunas sustancias anti-proliferativas Sustancia Modo de acción Hidroxiurea Inhibidor de la ribonucleótido reductasa Análogos de acido fólico (metotrexato) Inhibidor de la dihidrofolato reductasa (síntesis de DNA) Análogos de pirimidina Inhibe timidilato sintetasa, se (5 -fluorouracilo) incorpora en RNA Análogos de purina (6 mercaptopurina) Inhibición de enzimas para la síntesis de DNA Colchicina Inhibe el paso de metafase a anafase, actúa sobre las proteínas del huso mitótico Vinblastina Interacciona con tubulina, interfiere con el huso mitótico
Tratamiento para leucemia La droga bloquea la vía del oncogen
An Immune System Trained to Kill Cancer September 13, 2011 http: //www. nytimes. com/2011/09/13/health/13 gene. html? pagewanted=1&_r=1&nl=healt h&emc=healthupdateema 2
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