Universidad de La Sabana Facultad de Medicina Departamento

Universidad de La Sabana Facultad de Medicina Departamento de Farmacología Clínica Caso Clínico Terapéutico Octubre 4 de 2017 Actividad Académica Sandra Liliana Rodríguez Residente de Farmacología Clínica Universidad de La Sabana

Ingresa al servicio de urgencias el 08/09/2017 Edad: 46 años Ocupación: profesora de ciencias Natural: Idaho - estados unidos Procedente de tabio Vive con esposo e hija

Motivo de consulta: "me palpita el pecho" Enfermedad actual: Paciente femenina de 45 años quien consulta por cuadro de 12 horas de evolución consistente de palpitaciones, sensación de disnea leve, disminución de clase funcional, sin dolor torácico, no refiere haber tomado ningún medicamento. Refiere aumento de la frecuencia cardiaca por encima de 160 lpm y que en dispositivo digital se registraba una irregularidad en el ritmo.

Revisión por sistemas Cardiopulmonar: palpitaciones, sensación de ahogo, no dolor torácico no tos. Constitucionales: niega pérdida de peso, no fiebre Gastrointestinal: niega vomito o diarrea, no dolor abdominal Genitourinario: niega síntomas irritativos urinarios

Antecedentes Patológicos: síndrome de Wolf Parkinson White, taquicardia supraventricular monomorfica, fibrilación auricular no valvular, requirió cardioversión eléctrica y farmacológica en enero/2016, HTA. Farmacológicos: losartan 50 mg cada 12 horas, apixaban 5 mg c/12 h amiodarona (suspendida por la paciente, por astenia y adinamia asociada al consumo de la misma). Quirúrgicos: ablación fallida en dos ocasiones (2008 -2011) Toxico/alérgicos: niega Transfusionales: niega Familiares: madre y hermana con síndrome de Wolf Parkinson White

Examen físico Paciente en adecuadas condiciones generales, afebril, hidratada TA: 109/73 fc: 120 pulsos irregulares fr: 22 sat: 90% fio 2: 0. 21 escleras anictericas, conjuntivas normocromicas, mucosa oral húmeda, cuello sin masas ni adenomegalias no ingurgitada, c/p: ruidos cardiacos arrítmicos, taquicardicos sin soplos, pulso paradójico. Ruidos pulmonares con murmullo vesicular conservado sin agregados, abdomen: blando depresible, no doloroso a la palpación signos de irritación peritoneal, extremidades: eutróficas, sin edemas, neurológico: alerta orientada en 3 esferas sin aparente déficit motor ni sensitivo aparente.

Holtler ekg 24 h: 15/02/2017 reporta extrasístoles, supraventriculares aberrantes, ectopias de complejos anchos aberrantes v/s ventriculares y brotes de taquicardia auricular paroxística y de fibriloflutter Paraclínicos 08/09/2017 bun: 14. 7 creat: 0. 77 electrolitos na: 140. 9 k: 4. 30 cl: 104. 0 hemograma leu: 6. 190 neu: 50. 8 hb: 14. 2 hto: 43. 3% plaq: 328. 000 tiempos de coagulación pt: 19. 3/13. 6 INR: 1. 51 PTT: 30. 4/30. 9 Electrocardiograma: ritmo de fibrilación auricular, con respuesta ventricular de 130 lpm, eje - 30°, sin signos de isquemia aguda.

Diagnósticos 1. Fibrilación auricular no valvular de respuesta ventricular rápida con CHADS 2 VASC 2 PUNTOS. 1. 1. Síndrome bradi-taqui 2. Taquicardia supra ventricular monomórfica. 3. Antecedente de Wolf Parkinson White con ablación. 3. 1. Ablación fallida en dos oportunidades (2008 -2011) 4. Hipertensión arterial crónica

Plan Hospitalización Metoprolol 25 mg cada 12 horas Losartan 50 mg cada 12 horas Control de signos vitales

Medicina interna considera síndrome de braditaquiarritmia (valores hasta 40 lpm) indican ajuste de dosis de metoprolol 50 mg cada 12 horas, apixaban 5 mg c/12 h será traido por esposo. Solicitan Holter y valoración por servicio de cardiología y electrofisiología. Farmacología clínica: sugiere inicio de anticoagulación plena con enoxaparina mientras se reinicia apixaban.

