Universidad de los Andes FISIOLOGIA para MEDICINA FISIOLOGA

Universidad de los Andes FISIOLOGIA para MEDICINA FISIOLOGÍA DEL APARATO DIGESTIVO 2018 Ximena Páez

MUY IMPORTANTE: Este material NO sustituye el uso de los libros para el estudio de la fisiología X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

El paciente siempre va primero aún por encima de nuestros propios intereses X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

“…la integridad es parte esencial de cualquier experiencia educativa verdadera, integridad de mi parte como profesor e integridad de su parte como estudiante” estudiante Dr. Bill Taylor Prof. Emérito Ciencias Políticas Oakton Comunity College Una carta a mis estudiantes 1999 X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

Fisiología del Aparato Digestivo • Introducción • Regulación neurohumoral • Boca-esófago • Estómago • Páncreas • Hígado • Intestino delgado • • Digestión Absorción nutrientes • Absorción agua, electrolitos • y vitaminas. Colon X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

TEMA 10 Secreción Electrolitos, Abs. Minerales, vitaminas I. ABSORCIÓN AGUA Y ELECTROLITOS II. SECRECIÓN ELECTROLITOS III. ABSORCIÓN MINERALES, VIT HIDROSOLUBLES IV. MALABSORCIÓN X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA ULA

II. SECRECIÓN ELECTROLITOS • Cloro • Potasio • Bicarbonato • Diarrea Secretora • Tratamiento diarrea secretora X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

II. SECRECIÓN ELECTROLITOS 1. Cloro • Secreción activa transcelular de Cl • Canal de Cl- CFTR • Secuencia activación canal Cl- apical • Regulación del canal de Cl- X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

II. SECRECIÓN ELECTROLITOS **** 1. Cloro Secreción de AGUA centrada en secreción de CLORO de las criptas intestinales X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

II. SECRECIÓN ELECTROLITOS VELLOSIDAD Cotransporte Na+-nutriente Intercambio apical Na+- H+ ** 1. Cloro Canal cloro CFTR Bomba de Na+-K+ Intercambiador HCO 3 --Cl-, Intercambiador basolateral Na+-H+ CRIPTA Memb. apicales enterocitos Criptas Lieberkühn X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

** LUZ Yeyuno Íleon-colon II. SECRECIÓN ELECTROLITOS 1. Cloro Cl- Canal de Cloro (CFTR) AMPc (+ ) Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator • Secreción Activa Transcelular de Cl- Bomba Na+K+ Cotransportador Na+2 Cl-K+ (NKCLC 1) SANGRE X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

** LUZ Cl- II. SECRECIÓN ELECTROLITOS Na+ 1. Cloro Canal Cl. CFTR • Secreción Activa Transcelular de Cl- Bomba Na+K+ NKCLC 1 Cotransportador Na 2 Cl. K X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

*** Canal de Cloro CFTR LUZ Cloro Carbohidrato Regulador conductancia transmembrana de Fibrosis Quística (CFTR) membrana Poro Sitio ATP Sitio deleción Phe Cloro Fosfato Citoplasma Superfamilia transportadores Proteína ABC Fibrosis Quística Mutación del brazo largo cromosoma 7 Gen del canal de Cl- Sitio ATP Dominio regulador X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

II. SECRECIÓN ELECTROLITOS Canal de Cloro CFTR 1. Cloro Cerrado Proteína 12 dominios transmembrana 2 sitios ATP 4 sitios fosfato en dominio regulador El dominio regulador NO está fosforilado X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

**** II. SECRECIÓN ELECTROLITOS Secuencia activación Canal Cloro CFTR Cloro Carbohidrato 1. Cloro 1. Diferentes mensajeros y toxinas activan AC en m. basal enterocito 2. La AC convierte ATP en AMPc membrana 3. El aumento de AMPc activa PKA Poro 4. PKA fosforila sitios en el dominio regulador de CFTR Cloro Fosfato 5. La proteína cambia de conformación Dominio regulador 6. Se ABRE el canal apical de cloro X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

Cl. Abierto II. SECRECIÓN ELECTROLITOS 1. Cloro Canal cerrado Fosforilación porción reguladora abre el canal X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

