Universidad de los Andes Fisiologa para Medicina FISIOLOGA

Universidad de los Andes Fisiología para Medicina FISIOLOGÍA SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO 2017 Ximena Páez

El paciente siempre va primero aún por encima de nuestros propios intereses Ximena Páez Medicina ULA 2017

“…la integridad es parte esencial de cualquier experiencia educativa verdadera, integridad de mi parte como profesor e integridad de su parte como estudiantes” estudiantes Dr. Bill Taylor Prof. Emérito Ciencias Políticas Oakton Comunity College Una carta a mis estudiantes 1999 Ximena Páez Medicina ULA 2017

NOTA: Para las clases y materiales del Sistema Nervioso Autónomo, se ha seguido en gran parte la organización y las ilustraciones del libro Autonomic Nerves de L. Wilson-Pauwels, P-A. Stewart y E. J. Akesson. B. C. Decker, 1997. Ximena Páez Medicina ULA 2017

MUY IMPORTANTE: Este material NO SUSTITUYE el uso de los libros para estudiar fisiología Ximena Páez Medicina ULA 2017

FUENTES • Ganong´s Review of Medical Physiology. 23 er. Ed. K. E. Barrett, S. M. Barman, S. Boitano, H. L. Brooks Eds. Lange, 2010. • Fisiología Médica. Fiorenzo Conti (ed. ). Mc Graw-Hill, 2010. § Silbernagl S. Despopoulos. Fisiología. Texto y Atlas 7 tima Ed. Editorial Médica Panamericana, 2009. • Fox S. I. Human Physiology. 10 th edition. Mc. Graw-Hill, New York, 2008. • Mc. Corry L. K. Physiology of the Autonomic Nervous System. Am. J. Pharm. Edu. 71 (4): 78, 2007. • Costanzo L. S. Physiology. 3 er Ed. Saunders Elsevier, 2006. • Primer on The Autonomic Nervous System. 2 nd edition. D. Robertson, Editor-in- chief. Elsevier Academic Press, San Diego, 2004. • Shen H. The autonomic nervous system. Memocharts Pharmacology. An integrated minireview. Minireview LLC, Stow, 2004. • __. Drugs affecting adrenergic transmission. Memocharts Pharmacology. An integrated minireview. Minireview LLC, Stow, 2004. • __. Drugs affecting cholinergic transmission. Memocharts Pharmacology. An integrated minireview. Minireview LLC, Stow, 2004. • Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 10 th Ed. J. G. Hardman, L. E. Limbird Eds. , A. Goodman Gilman Consulting Ed. Mc. Graw-Hill, 2001. • Wilson-Pauwels L. , Stewart P. A. Akesson E. J. Autonomic Nerves. B. C Decker, 1997. • Artículos en Science, Nature, New Engl J Med, BMJ etc. y páginas web con información de interés. Ximena Páez Medicina ULA 2017

I Introducción SNA II Anatomía funcional III Neurotransmisión IV Acciones en órganos y tejidos V Farmacotoxicología VI Clínica autonómica Ximena Páez Medicina ULA 2017

V Farmacología autonómica SNA Atropa belladonna 1. Drogas y tóxicos SN Parasimpático 2. Drogas y tóxicos SN Simpático Ximena Páez Medicina ULA 2017

Sitios de manipulación neuroquímica V Farmacología autonómica **** Vía parasimpática Vía simpática SNC Ganglio R. nicotínico ACh R. muscarínico ACh R. nicotínico NE R. adrenérgico Efectores: Músculo liso Corazón Glándulas Ximena Páez Medicina ULA 2017

V Farmacología autonómica • Drogas y tóxicos Div. Parasimpática Ximena Páez Medicina ULA 2017

V Farmacología autonómica Drogas y tóxicos Div. Parasimpática • • Transmisión colinérgica Drogas colinomiméticas o parasimpaticomiméticas Acción indirecta Acción directa • Drogas parasimpaticolíticas • Bloqueo ganglionar autonómico Acción indirecta Acción directa Ximena Páez Medicina ULA 2017

V Farmacología autonómica Terminal colinérgico Sitios de manipulación farmacológica 1. Captación precursor 2. Síntesis ACh 3. Almacenamiento 4. Liberación 5. Interacción NT-receptor 6. Inactivación Degradación enzimática **** Ciclo metabólico ACh Ximena Páez Medicina ULA 2017

V Farmacología autonómica Ciclo Metabólico de la Acetilcolina ACh Colina + Acetato ACh Terminal colinérgico ACh. E Ximena Páez Medicina ULA 2017

Muscarina Parasimpático V Farmacología autonómica Curare Drogas y tóxicos Atropina a latrotoxina Ximena Páez Medicina ULA 2017

