UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO FACULTAD DE QUMICA

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE QUÍMICA CÁNCER E INMUNIDAD PRESENTA : QFB. RICARDO FLORES BADILLO 1

Definición Homeostasis Ø Es la tendencia al equilibrio o estabilidad orgánica. Ø Dícese de los sistemas autorregulados que aseguran la persistencia de los seres vivos en un medio continuamente cambiante. 2

Definición Cáncer Ø Es la pérdida de la homeostasis celular debida a una alteración estable y heredable en el material genético de las células. 3

4

Células Cancerosas Ø Pueden exhibir cambios de todo tipo y de variable magnitud. Ø Forma, tamaño y morfología. Apariencia. Distribución de la cromatina nuclear. Forma y número de cromosomas. Fenómeno de inhibición por contacto. Ø Ø Ø Estas anormalidades en las células tienen una causa genética. 5

Neoplasias Benignas Proliferación limitada. Ø Localizadas. Ø Cáncer y Neoplasias Malignas Ø Alto grado de crecimiento. Ø Invasión. Cáncer 6

Producción de tumores secundarios Invasión a órganos y tejidos Células sin regulación Metástasis Desprendimiento celular Proliferación células anormales Reproducción (Tumor) Infiltración y Desplazamiento 7

Etiología 8

Etiología Ø s Clasificación de los factores cancerígenos Físicos Radiaciones U. V. y radiaciones ionizantes. Químicos Sustancias naturales y artificiales (nicotina, solventes, fármacos, aditivos en alimentos). Biológicos Virus (Epstein-Barr, papiloma, herpes B, leucemia humana). Mutaciones Espontáneas Ocurridas al azar durante la replicación del material genético celular. 9

Virus Oncogénicos Ø Oncogenes: Son genes promotores del crecimiento celular, cuando están desregulados, éstos tienen una acción que predomina sobre la actividad del restos de los genes celulares. 10

11

Mecanismos Moleculares del Cáncer Ø Los genes que participan en el desarrollo de cáncer corresponden a 3 categorías: Ø Proto-oncogenes. Ø Genes supresores de tumores. Ø Genes de control o revisión. y 12

Proto-oncogenes y Oncogenes Celulares Proto-oncogenes: Ø Son genes que promueven el crecimiento celular normal. Oncogenes: Ø Resultan de la mutación de los protooncogenes, los cuales pierden mecanismos de regulación y favorecen el crecimiento exagerado de las células. 13

Proto-oncogenes y Oncogenes Celulares Factores de crecimiento: Ø Ø SGF TGF-α EN EXCESO Crecimiento NO regulado Receptores: Ø EGFR (codificado por el gene erb-B 2). Proteínas: Ø Ø Ras. Protein-cinasas (PKs). 14

Genes Supresores de Tumores (Anti-Oncogenes) Son genes que evitan la sobreexposición de proto-oncogenes, asegurando el crecimiento normal y regulado de las células. Ejemplos: Ø Ø Ø TGF-β NF-1 Rb 15

16

Ciclo Celular Ø Proceso a través del cual las células se dividen y heredan a cada célula hija un juego completo de genes. 17

Regulación del Ciclo Celular Regulación por proteínas: Ciclinas (C) Cinasas dependientes de ciclinas (CDKs) Ø Ø Complejos ciclina-CDK activos Puntos de chequeo (check points) 18

19

Genes de Revisión o Chequeo El ADN a menudo se daña durante el crecimiento y necesita repararse antes de que ocurra la división celular. La proteína p 53. Ø Evita la replicación del ADN dañado. Ø Favorece la apoptosis de las células anormales. Ø Las mutaciones en gen p 53 generan proteínas anormales que son incapaces de evitar la replicación de células con ADN dañado. 20

21

Clasificación de los diferentes tipos de cáncer en relación Ø s con el tejido afectado Cáncer Leucemias Linfomas Sarcomas Carcinomas Adenomas Otros Tejido Afectado T. hematopoyético en M. Ósea y leucocitos Ganglios linfáticos Músculos, vasos sanguíneos y linfáticos Piel y anexos, sistema nervioso y vísceras Glándulas T. Mixtos como ovarios, testículos. 22