**** c. Secuencia activación Canal Cloro 4. Agua 3. Na+ 2. Cl- Yeyuno, íleon, colon CFTR • Aumenta AMPc • Sale CLORO (+ ) 1. • AGUA les sigue AC Agua AMPc • Sigue SODIO Canal de CLORO responsable de la secreción de agua! Na+ Cl- Cotransportador Na 2 Cl. K X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

*** c. Secuencia activación Canal Cloro Enterocito LUZ CRIPTA 5 Cl- abierto CFTR AMPc: 4 Aumenta secreción Cl- 3 cerrado 2 AMPc 6 H 2 O Na+ 1 1 Mensajeros INTERSTICIO X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

II. SECRECIÓN ELECTROLITOS 1. Cloro Regulación Canal Cl • Proteinkinasas • PGs • Péptidos • Toxinas bacterianas X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

*** Regulación Canal Cldependiente de AMPc LUZ CFTR Enterocito Cripta VIP y PGE 2 AMPc aumenta: • Fosforilación canal CFTR • Inserción cotransportador Na+2 Cl-K+ Cotransportador Na+2 Cl-K+ VIP PGE 2 En membrana basal: - C. Acinares salivales, - C. Ductales pancreáticas - Enterocitos Cotransportador Na+2 Cl-K+ K. M. Barrett. Gastrointestinal Physiology. Lange Physiology Series. Mc. Graw-Hill, 2006. X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

INTERSTICIO (-) Agonistas NE, SIH (+) Regulación Canal Cldependiente de AMPc Acción mensajeros VIP, PGE 2 ** Eventos membrana Señal intracelular Proteinkinasa AMPc PKA Blanco LUZ Cl. X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

INTERSTICIO Agonistas Eventos membrana (+) ACh Sust. P R Prot G R PLC Señal intracelular Regulación Canal Cldependiente de Ca++ Acción mensajeros ** Cai Ca++ i Proteinkinasa PKC Ca-Ca. MK II Blancos LUZ Cl. X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

Regulación Canal de Cl- * ** Acción mensajeros AUMENTAN SECRECIÓN VIP PGE ACh Sust. P GUANILINA INHIBEN SECRECIÓN NE AMPc SIH AMPc Cai GMPc X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

**** Muchos agentes: • Nucleótidos cíclicos • Péptidos, PGs • Mediadores inmunes e inflamatorios Regulación Secreción Cl- AMPc, Guanilina: GMPc VIP, PG: + ACh, Sust. P, 5 -HT, Ac. Biliares: Sec. Cloro Ca++ Toxinas bacterianas Tx V. cholerae: AMPc Tx E. coli: GMPc “Mimetismo molecular” Sec. Cloro Tx C. difficile: Ca++ X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

Absorción * Na. Cl * Na+-nutrientes **** II. SECRECIÓN ELECTROLITOS Vellosidad 1. Cloro NORMAL Cripta Na. Cl Cl- Absorción Nutrientes Conservada DIARREA SECRETORA AMPc: • Aumenta secreción Cl- • Inhibe Abs. Na+Cl- (inhibe intercambiador Na+-H-) K. M. Barrett. Gastrointestinal Physiology. Lange Physiology Series. Mc. Graw-Hill, 2006. Cl- • No afecta Abs. Na+-nutrientes X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

* LUZ II. SECRECIÓN ELECTROLITOS Íleon, colon K+ 2. Potasio H+ ATP asa K+ Absorción-secreción K+ NO es determinante en el mov. de agua Colon distal Aldosterona K+ Na+ Con ingesta K+ aumenta actividad bomba Na+-K+ para perder K+ por difusión a la luz K+ X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

*** II. SECRECIÓN ELECTROLITOS LUZ ÍLEON -COLON PLASMA K+ 2. Potasio Na+ y K+ en la luz están a la inversa que en plasma Pero se mantiene la Isoosmolaridad! Na+ K+ Se rescata 99, 5% de Na+ en la luz intestinal! Secreción Absorción K+ Na+ X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

* LUZ Íleon, colon microorganismos HCO 3 - Intercambiador apical de aniones II. SECRECIÓN ELECTROLITOS 3. Bicarbonato Neutraliza acidez producida por Bacterias! H 2 CO 3 AC CO 2 + H 2 O X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2017 ULA