**** Drogas que afectan T. Colinérgica Colinomiméticas Parasimpaticolíticas Acción indirecta • Estimulan liberación ACh • Inhiben ACh. E • Bloqueador de captación colina • Bloqueador de almacenamiento • Bloqueador liberación ACh • Bloqueador Canal Ca++ “L” • Regenerador ACh. E Acción directa (receptor) • Agonistas muscarínicos • Agonistas mixtos • Agonistas nicotínicos Aumentan T. Colinérgica Acción directa (receptor) • Antagonistas muscarínicos • Bloqueadores ganglionares • Bloqueadores PNM Disminuyen T. Colinérgica Ximena Páez Medicina ULA 2017

Drogas y tóxicos Div. Parasimpática Agonistas COLINÉRGICOS Acción Indirecta 2. ACh Inhibidores ACh. E 1. Estimulador liberación ACh Colina + acetato Veneno araña Viuda Negra ACh Aumentan transmisión colinérgica Ximena Páez Medicina ULA 2017

Drogas y tóxicos Div. Parasimpática Agonistas COLINÉRGICOS Acción Indirecta Medscape, agosto 3, 2016 http: //reference. medscape. com/features/slideshow/venomous-spiders Alfa-latrotoxina 1. Neurotoxina estimula liberación ACh Aumento Transmisión Colinérgica Araña Viuda Negra género latrodectus Ximena Páez Medicina ULA 2017

Agonistas COLINÉRGICOS Acción Indirecta Alfa latrotoxina Drogas y tóxicos Div. Parasimpática R. neurexina 1 a Mecanismo de acción: Proteína actúa en neuronas sobre receptores para latrotoxina: • Neurexin 1 a dependiente de Ca++ forma un PORO por donde entra Ca++ • CIRL/latrofilin 1 (CL 1 ) independiente de Ca++ directamente libera NT, requiere de SNARES α Latrotoxina Entrada de Ca++ Liberación masiva ACh Agotamiento ACh Síntomas: Intoxicación colinérgica al inicio Tratamiento: analgesia, antiveneno Ximena Páez Medicina ULA 2017

V Farmacología autonómica Inactivación ACh Terminal Colinérgico Presináptico ACh acetato colina ACh. E R N. Postsináptica ACh. E: enzima que degrada ACh en colina y acetato Ximena Páez Medicina ULA 2017

Drogas y tóxicos Div. Parasimpática Inactivación ACh * ACh. E: enzima que hidroliza ACh en colina y acetato ACh. E Complejo inestable hidrólisis ACACh. E + Colina ACh. E + ácido acético Enzima acetilada Enzima regenerada Inhibidores de ACh. E forman complejo estable con la enzima y compiten con ACh por los sitios activos Ximena Páez Medicina ULA 2017

Agonistas COLINÉRGICOS colina ACh acetato Acción Indirecta ACh. E Inhibidores ACh. E No hay degradación ACh Aumenta ACh en espacio sináptico Intoxicación colinérgica R. muscarínico ACh REVERSIBLES Carbamatos: Fisostigmina, Neostigmina, Piridostigmina Donepezil, Tacrina SNC Alzheimer Ximena Páez Medicina ULA 2017 ACh. E Neostigmina R. nicotínico

Agonistas COLINÉRGICOS Acción Indirecta Inhibidores ACh. E REVERSIBLES V Farmacología autonómica Brujas de Salem Fisostigmina o eserina Para diagnóstico: Miastenia gravis Antídoto parcial: Atropina Physostigma venenosum Frijol de Calabar (Nigeria) 1692 Ximena Páez Medicina ULA 2017

Agonistas COLINÉRGICOS Drogas y tóxicos Div. Parasimpática Acción Indirecta *** Situaciones que requieren aumentar la Transmisión Colinérgica Usos Inhibidores ACh. E REVERSIBLES Neostigmina (sintética) • Miastenia gravis * • Atonías TGI: Ileo adinámico, Megacolon congénito • • • Atonía vejiga Para reducción de presión intraocular en glaucoma Intoxicación por curare * Ximena Páez Medicina ULA 2017

Agonistas COLINÉRGICOS Acción Indirecta Inhibidores ACh. E Caída párpado superior * 2 min con hielo Diagnóstico de Miastenia Gravis con paquete de hielo Disminuc. ptosis palp. (test +) La caída de la temperatura en el párpado inhibe la actividad de ACh. E lo que aumenta la T. colinérgica El paciente con Miastenia gravis se trató con piridostigmina. N Engl J Med 2016: 375: e 39, noviembre 10, 2016 Ximena Páez Medicina ULA 2017