Cardiología inicia tratamiento con propafenona media tableta 150 en horas de la mañana y considera necesario hacer una ablación de venas pulmonares porque último holtler reporta extrasístoles, supraventriculares aberrantes. Holter muestra fibrilación auricular no controlada, frecuencia promedio de 113 x min, mínima en 35 xmin y máxima 221 x min, aberrancias y ectopias ventriculares

11/09/2017: 9+15 Cardiología: Por fluctuaciones de taquicardia, riesgo de TV inicia propafenona a dosis de 600 mg para reversión a ritmo sinusal por alto riesgo de arritmia ventricular y muerte súbita. Somnolienta, ritmo sinusal, hipoperfundida, con pulso, sin tensión arterial, se inicia oxígeno, dos vías venosas, bolo de LEV. Presenta FA inestable por lo cual se realiza cardioversión eléctrica, retorna a ritmo sinusal, inicio noradrenalina 1 mcg/kg/minuto sin respuesta, se pasa catéter central yugular interno derecho guiado por ecografía.

Ritmo de bradicardia sinusal se administra atropina, presenta bloqueo AV de 2 y 3 tercer grado paroxístico, marcapaso percutáneo logrando estabilidad hemodinámica. Presenta TV sin pulso por lo cual se inicia manejo de reanimación avanzada durante 12 min, especialistas de uci pasan marcapaso transvenoso adecuada captura. Trasladan a UCI donde realizan IOT, a las 7+00 pm presenta paro cardiorespiratorio reanimación por 15 min posterior a lo cual fallece.

ECOCARDIOGRAMA MODO M Y BIDIMENSIONAL CON DOPPLER A COLOR 07/02/2016 1 - Diámetros y volúmenes conservados con remodelación concéntrica leve del ventrículo izquierdo de probable etiología hipertensiva. Función sistólica ventricular izquierda conservada. FEVI 60% 2 - disfunción diastólica tipo patrón de relajación. 3 - valvuloesclerosis mitroaortica leve, sin repercusión hemodinámica. 4 - insuficiencia tricúspide leve. PSAP 35 mmhg

Wolff-Parkinson-White 1930, Louis Wolff, Sir John Parkinson y Paul Dudley White: taquicardia y intervalo PR más corto Longitudinal clinical and electrophysiological assessment of patients with symptomatic Wolff. Parkinson-White syndrome and atrioventricular node reentrant tachycardia. AUChen 96 https: //www-uptodate-com. ez. unisabana. edu. co/contents/epidemiology-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-the-wolff-parkinsonwhite-syndrome? source=search_result&search=wolf%20 parkinson%20 white&selected. Title=1~119

Krahn AD, El patrón de Wolff-Parkinson-White: paciente con preexcitación en un ECG. Prevalencia: 0, 13%1 a 0, 25%2. Hasta 0, 55%3 en familiares. El síndrome de Wolff-Parkinson-White: manifestaciones de preexcitación en un ECG y arritmias sintomáticas que implican la vía accesoria Prevalencia: 0, 0045%4 a 0, 07%5 1. PACES/HRS expert consensus statement on the management of the asymptomatic young patient with a Wolff-Parkinson-White (WPW, ventricular preexcitation) electrocardiographic pattern: developed in partnership between the Pediatric and Congenital Electrophysiology Society (PACES) and the Heart Rhythm Society (HRS). Endorsed by the governing bodies of PACES, HRS, the American College of Cardiology Foundation (ACCF), the American Heart Association (AHA), the American Academy of Pediatrics (AAP), and the Canadian Heart Rhythm Society (CHRS) 2. Krahn AD, The natural history of electrocardiographic preexcitation in men. The Manitoba Follow-up Study. 1992 3. Massumi RA. Familial Wolff-Parkinson-White syndrome with cardiomyopathy. 1967 4. Smith, the wolff-parkinson-white syndrome as an aviation risk. 1964. 0, 25% con patron de estos el 1, 8% tenian syndrome. 5. Chiu SN. Cardiac conduction disturbance detected in a pediatric population. 2008.