II. SECRECIÓN ELECTROLITOS • Cloro • Potasio • Bicarbonato • Diarrea Secretora X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

4. Diarrea * NORMAL 10 L Disfunción INTESTINO Disfunción COLON Volumen absorbido 8. 5 L 1. 4 L 0. 1 L X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

4. Diarrea * NORMAL Disfunción INTESTINO 10 L Volumen absorbido 8. 5 L 1. 5 L Disfunción COLON 4. 5 L 5. 5 L 1. 5 L 0. 1 L 1. 4 L 5. 5 L 1. 5 L 4 L X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

4. Diarrea **** NORMAL Disfunción INTESTINO Volumen absorbido 8. 5 L 1. 5 L 0. 1 L 1. 4 L Disfunción COLON Volumen absorbido 4. 5 L 5. 5 L 1. 5 L 4 L 8. 5 L 1. 0 L 0. 5 L X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

II. SECRECIÓN ELECTROLITOS **** 4. Diarrea secretora Secreción excesiva de Cl- con pérdida de líquido que excede la capacidad de absorción intestinal Causada por microorganismos que activan secreción de Cl- X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

II. SECRECIÓN ELECTROLITOS *** 4. Diarrea secretora Vibrio cholerae Escherichia coli Clostridium difficile Rotavirus X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

**** ¿QUÉ ocurre en la DIARREA SECRETORA? Microorganismos y toxinas Activan Secreción de Cloro Canales de Cloro ABIERTOS Pérdidas de AGUA y ELECTROLITOS EVACUACIONES LÍQUIDAS FRECUENTES X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

* *** LUZ Enterocito criptas 4. Diarrea secretora V. cholerae Tx. CÓLERA Na+ H 2 O AMPc: R. GMP 1 Cl- *Aumenta secreción Cl. Pérdida Na+, H 20 *Inhibe Abs. Electroneutra Na. Cl (inhibe NHE) HORMONAS NT VIP SANGRE X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

* ** Tx. Cólera 4. Diarrea secretora . 5 subuni B. 1 subuni A catalítica LUZ Tx. CÓLERA V. cholerae Cl- • Gangliósido GM 1 receptor Sub B media entrada endosomal Sub A PKA Sub. A AMPc Prot Gs Mec. Acción Tx. Cólera AC • Sub A cataliza ADP ribosilación de PGs • PGs activa AC • Aumento AMPc activa PKA • Fosforila canal Clque se abre http: //medchrome. com/basic-science/microbiology/vibrio-cholera/ SANGRE X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

4. Diarrea secretora **** V. cholerae Tx. cholerae Receptor GMP 1 Sub A Tx se trasloca al interior enterocito Subunidad A cataliza ADP ribosilación subunidad a de PGs Inhibe actividad GTPasa de subunidad a X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

4. Diarrea secretora **** Toxina cólera Subunidad A V. cholerae Cataliza transferencia de ribosa de ADP a la subunidad a de PGs Inhibe la actividad GTPasa de la subunidad a PGs activada persistentemente Aumento AMPc Activa PKA Fosforilización Canal Cl- Abre canal Cl- Inhibe Absorción Na. Cl NO se absorbe: Na+, Cl-, H 20 Pérdida Cl-, Na+, H 20 X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

4. Diarrea secretora **** LUZ TOXINA Acción Toxina Vibrio cholerae OK! AC + ( ) - ( ) Afectados! Intersticio * Aumenta secreción Cl* Inhibe absorción electroneutra Na. Cl X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

4. Diarrea secretora *** Acción Toxina Vibrio cholerae La toxina se enlaza a un receptor, cataliza ADP ribosilación en subunidad a de PGs Inhibe la actividad GTPasa, la PGs queda activada y genera aumento sostenido de AMPc. ABRE CANAL Cl- INHIBE Abs. Electroneutra Na. Cl PÉRDIDAS MASIVAS AGUA ELECTROLITOS X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