Drogas y tóxicos Div. Parasimpática Agonistas COLINÉRGICOS Acción Indirecta *** Inhibidores ACh. E IRREVERSIBLES • Organofosforados pesticidas, herbicidas Parathion • Gases de guerra Producen forma fosforilada de ACh. E muy estable que no actúa sobre ACh Difluorofosfato DFP Nerve gas o sarin Organofosforado PO 4 + ACh. E . (ACh. E PO 4) ACh Ximena Páez Medicina ULA 2017

Agonistas COLINÉRGICOS Acción Indirecta Drogas y tóxicos Div. Parasimpática *** Inhibidores ACh. E IRREVERSIBLES Organofosforados Parathion, pesticidas, herbicidas Intoxicación crónica endémica agricultores andinos Síntomas: intoxicación colinérgica Tratamiento: - Atropina - Regeneradores de ACh. E: cloruro de Pralidoxime (PAM) elimina grupo fosfato de la enzima PAM + (ACh. E. PO 4) PO 4 + ACh. E acetato ACh colina Ximena Páez Medicina ULA 2017

Agonistas COLINÉRGICOS Acción Indirecta Drogas y tóxicos Div. Parasimpática Inhibidores ACh. E IRREVERSIBLES Fasciculaciones en la lengua en un joven de 15 años intoxicado con insecticidas organofosforados ¿A qué se deben las fasciculaciones? ? Tongue Fasciculations in Organophosphate Poisoning N Engl J Med 2016; 375 December 8, 2016 Ximena Páez Medicina ULA 2017

Agonistas COLINÉRGICOS Inhibidores ACh. E Acción Indirecta Intoxicación colinérgica “nerve gas” o sarin IRREVERSIBLES ** Inactivación irreversible ACh. E • Extrema potencia • Actúa rápidamente en segundos • Alta liposolubilidad, va al SNC • Absorción por inhalación y contacto Intoxicación En segundos o minutos, signos nicotínicos, muscarínicos y en SNC Muerte en 5 min a 24 h!! Ximena Páez Medicina ULA 2017 Drogas y tóxicos Div. Parasimpática Arma química de destrucción masiva

Drogas y tóxicos Div. Parasimpática Intoxicación colinérgica “nerve gas” o sarin • Pupilas puntiformes Ataque población civil Siria, abril 2017 • Aumento de secreción nasal y lacrimal • Sudoración y salivación excesivas • Alteración FC y PA • Tos, broncoespasmo • Aumento frecuencia respiratoria • Diarrea, aumento flujo urinario • Náusea, vómito, dolor abdominal • Confusión, somnolencia, debilidad, coma, muerte Ximena Páez Medicina ULA 2017 The Seattle Times, April 6, 2017 Tratamiento inmediato Pralidoxime (PAM) Atropina

Drogas y tóxicos Div. Parasimpática *** Acetilcolina (ACh) Receptores NICOTÍNICOS Ganglio autonómico Médula suprarrenal Receptores MUSCARÍNICOS Efectores inervados por -Terminales parasimpáticos -Terminales simp. colinérg. Ximena Páez Medicina ULA 2017

Drogas y tóxicos Div. Parasimpática **** Receptores Muscarínicos Receptores Nicotínicos Ganglios Tracto GI y Músculo liso Corazón SNC y ganglios Contracción músculo liso GI Bradicardia Disminución tono esfínteres Disminución contractilidad Aumento función Autonómicos Contracción M. esquelético cognitiva Médula adrenal Aumento secreción glándulas Placa NM Vasodilatación Ximena Páez Medicina ULA 2017

Agonistas COLINÉRGICOS Drogas y tóxicos Div. Parasimpática *** Acción Directa Agonistas M Betanecol Pilocarpina Muscarina ACh Agonistas M y N ACh, Carbacol Agonistas N Nicotina Aumentan transmisión colinérgica Ximena Páez Medicina ULA 2017

Agonistas COLINÉRGICOS Agonistas Muscarínicos Acción Directa Drogas y tóxicos SN Parasimpático * Envenenamiento por hongos “micetismo” Síntomas 30 -60 min luego ingesta Intoxicación colinérgica Tratamiento Atropina Muscarina Amanita muscaria Ximena Páez Medicina ULA 2017

Drogas y tóxicos Div. Parasimpática **** Acciones MUSCARÍNICAS Ojos: miosis y pérdida acomodación CV: bradicardia, hipotensión Respiratorias: intensa broncoconstricción Glándulas: aumento secreciones lagrimales, saliva, digestivas, bronquiales y sudoríparas TGI: contracción m. liso, aumento tono, Aumentan Transmisión Colinérgica espasmo, tenesmo, defecación TU: micción SNC: aumento alerta Ximena Páez Medicina ULA 2017