El Cáncer y la Respuesta Inmunitaria v La participación de la respuesta inmunitaria en el cáncer, implica la existencia de antígenos tumorales y su reconocimiento por el sistema inmunológico. 23

v No se encuentran en células normales (Ag virales). v Proteínas en exceso. v Proteínas con alteración estructural. Específicos Antígenos Tumorales Asociados 24

Antígenos Específicos de Tumores inducidos por carcinógenos químicos: Ø Pueden ser morfológicamente indistinguibles y expresan antígenos diferentes. Tumores inducidos por virus: Ø Exhiben antígenos comunes a todos los tumores inducidos por el mismo virus. Ø Pueden ser antígenos virales o de origen celular. 25

Antígenos Asociados a Tumor Antígenos de Diferenciación: Ø Corresponden a antígenos presentes en las células normales durante su etapa de diferenciación. Antígenos Embrionarios: Ø Existen antígenos en el embrión normal que desaparecen cuando el embrión madura. Ø Alfa-fetoproteína (AFP) → hígado y testículo. Carcinoembrionario (CEA) → colon. Ø 26

Inmunogenicidad de los Antígenos Tumorales Ø La mayoría de los antígenos tumorales son inmunogénicos aún en los individuos portadores del tumor. Ø Se ha podido demostrar la presencia de anticuerpos anti-tumorales y de linfocitos T sensibilizados en la sangre de los individuos portadores del tumor. 27

La Vigilancia Inmunológica Ø El concepto de vigilancia inmunológica fue propuesto para explicar como el sistema inmunitario controla el desarrollo de tumores. Ø 1. - La inmunosupresión aumenta la frecuencia tanto de tumores espontáneos como inducidos. Ø 2. - La incidencia de tumores es mayor durante las etapas avanzadas de la vida (cuando el timo es morfológicamente y degenerado). Ø 3. - Las metástasis aparecen solo después de muchos de años del tratamiento del tumor primario. 28

La Vigilancia Inmunológica Ø 4. - En ocasiones los tumores desaparecen en forma espontánea (melanoma maligno, leucemias y neuroblastoma). Ø 5. - La incidencia de tumores clínicamente manifiestos es mucho menor que la incidencia de tumores descubiertos histológicamente. Ø 6. - Las inmunodeficiencias humorales y celulares se acompañan de una elevada frecuencia de tumores (sarcoma de Kaposi). 29

La Vigilancia Inmunológica Ø Existen diferentes teorías acerca del control de las neoplasias las cuales depende de la respuesta inmunitaria a través de: Ø Linfocitos T. Ø Células NK (natural killer cells). 30

Inmunidad Antitumoral Ø La inmunidad contra los antígenos tumorales se induce de manera análoga a la respuesta inmunitaria contra otro antígeno. Antígeno soluble ↓ Captura ↓ Procesamiento ↓ Presentación por (APC) ↓ Activación Celular (Th 1 CD 4+ y Tc CD 8+) Humoral (Th 2 CD 4+ y Lc. B) 31

Inmunidad Antitumoral Inducción de la respuesta anti-tumoral Presentación de epítopos asociados a MHC ↓ Reconocimiento por células reactivas ↓ Secreción de citocinas proinflamatorias ↓ Expresión de moléculas en las APC ↓ Se generan en células TCD 4+ y TCD 8+ (citotóxicas). 32

Las Células Citotóxicas Ø Células T (CD 4+ y CD 8+) Ø Células NK Ø Antígeno-específico Ø NO es antígeno-específico Ø MHC I (CD 8+) Ø NO restringido por moléculas MHC. Ø MHC II (CD 4+) Ø La destrucción de células tumorales por células citotóxicas requiere del contacto estrecho por moléculas de adhesión. LFA e ICAM Ø 33