**** 4. Diarrea secretora Acción Toxina Vibrio cholerae V. cholerae * Aumenta secreción a la luz de: 1. Cloro 2. Sodio que sigue al cloro 3. Agua que sigue al sodio y cloro * Disminuye absorción de sodio y cloro por inhibición del Cotransporte sodio-cloro Gran pérdida de Cl-, Na+ y agua 5 -10 litros/día 1 litro/hora!!!! X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

4. Diarrea secretora Acción Toxina Vibrio cholerae El Vibrio cholerae NO infecta la mucosa!! V. cholerae tiene dos bacteriófagos: * uno codifica la toxina !!! * otro codifica receptor para el primer fago!!! La Virulencia de la bacteria depende de la interacción entre dos fagos!! Karoolis et al. Nature may 27, 1999 X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

Acción Tx bacterianas *** Escherichia. coli 4. Diarrea secretora Clostridium difficile Diarrea del viajero Infecciones hospitalarias Toxina enlaza receptor de guanilina en enterocito y aumenta secreción Cl- vía GMPc Toxina aumenta secreción Clvía Ca++ “Mimetismo Molecular” X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

II. SECRECIÓN ELECTROLITOS ** Gap osmolar fecal Diarrea Secretora Vs Osmótica (GOF) = Osmolaridad del plasma – [2 x (Na+ f + K+ f)] = 290 – [2 x (Na+ f + K+ f)] (Na+ fecal) = 30 m. Eq/L (K+ fecal) = 70 m. Eq/L Diarrea Osmótica GOF: > 100 m. Os/L Se pierden partículas osmóticamente activas no electrolitos Normal: 50 - 100 m. Os/L Vs. Diarrea Secretora GOF: < 50 m. Os/L Se pierden electrolitos X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

*** Diarrea Secretora Vs Osmótica D. SECRETORA D. OSMÓTICA GOF pequeño HCO 3 Osmoles No medidos (gap) Cl- Gap Osmolar Fecal K+ 70 m. Eq/L Na+ 70 m. Eq/L <50 m. Os/L GOF grande 15 m. Eq/L > 100 m. Os/L X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

II. SECRECIÓN ELECTROLITOS • Cloro • Potasio • Bicarbonato • Diarrea Secretora • Tratamiento diarrea secretora X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

**** II. SECRECIÓN ELECTROLITOS 5. Tratamiento Diarrea Secretora ¿por qué? Almidones resistentes a amilasa X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

**** T. AFECTADOS • Secr. de Cl • Abs. Electroneutra Na. Cl II. SECRECIÓN ELECTROLITOS 5. Tratamiento Diarrea Secretora Aumenta Na+ H 2 O Disminuye • Cotransp. Na+-GLU • Bomba Na+-K+ T. No afectados ¡Usar transportes CONSERVADOS! X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

II. SECRECIÓN ELECTROLITOS *** 5. Tratamiento Diarrea Secretora GLUCOSA Na+ H 2 O Na+ Solución ORAL OMS (mmol/L) Glucosa Sodio 111 90 Cloro 80 Potasio 20 Bicarbonato 30 Más almidones no absorbibles (microbiota fermenta y produce A. grasos cad. corta) Favorecen abs. sodio X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

*** II. SECRECIÓN ELECTROLITOS 5. Tratamiento Diarrea Secretora GLUCOSA Na+ H 2 O Na+ Solución Rehidratación 1 litro agua potable 3 cucharadas azúcar ½ cucharadita sal ½ cucharadita bicarbonato www. mayoclinic. com Ahora se recomienda hacer la solución hipoosmolar para disminuir volumen evacuaciones Añadir 10 -20 mg Zinc para reducir frecuencia y duración diarrea en niños. No esta claro el mecanismo. Pero in vitro inhibe el canal de K laterobasal. Indian J Pharmacol. 2011; 43: 232– 235 X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

III ABSORCIÓN MINERALES VITAMINAS HIDROSOLUBLES 1. Minerales Calcio y hierro 2. Vitaminas hidrosolubles Vit B 12, ácido fólico Vits B 1, B 2, B 6 Niacina, ácido pantoténico Vit C X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