Drogas y tóxicos Div. Parasimpática *** • • USOS Agonistas colinérgicos o Parasimpaticomiméticos Aumentan Transmisión Colinérgica Producir miosis y reducción presión intraocular en glaucoma ángulo abierto (pilocarpina local) Aumentar salivación en xerostomia, S. Sjögren Aumentar tono y motilidad vísceras huecas -Retención urinaria -Ileo adinámico, -Esofagitis por reflujo Dilatar vasos en vasoespasmos Ximena Páez Medicina ULA 2017

Drogas y tóxicos Div. Parasimpática *** ¡OJO!! CONTRAINDICACIONES Parasimpáticomiméticos NO usar en asmáticos, por broncoespasmo * NO usar en enfermedad péptica, por aumento secreción gástrica ácida NO usar en cardiopatía isquémica, por reducción flujo coronario por disminución PA NO usar en bradicardia, por reducción FC * Caso: Trat. retención urinaria, muerte por ataque asma Ximena Páez Medicina ULA 2017

Agonistas COLINÉRGICOS Drogas y tóxicos Div. Parasimpática Acción Directa Agonistas Mixtos: Agonistas Nicotínicos Muscarínicos y Nicotínicos ACh Carbacol Actúan no selectivamente sobre RM y RN Uso: glaucoma ángulo abierto Nicotiana tabacum Nicotina * * Nicotina: dosis bajas: estimula RN dosis altas: bloquea RN RNN: Estimulación ganglio autonómico activación simpática tono vasos activación parasimpática corazón, pulmones, TGI, TGU. RNM: excitación PNM Ximena Páez Medicina ULA 2017

Antagonistas COLINÉRGICOS Acción Indirecta V Farmacología autonómica ** Bloqueador Almacenamiento Vesamicol Bloqueador Canales Ca++ voltaje dependientes Bloqueador Recaptación Hemicolinium ACh Bloqueador Liberación ACh Tx Botulínica ACh Regenerador ACh. E PAM Disminución transmisión colinérgica Ximena Páez Medicina ULA 2017

Antagonistas COLINÉRGICOS V Farmacología autonómica ** Drogas y tóxicos Div. Parasimpática Acción Indirecta Bloqueador liberación Ach Tx botulinica ACh Disminución transmisión colinérgica Ximena Páez Medicina ULA 2017

Drogas y tóxicos Div. Parasimpática Vesícula sináptica ACh *** Liberación de ACh Receptores colinérgicos Ximena Páez Medicina ULA 2017

Antagonistas COLINÉRGICOS Acción Indirecta Drogas y tóxicos Div. Parasimpática *** Cadena ligera Toxina Botulínica Bloqueador liberación ACh Cadena pesada Mecanismo de acción La cadena pesada permite endocitosis La cadena ligera cliva la vesícula endocítica y queda libre en citoplasma Degrada sinaptobrevin, SNAP 25, sintaxina. No se forma el complejo SNARE No hay fusión vesícula sináptica No hay liberación de ACh Toxina cliva SNARES receptor toxina Toxina botulínica Bloquea liberación No hay exocitosis de ACh porque no hay fusión de vesícula con la membrana Ximena Páez Medicina ULA 2017

Drogas y tóxicos Div. Parasimpática Antagonistas COLINÉRGICOS Acción Indirecta *** Toxina Botulínica Botulismo Ingestión esporas Clostridium botulinicum en enlatados Clínica: síntomas en orden de aparición: - Boca seca, diplopia (implicación III, IV, o VI pares), - Pupilas dilatadas, pueden no responder a luz, - Ptosis palpebral, cara caída, - Disminución reflejo náusea, disfagia, disartria, - Disfonia, dificultad para levantar cabeza, - Parálisis descendente (generalmente simétrica y fláccida) - Disnea por parálisis diafragmática. Tratamiento: terapia ventilatoria y antitoxina NEJ; M blog The eyes have it. Sept. 7, 2012. http: //blogs. nejm. org/now/index. php/the-eyes-haveit/2012/09/07/ Ximena Páez Medicina ULA 2017

Drogas y tóxicos Div. Parasimpática Antagonistas COLINÉRGICOS Acción Indirecta ** Toxina Botulínica BOTOX ® Produce parálisis fláccida Cuidado! con los riesgos… Tiene otros usos en medicina: • Espasmos musculares: Espasmo del escritor, blefaroespasmo, • Distonía cervical, estrabismo, migraña • Acalasia • Hiperhidrosis En cosmética ¿Por qué? Ximena Páez Medicina ULA 2017