Activación de Células T: Cooperadoras 34

35

Las Células Citotóxicas Ø La muerte de células tumorales por células citotóxicas ocurre por 3 mecanismos: Ø Perforina TNF-β Molécula Fas (CD 95) v. Proteína v. Citocina v. Proteína v Poros en v. Receptor célula- v. Interacción Fas. L membrana citocina -Fas v. Muerte por lisis v. Muerte por o necrosis apoptosis 36

Eficiencia de la Respuesta Antihumoral Ø La células tumorales son susceptibles de ser destruidas por casi todos los mecanismos de la respuesta inmunológica: Efectores de la respuesta inmunitaria que destruyen células tumorales A) B) C) D) E) Ø . Complemento (en presencia de Ac). Células NK, macrófagos, leucocitos PMN (dependiente de Ac). Linfocitos T citotóxicos (CD 4+ y CD 8+). Células NK (citotoxicidad directa). Citocinas: IFNγ, TNFα y TNFβ. 37

38

Eficiencia de la Respuesta Antihumoral Ø ¿Cómo es posible que las células cancerosas puedan establecerse y proliferar, produciendo tumores? Ø Por medio de mecanismos de evasión como: Ø 1. - Sitios “inmunológicamente privilegiados”, como es el SNC no pueden ser detectados. Ø 2. - Tumores que se desarrollan dentro de una matriz de tejido conectivo que dificulta su contacto con células inmunitarias. Ø 3. - Células cancerosas proliferan “de manera oportunistas” durante períodos de inmunodeficiencia. 39

Eficiencia de la Respuesta Antihumoral Ø 4. - En ocasiones, la cantidad de Ag tumoral es mínima como para estimular una respuesta inmunitaria del huésped. Ø 5. - Algunas células tumorales no expresan en su membrana Ag tumorales. Ø 6. - Algunas células tumorales son deficientes en la expresión de moléculas coestimuladoras (CD 80). Ø 7. - Las células tumorales reducen su expresión de moléculas MHC y al hacerlo, evaden su posible interacción con células T CD 4+ y CD 8+. 40

Ø Tratamiento Tipo de cáncer Ø Localización del tumor Tamaño de la masa tumoral Ø Edad Estado general del paciente Ø Ø Ø Irradiación de la zona afectada Ø Extirpación quirúrgica Tratamiento con drogas citotóxicas Ø Imnunoterapia Ø Terapia molecular Ø 41

Inmunoterapia (Vacunas) Ø Inmunización con células tumorales autólogas inactivadas por irradiación. Ø Inmunización con Ag purificados a partir de las células tumorales. Ø Inmunización con membranas de células tumorales modificadas químicamente por acoplamiento con haptenos. 42

Inmunopotenciadores Ø Inmunización con la vacuna BCG y con Corynebacterium parvum. Ø La intención es estimular la respuesta inmunitaria del paciente con los microorganismos contenidos en la vacuna, esperando que la inmunidad generada tenga algún efecto colateral sobre las células tumorales. 43

Anticuerpos Monoclonales Ø Tratamiento con anticuerpos monoclonales acoplados a drogas citotóxicas, a isótopos radioactivos, a toxina diftérica o a ricina. Ø Podrían funcionar como “proyectiles” dirigidos, capaces de destruir específicamente a las células tumorales con las que llegan a hacer contacto en el interior del cuerpo. 44

Inmunoterapia Ø Tiene el mérito de intentar ser una forma de tratamiento más específica y menos agresiva que: Irradiación Ø Cirugía Quimioterapia con drogas citotóxicas. Ø Ø 45

La Terapia dirigida contra Blancos Moleculares Ø Los nuevos agentes terapéuticos incluyen: Ø Anticuerpos monoclonales Inhibidores de tirosin-cinasas. Ø Ø Dirigidos contra factores de crecimiento y sus receptores, contra oncogenes y contra proteínas de señalización. 46

La Terapia dirigida contra Blancos Moleculares. Algunos de los nuevos medicamentos autorizados para el tratamiento del cáncer Medicamento B. Molecular Indicación Rituximab Molécula CD 20 Linfoma Bevacizumab VEGF Cáncer de colon Erlotinib EGFR Cáncer pulmonar Bortezomib Proteosomas Mieloma múltiple 47

48