1. MINERALES ** 1. Calcio LUZ Ingesta baja Canal Ca++ Duodeno Abs. Activa transcelular Calbindina Tasa limitante Ingesta alta 2. 30 -80% Yeyuno-íleon Abs. Pasiva paracelular A favor de gradiente En contra de gradiente Bomba Ca++ ATPasa X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

Acidez gástrica Ca++ 1. MINERALES ** Calcio TRP 26 Canal Ca++ apical Disminuyen la absorción de calcio: Calbindina Horm. paratiroidea PTH activa Vit D en riñón a 1, 25 metabolito Vit D (riñón) dihidroxicolecalciferol que aumenta la transcripción de transportadores • Disminución Vit D • Disminución PTH • Gastrectomía Bomba Ca++ X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

Acidez gástrica Fe+++ a Fe++ Luz duodeno 1. MINERALES ** Ferrireductasa m. apical Hierro Mucho hierro Se almacena y se pierde al descamarse enterocitos Transportador bimetal Poco hierro Pasa a la sangre Ferritina Depósito Exceso: depósitos tóxicos hemocromatosis Ferroportina Transferrina Déficit: anemia microcítica hipocrómica Sangre X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

*** Ácido Tripsina p. H alcalino DIETA ESTÓMAGO DUODENO ÍLEON 2. VIT. HIDROSOLUBLES Vitamina B 12 Cobalamina Macromolécula no digerible poco soluble en grasa ¡Necesita transporte! Es sintetizada solo por bacterias y archaeas X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

** 2. VIT. HIDROSOLUBLES Vit B 12 -proteína Vitamina B 12 Vit B 12 FI Estómago Duodeno FI-V it B 12 Íleon FI-Vit B 12 Receptor FI-Vit B 12 Enterocito TCII: transcobalamina II Vit B 12 -TCII Circulación X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

III ABS. MINERALES VIT. HIDROSOLUBLES ** Ausencia de Vit B 12 Falta de Ingesta Falta de Factor Intrínseco Vitamina B 12 S. Asa Ciega (bacterias) Enf. Celíaca Gastrectomía Enf. Autoinmune contra c. parietales “Anemia perniciosa” ovalocitos Neutrófilos polisegmentados Anemia megaloblástica Lengua depapilada X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

2. VIT. HIDROSOLUBLES ** Vit. B 1, B 2, B 6 Niacina Biotina Vit C Cotransporte Na+ - Vits. * ¿Qué otras cosas se absorben en íleon distal? yeyuno íleon Vit. C sangre X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

2. VIT. HIDROSOLUBLES Ácido fólico Coenzima para síntesis ADN LUZ EPITELIO SANGRE Pteroil glutamato hidroxilasa Enz. M. apical X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

**** ABSORCIÓN INTESTINAL DUODENO YEYUNO ÍLEON COLON H 2 O Na+ Cl- HCO 3 - K+ Ca++ Fe++ X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

**** Absorción - Secreción Intestinal ABSORCIÓN SECRECIÓN AGUA: todo intestino SODIO: todo intestino CLORO: todo pero más en yeyuno BICARBONATO: duodeno, yeyuno CLORO: íleon, colon POTASIO: íleon, colon BICARBONATO: duodeno, íleon, colon Absorción Secreción lo más importante para ¡Absorción de AGUA!! lo más importante para ¡Secreción de AGUA!! SODIO CLORO X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

**** ¿Dónde es mayor la Absorción? Intestino Sup. DUODENO 1. • Ac. Grasos cadena larga • Vit liposolubles e hidrosolubles • Minerales Ca++ y Fe++ Intestino Medio YEYUNO 2. 4. Electrolitos Vitaminas Minerales • Monosacáridos • Aminoácidos Intestino Inf. ÍLEON 3. Nutrientes • • • RN C Vit B 12, Vit Sales Biliares Anticuerpos Ig. A RN Colon ¿Y la Secreción? HCO 3 -: duodeno, íleon, colon K+: íleon, colon Cl-: íleon, colon • Na+ X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

IV MALABSORCIÓN INTESTINAL • Causas • Enf. Celíaca, Patogenia • Enf. Celíaca, Diagnóstico • Enf. Celíaca, Tratamiento X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

¡¡NO se puede vivir SIN intestino delgado!!! X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