Antagonistas COLINÉRGICOS Acción Indirecta Beta bungarotoxina Drogas y tóxicos Div. Parasimpática Es una fosfolipasa A 2 (PLA 2) Proteínas cubierta Veneno de serpiente que bloquea la liberación presináptica de ACh Primero libera toda el NT y luego lo agota isis Hidról dos ípi fosfol Género bungarus Vesículas muy fusogénicas liberan NT pero no pueden cerrarse por alta concentración de Ac. Grasos y lisofosfolípidos How do presynaptic PLA 2 neurotoxins block nerve terminals? DOI: http: //dx. doi. org/10. 1016/S 0968 -0004(00)01556 -5 Anclaje Fusión Endocitosis Terminal presináptico Toxina Ximena Páez Medicina ULA 2017

Antagonistas COLINÉRGICOS Acción Directa Drogas y tóxicos Div. Parasimpática **** SNC RM 1 Benztropina: c. estriado Escopolamina: N. vestibular Antagonistas muscarínicos Bloq. (NN) No selectivos Atropina Glándulas y Músculo liso Corazón Nicotina Bloq. (NM) Hexametonio Succinilcolina Curare (dosis alta) SNC y ganglios G. Autonómicos Med. adrenal Placa NM Disminución transmisión colinérgica Ximena Páez Medicina ULA 2017

V Farmacología autonómica Bella donna Ginebra di Benci Leonardo Da Vinci 1474 -1478 Atropa belladonna C. Linnaeus siglo XVIII Ximena Páez Medicina ULA 2017

Drogas y tóxicos Div. Parasimpática Antagonistas COLINÉRGICOS Acción Directa *** Antagonistas muscarínicos No selectivos Atropina MIDRIASIS Atropa belladonna Ximena Páez Medicina ULA 2017

Antagonistas COLINÉRGICOS Acción Directa Antagonistas muscarínicos No selectivos Atropina ** Drogas y tóxicos Div. Parasimpática Pupila dilatada Ximena Páez Medicina ULA 2017

V Farmacología autonómica * * Antagonistas muscarínicos No selectivos Atropa belladonna Atropina Dosis 0, 5 mg Efectos de atropina Ligero aumento FC, ligera sequedad boca, inhibición sudoración 1 mg Aumento FC, sequedad boca, sed, ligera dilatación pupila 2 mg FC rápida, palpitaciones, marcada sequedad, pupilas dilatadas, ligera visión borrosa 5 mg Acentuación de lo anterior, dificultad para hablar y deglutir, piel seca, caliente, disminución peristalsis 10 mg Todo lo anterior exagerado, pulso rápido débil, iris obliterado, visión muy borrosa, piel roja, seca, ataxia, inquietud, excitación, alucinaciones, delirio, coma Ximena Páez Medicina ULA 2017

Antagonistas COLINÉRGICOS No selectivos V Farmacología autonómica Atropina Intoxicación anticolinérgica • • • Estado mental alterado Midriasis Taquicardia Retención urinaria Disminución ruidos hidroaéreos Aumento de temperatura Pacientes intoxicados están: “secos como un hueso, ciegos como un murciélago rojos como una remolacha calientes como un horno y locos como un sombrerero (hatter)” http: //blogs. nejm. org/now/index. php/36 -year-old-manwith-agitation-and-paranoia/2013/12/27/ Ximena Páez Medicina ULA 2017 Parecida a la acción simpática aumentada Excepto que NO hay sudoración ¿Por qué? Caliente como Liebre Aumento temp. y Dism. sudoración Rojo como remolacha rubor, taquicardia Seco como hueso Loco como Hatter Confusión, delirio Disminución secreciones https: //www. pinterest. com/buffcole/nursing-pharm/

Antagonistas COLINÉRGICOS Acción Directa FLORIPONDIO (angel’s trumpet) Contiene alcaloides parasimpaticolíticos: escopolamina, hyoscyamina y atropina. Midriasis unilateral por contacto con la planta. Puede ser letal la ingestión A. Vunda, G. Alcoba. Mydriasis in the garden. N Engl J Med 2012; 367: 1341 http: //www. nejm. org/doi/full/10. 1056/NEJMicm 1208053 Ximena Páez Medicina ULA 2017

Antagonistas COLINÉRGICOS Acción Directa Floripondio “trompeta del ángel” Antagonistas Muscarínicos RM 1 Escopolamina * Efectos amnésicos (evita activación lóbulo temporal) Efectos antimuscarínicos Delirio, alucinaciones Pocos usos en medicina: Antiemético RM 1 en N. vestibulares: Enf. movimiento “burundanga” Se ha usado para delinquir Brugmansia Contiene escopolamina, hiosciamina, y otros alkaloides como atropina Produce efectos parasimpaticolíticos, amnesia y alucinaciones Ximena Páez Medicina ULA 2017

Antagonistas COLINÉRGICOS Acción Directa Antagonistas muscarínicos * Datura. Tiene mezcla de alcaloides parasimpaticolíticos Semejante a floripondio pero no cuelga. Efectos antimuscarínicos, alucinógenos. Se usa para asma por el efecto broncodilatador Tiotropium and the ancient datura plant: Revisiting the role of antimuscaricnic therapy in asthma. N Engl J Med blog sept 6, 2012 http: //blogs. nejm. org/now/index. php/tiotropium-and-the-ancientdatura-plant-revisiting-the-role-of-antimuscarinic-therapy-inasthma/2012/09/06/? utm_source=feedburner&utm_medium=email&ut m_campaign=Feed%3 A+Nownejm+%28 Now%40 NEJM%29 Ximena Páez Medicina ULA 2017

Drogas y tóxicos Div. Parasimpática *** USOS Antagonistas Colinérgicos o Parasimpaticolíticos • Dilatar pupila potente y prolongadamente, cicloplejía • Reducir secreciones, sudoración, saliva, moco “gotas • Inhibir tono, motilidad y secreción en TGI para • Tratar intoxicaciones por: inhibidores ACh. E, cólicos” • Tratar bradicardia vagal por hongos • Antagonizar exceso acción colinérgica en Parkinson Ximena Páez Medicina ULA 2017

V Farmacología autonómica Antagonistas COLINÉRGICOS Acción Directa Ganglios autonómicos Bloqueadores RNN Despolarizantes Nicotina A dosis altas Nicotiana tabacum Bloquean simpático y parasimpático No despolarizantes Trimetarfan, Hexametonio Usos: Lesión medular alta con masiva descarga simpática Hipertensión en aneurisma disecante aorta Hipotensión controlada en cirugía Ximena Páez Medicina ULA 2017

V Farmacología autonómica *** Efectos Bloqueo Ganglionar Autonómico Sitio Tono predominante Efecto del Bloqueo Arteriolas Simpático adrenérgico Vasodilatación, hipotensión Venas Simpático adrenérgico Dilatación, disminución retorno venoso Corazón Parasimpático colinérgico Taquicardia Iris Parasimpático colinérgico Midriasis Músculo ciliar Parasimpático colinérgico Cicloplejía, visión lejana TGI Parasimpático colinérgico Disminución secreciones, tono, motilidad Vejiga Parasimpático colinérgico Retención urinaria G. Salivales Parasimpático colinérgico Xerostomía G. sudoríparas Simpático colinérgico Anhidrosis T. genital Simpático y parasimpático Disminución estimulación Ximena Páez Medicina ULA 2017

V Farmacología autonómica • Drogas y tóxicos Div. Simpática Ximena Páez Medicina ULA 2017

V Farmacología autonómica Drogas y tóxicos Div. Simpática • Transmisión adrenérgica • Drogas simpaticomiméticas Acción indirecta Acción directa • Drogas simpaticolíticas Acción indirecta Acción directa Ximena Páez Medicina ULA 2017

1. Captación precursor V Farmacología autonómica 2. Síntesis NE 3. Almacenamiento 4. Liberación 5. Interacción NT-receptor 6. Inactivación Terminal Adrenérgico a. Recaptura b. Degradación enzimática **** Sitios de manipulación farmacológica Ciclo metabólico NE NE Ximena Páez Medicina ULA 2017

V Farmacología autonómica Terminal adrenérgico Ca++ Inactivación: • Recaptura MAO NE • Enzimas MAO COMT Recaptura NE COMT Ximena Páez Medicina ULA 2017

V Farmacología autonómica **** Receptores Adrenérgicos ALFA NE M. Liso Vasoconstricción Piloerección Midriasis NE Terminales Axónicos Disminución liberación NT TGI Disminución motilidad y secreción Receptores Adrenérgicos BETA NE Corazón Taquicardia Aumento contracción E NE Broncodilatación Almacenamiento orina Almacenamiento bilis Vasodilatación coronaria, pulmonar, y en m. esquelético Adipocitos Lipolisis Tomado: H. Shen Drugs affecting adrenergic transmission. Memocharts Ximena Páez Medicina ULA 2017

Simpático Cocaína Drogas y tóxicos Hipotensores Yohimbina Broncodilatadores Ximena Páez Medicina ULA 2017