IV MALABSORCIÓN INTESTINAL 1. CAUSAS • Reducción ÁREA DE ABSORCIÓN Cirugía resección parcial • Alt. GENÉTICAS Bioquímicas Enf. Celíaca o Sprue • Alt. TRANSPORTE Transportador SGLT 1 Defectos genéticos transportadores Na+/H+, Cl-/HCO 3 - • Alt. DIGESTIÓN Déficits enzimáticos: Ej. Lactasa Falla pancreática Falla ciclo SB Exceso de acidez X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

*** 1. 2. Respuestas Inmunes al GLUTEN En individuos susceptibles HLA DQ 2 - DQ 8 TRATAMIENTO Eliminar Granos con gluten 2. Enf. Celíaca o Sprue Patogenia Proteína: Trigo Cebada Centeno Avena ¡Pero NO en maíz ni arroz! Gliadenina Péptidos antigénicos Respuesta inmune inflamación ATROFIA MUCOSA INTESTINAL Absorción normal MALABSORCIÓN X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

AMBIENTE + *** Gluten dieta IV. MALABSORCIÓN INTESTINAL Digestión gluten 2. Enf. Celíaca Patogenia Péptido G 33 MER Aumento permedabilidad Lámina propia Enz Tgasa tisular GENÉTICA C. Dendríticas con HLA DQ 2 -8 captan G 33 MER Presentación antígenos a linfocitos T Activación linfocitos Señal ataque ENFERMEDAD Destrucción vellosidades X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

DEFICIT DE GRASA Diarrea/flatulencia ESTEATORREA 3. Enf. Celíaca Síntomas y signos Diagnóstico Dolor abdominal Pérdida de ácidos grasos (heces) DEFICIT AA Y CH Pérdida de peso/ debilidad Disminución de proteínas, edema Creatorrea DEFICIT VITAMINAS – MINERALES Hidrosolubles, Anemia megaloblástica (Vit B 12) Liposolubles, Hemorragias (Vit K) Pérdida de calcio: osteoporosis Pérdida de hierro: anemia ferropénica X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

IV. MALABSORCIÓN INTESTINAL 3. Enf. Celíaca Síntomas y signos Diagnóstico Glositis atrófica N Engl J Med 2007; 356: 2547 X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

IV MALABSORCIÓN INTESTINAL Laboratorio 3. Enf. Celíaca Diagnóstico Test de absorción Curvas planas de absorción de glucosa, d-xilosa, ac. grasos Sangre Disminución de proteínas y calcio Anemia Heces Pérdida de ac. grasos, TG, jabones BIOPSIA Atrofia mucosa intestinal, Pérdida de vellosidades y epitelio!!! X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

** IV. MALABSORCIÓN INTESTINAL 3. Enf. Celíaca Diagnóstico Atrofia mucosa Normal Atrofia mucosa Destrucción Vellosidades Infiltración linfocitos X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

*** estomatitis 4. Enf. Celíaca Tratamiento N Biopsia: Atrofia Mucosa intestinal N E Curvas planas absorción osteoporosis Abs Prot. Abs Ac. Grasos Anemias macro y microcítica delgadez tetania hipocalcemia N deshidratación equímosis N Ac. grasos en heces Grasa (heces) edema Grasa heces TG, a. grasos jabones E E distensión abdominal Esteatorrea E Sprue tropical Enf. celíaca Dieta sin gluten X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

1. LUZ Epitelio Lámina Propia Infección Estrés químico o mecánico Gluten péptidos 4. Enf. Celíaca Tratamiento 1. Enteropeptidasa Bacteriana Aumento permeabilidad Células Inflamatorias Fibroblastos, Epiteliales 2. t. TGasa* C. dendrítica Posibles intervenciones terapéuticas 2. Inhibidores de t. TGasa 3. Moduladores de c. Dendríticas 4. Modificación genética del trigo Deamidación de Gluten 4. Gluten deamidado Destrucción mucosa HLA DQ 2 -8 3. *t. TG asa: transglutaminasa tisular Science 297: 2218, 2002 Linf. “T” Linf. Producción de anticuerpos “B” al gluten y a t. TGasa X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

4. Enf. Celíaca Tratamiento Las uniones estrechas controlan la permeabilidad paracelular, la cual esta aumentada en la Enfermedad Celíaca. Permeabilidad intestinal alterada C. Guthrie. How to heal a leaky gut. Experience Life, March 2015 Un nuevo medicamento en prueba es un péptido oral Larazotide acetato o AT 1001 evita que las uniones estrechas se abran y reduce la captación de gluten, inhibe la permeabilidad intestinal inducida por citokinas y gluten, y la inflamación in vivo. En ensayos clínicos ha mostrado eficacia en reducir los síntomas gastrointestinales y extra intestinales. Novel Drug for Celiac Disease Reduces GI and Non-GI Symptoms. Medscape May 07, www. medscape. com/viewarticle/824778 2014. X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

4. Enf. Celíaca Tratamiento AT-1001 Una vía que permite que fragm. gliadina pasen el epitelio intestinal y disparen una respuesta immune, comienza con el enlace gliadina indigerible al receptor 3 de quimokina (CXCR 3) CXCR 3 en borde luminal. Esto lleva a la inducción del factor de diferenciación mieloide 88 (MYD 88) y a la liberación de zonulina a la luz. Zonulina se enlaza al receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) y al receptor 2 proteasa activado (PAR 2) en el epitelio intestinal. Wikipedia larazotide https: //en. wikipedia. org/wiki/Larazotide X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

4. Enf. Celíaca Tratamiento AT-1001 Este complejo inicia una vía señalización que finalmente resulta en desensamblaje de la unión estrecha y aumento de la permeabilidad intestinal. AT-1001 es un inhibidor de permeabilidad paracelular. Bloquea los receptors de zonulina, zonulina por tanto, previene que se desensamblen las uniones estrechas y aumente permeabilidad intestinal. Wikipedia larazotide https: //en. wikipedia. org/wiki/Larazotide X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

Gluten 1 Zonulina inactiva Zonulina 8 AT-1001 2 3 4 2 Zonulina 4 Intestino C. “T” 7 6 5 Páncreas C. dendrítica Autoinmunidad Macrófago A. Fasano. Zonulin and Intestinal Barrier Fuction. Physiol Rev 2011; 91: 151 -175 C. “T” X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

Mecanismos de la liberación de zonulina inducida por la gliadina , aumento de permeabilidad y producción de autoinmunidad (1) La producción de péptidos específicos derivados de gliadina por enzimas digestivas (2) Causan liberación de Zonulina dependiente factor de diferenciación mieloide 88 (My. D 88) mediado por receptor 3 CXCR 3 de quimokinas (3) Transactivación subsecuente de EGFR por PAR 2 llevando a desensamblaje de uniones estrechas de intestino delgado. (4) La permeabilidad aumentada permite que antígenos no propios (incluyendo gliadina) entren a la lamina propia, (5) Donde ellos son presentados por moléculas HLA-DQ, -DR. DR La presentación de uno o más péptidos de gliadina lleva al cese de la tolerancia oral (suiche a respuesta Th 1/Th 17) y un marcado incremento en respuestas inmunes periféricas a la gliadina. (6) C. dendríticas cargadas de gliadina migran del intestino delgado gli a nodos linfáticos mesentéricos y/o pancreáticos donde ellas presentan los antígenos cargados de gliadina. (7) Su presentación lleva a migración de c. “T” CD 4−CD 8− γδ y CD 4−CD 8+ αβ a órganos blanco (intestino y/o páncreas) donde causan inflamación. (8) Dieta libre de gluten o tratamiento con inhibidor de zonulina AT 1001 previene la activación de la vía de zonulina y por tanto, del proceso autoimmune al intestino o c. b pancreáticas. A. Fasano. Zonulin and Intestinal Barrier Fuction. Physiol Rev 2011; 91: 151 -175 X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA

Fisiología del Aparato Digestivo • Introducción • Regulación neurohumoral • Boca-esófago • Estómago • Páncreas • Hígado • Intestino delgado • Digestión • Absorción nutrientes • Absorción agua, vitaminas y minerales • • Colon X. PÁEZ FISIOLOGÍA DIGESTIVA 2018 ULA