**** Drogas que afectan T. Adrenérgica Simpaticomiméticas Simpaticolíticas Acción indirecta • Estimulantes liberación • Inhibidores recaptura • Inhibidores MAO • Antagonistas a 2 autorrecep. • Inhibidor síntesis • Falsos NT • Bloqueador almacenamiento • Inhibidor liberación • Agonistas a 2 autorrecep Acción directa (receptor) • Agonistas a 1, 2, b 1, 2 • Agonistas D 1, 2, a, b 1, 2 • Agonistas b 2 Acción directa (receptor) Aumentan T. Adrenérgica Disminuyen T. Adrenérgica • Bloqueadores a 1, 2 • Bloqueadores b 1, 2, a • Bloqueadores b 1, 2 Ximena Páez Medicina ULA 2017

Drogas y tóxicos Div. Simpática Agonistas ADRENÉRGICOS Acción Indirecta *** Inhibidores MAO Estimulantes de Liberación: Anfetamina Metilfenidato Efedrina Antagonistas a 2 Yohimbina NE Aumento de transmisión adrenérgica Tomado: H. Shen Drugs affecting adrenergic transmission. Memocharts Bloqueadores Recaptura: -Cocaína -Antidepresores tricíclicos Ximena Páez Medicina ULA 2017

Agonistas ADRENÉRGICOS Bloqueadores de recaptura Cocaína antidepresores tricíclicos Acción Indirecta Drogas y tóxicos Div. Simpática *** Liberadores CA Antagonistas a 2 Anfetamina Yohimbina Metilfenidato Psicosis anfetamínica Uso: déficit atención Pausinystalia yohimbe Erythroxylon coca Aumenta liberación de NE Causa toxicidad simpática Uso: disfunción eréctil, efecto no confirmado Aumentan transmisión NE Ximena Páez Medicina ULA 2017

Drogas y tóxicos Div. Simpática Agonistas ADRENÉRGICOS Acción Indirecta *** ¿Qué haría la cocaína tópica en la pupila? Bloquearía recaptura de NE en espacio sináptico MIDRIASIS ¿Qué haría la anfetamina tópica en la pupila? Aumentaría liberación de NE al espacio sináptico MIDRIASIS Aumentan transmisión NE Ximena Páez Medicina ULA 2017

Drogas y tóxicos Div. Simpática Uso “sales de baño” psicoactivas Derivados sintéticos de cathinone, un simpaticomimético encontrado en la planta khat (Catha edulis). Actividad simpaticomimética y conducta psicótica. Tríada: Repentino estado mental alterado Agitación, paranoia, delirio Disfunción autonómica Tratamiento para exceso simpático: agonista a 2 Catha edulis ¿Por qué? http: //blogs. nejm. org/now/index. php/36 -year-old-man-with-agitation-and-paranoia/2013/12/27/ Ximena Páez Medicina ULA 2017

Agonistas ADRENÉRGICOS Acción Indirecta Hiperactividad Simpática* Drogas y tóxicos Div. Simpática vs. Midriasis Taquicardia, arritmias Infarto, ACV, insuf. card. Hipertensión Sudoración Ansiedad, Agitación psicomotora Conducta psicótica, autodestructiva Convulsiones Intoxicación Anticolinérgica Atropina Midriasis Taquicardia No hay sudoración Aumento de temperatura Retención urinaria Disminución ruidos hidroaéreos Estado mental alterado * Agentes simpaticomiméticos como anfetamina y cocaina http: //blogs. nejm. org/now/index. php/36 -year-old-man-with-agitation-and-paranoia/2013/12/27/ Ximena Páez Medicina ULA 2017

Agonistas ADRENÉRGICOS a 1 agonista (a 1>a 2) Fenilefrina a 1, 2, Acción Directa *** Drogas y tóxicos Div. Simpática * b 1 agonista (a 1=a 2>b 1) NE Aumentan transmisión NE a 1, 2, b 1, b 2 agonista (a 1=a 2=b 1=b 2) E, efedrina (b 2>>b 1) D 1, 2, a, b 1, 2 agonista b 1 agonista DA Dobutamina (D 1, 2>>b>>a) NE * Antigripales prohibidos Ximena Páez Medicina ULA 2017 V Farmacología autonómica (b 1>>b 2=a 1) NE Albuterol Salmeterol Terbutalina E b 1, 2 agonista (b 1=b 2>>a 1) Isoproterenol NE Tomado: H. Shen Drugs affecting adrenergic transmission. Memocharts

V Farmacología autonómica *** USOS Agonistas Adrenérgicos o Simpaticomiméticos Aumentan Transmisión Adrenérgica • En hipotensión, bradicardia, paro cardiaco • Para efectos vasculares locales: descongestión nasal, hemostasia • Para dilatar pupila sin parálisis m. ciliar • En anafilaxia • En asma para relajar m. bronquial • Para relajar útero e intestino • En déficit atención Ximena Páez Medicina ULA 2017

Uso de Simpaticomiméticos *** mastocito Anafilaxia: Urgencia médica En paciente sensibilizado previamente, reacción antígeno (medicamentos, toxinas, alimentos, proteínas humanas) -Ig. E sobre mastocitos que degranulan histamina y otros mediadores Hay contracción de músculo liso y vasodilatación con síntomas en tracto GI, piel, tracto respiratorio, sistema CV Disnea, urticaria, angioedema con disminución volumen plasmático que puede llevar al choque histamina Tratamiento: • Epinefrina - Con efecto b 2 predominante: relaja músculo liso e inhibe liberación de histamina Receptores b 2 inhiben liberación de histamina de mastocitos - Con efecto a 1 contrae vasos Ximena Páez Medicina ULA 2017 • Líquidos, Vasopresores, Brocodilatadores, Oxígeno

*** V Farmacología autonómica Asma Parasimpático Simpático Disminución Luz bronquial DISNEA Bronquio contraído Mastocito sensibilizado Exceso secreción Mediadores inflamatorios Ximena Páez Medicina ULA 2017

Acción de inhaladores USO de Simpaticomiméticos ALIVIO Disnea Drogas Adrenérgicas Agonistas b 2 **** Dilatan Bronquio Rb 2 Enlazan a receptores b 2 • Broncodilatación • Inhiben degranulación de mastocitos Mastocito sensibilizado Rb 2 Reducción secreciones Agonistas b 2 Aire inhalado Reducción mediadores inflamatorios Ximena Páez Medicina ULA 2017

Antagonistas ADRENÉRGICOS ** Inhibidor síntesis Metiltirosina Falso NT a metildopa Bloqueador de Almacenamiento Reserpina Acción Indirecta NT falsos Guanetidina Inhibidor de Liberación Guanetidina a 2 agonistas * ¿Qué haría un Clonidina NE agonista a 2 en TGI? Disminución de transmisión adrenérgica Tomado: H. Shen Drugs affecting adrenergic transmission. Memocharts Ximena Páez Medicina ULA 2017

Drogas y tóxicos Div. Simpática Antagonistas ADRENÉRGICOS Acción Directa ** * ¿Qué haría un bloqueador beta inespecífico en pulmón? Bloqueador b 1 (b 1>>>b 2) Atenolol Bloqueador a 1 (a 1>>>a 2) Prazosin Bloqueador a 1, 2 (a 1 = a 2) Fenoxibenzamina Fentolamina NE Metoprolol Bloqueador b 1, 2, a 1 Bloqueador b 1, 2 Carvedilol, labetalol Propanolol (b 1=b 2>a 1>a 2) (b 1=b 2) Disminución de transmisión adrenérgica Tomado: H. Shen Drugs affecting adrenergic transmission. Memocharts Ximena Páez Medicina ULA 2017

USOS Bloqueadores Adrenérgicos o Simpaticolíticos • Disminuyen Transmisión Adrenérgica ** Hipertensión: Bloqueadores a y b ( Disminuyen resistencia periférica y gasto) • Diagnóstico de feocromocitoma: Bloqueador a: fentolamina • S. Reynaud: Bloqueadores a • Insuficiencia cardiaca, arritmias, angina Bloqueadores b S. Reynaud (disminuyen consumo O 2 y trabajo m. cardiaco) • Tirotoxicosis: Bloqueadores b • Sobredosis de simpaticomiméticos Ximena Páez Medicina ULA 2017

V Farmacología autonómica Luz normal S. Reynaud Luz cerrada Flujo arterial normal Vasoconstricción extrema http: //www. nhlbi. nih. gov/health-topics/raynaud/ Ximena Páez Medicina ULA 2017

Antagonistas ADRENÉRGICOS *** V Farmacología autonómica Peligros con antagonistas adrenérgicos Con betabloqueantes: Hipotensión, bradicardia, fatiga, somnolencia, hipoglicemia ¿Por qué la hipoglicemia? • Precipitar insuficiencia cardíaca, arritmias, muerte por paro cardiaco • Broncoconstricción en asmáticos • Angina pecho por vasoespasmo coronario IM con insuficiencia, bradicardia, hipotensión http: //www. wikihow. com/Be-Preparedfor-an-Asthma-Attack Ximena Páez Medicina ULA 2017

Sigue… I. Introducción II Anatomía funcional SNA III Neurotransmisión autonómica IV Acciones autonómicas en órganos y tejidos V Farmacotoxicología autonómica VI Clínica autonómica Ximena Páez Medicina ULA 2017