https: //www-uptodate-com. ez. unisabana. edu. co/contents/epidemiology-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-the-wolff-parkinsonwhite-syndrome? source=search_result&search=wolf%20 parkinson%20 white&selected. Title=1~119

Vía lateral izquierda: onda Q en las derivaciones I y a. VL Vía posteroseptal: onda Q en las derivaciones II, III y a. VF https: //www-uptodate-com. ez. unisabana. edu. co/contents/epidemiology-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-the-wolff-parkinsonwhite-syndrome? source=search_result&search=wolf%20 parkinson%20 white&selected. Title=1~119

80% taquicardia reentrante atrioventricular 15 a 30% fibrilación auricular 5% flutter auricular https: //www-uptodate-com. ez. unisabana. edu. co/contents/epidemiology-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-the-wolff-parkinsonwhite-syndrome? source=search_result&search=wolf%20 parkinson%20 white&selected. Title=1~119

FV y muerte súbita FA, Taquicardia de reentrada AV Período refractario anterógrado muy corto (<250 mseg) de la vía accesoria Intervalos RR cortos (<250 mseg) durante un episodio inducido o espontáneo de fibrilación auricular Sobreviven a muerte súbita Taquicardia sintomática Multiples vías accesorias Anomalia de Ebstein https: //www-uptodate-com. ez. unisabana. edu. co/contents/epidemiology-clinical-manifestations-and-diagnosis-of-the-wolff-parkinsonwhite-syndrome? source=search_result&search=wolf%20 parkinson%20 white&selected. Title=1~119

Risk of Arrhythmia and Sudden Death in Patients With Asymptomatic Preexcitation. 2012 http: //circ. ahajournals. org/content/125/19/2308

1869 pct Risk of Arrhythmia and Sudden Death in Patients With Asymptomatic Preexcitation. 2012 http: //circ. ahajournals. org/content/125/19/2308

0, 86 (IC del 95%, 0, 28 -1, 75) por 1000 personas-año p = 0, 33 Risk of Arrhythmia and Sudden Death in Patients With Asymptomatic Preexcitation. 2012 http: //circ. ahajournals. org/content/125/19/2308

16 por 1000 personas año (IC 95%: 10 -24) p = 0, 07 Risk of Arrhythmia and Sudden Death in Patients With Asymptomatic Preexcitation. 2012 http: //circ. ahajournals. org/content/125/19/2308

FA y WPW 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS European Heart Journal, Volume 37, Issue 38, 7 October 2016 https: //academic. oup. com/eurheartj/article/37/38/2893/2334964/2016 -ESC-Guidelines-for-the-management-of-atrial

FA paroxística (intermitente) persistente (persiste durante al menos 7 días) larga duración (más de 12 meses) permanente

FA y WPW Usar: procainamida IV, propafenona. Amiodarona IV usar con precaución. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS European Heart Journal, Volume 37, Issue 38, 7 October 2016 https: //academic. oup. com/eurheartj/article/37/38/2893/2334964/2016 -ESC-Guidelines-for-the-management-of-atrial

procainamida (12 a 15 mg / kg de peso corporal) propafenona (1 a 2 mg / kg) https: //ac. els-cdn. com/0735109790903842/1 -s 2. 0 -0735109790903842 -main. pdf? _tid=493 c 4148 -a 8 fa-11 e 7 -871800000 aacb 362&acdnat=1507118038_b 35262 c 873 fa 7836 ecc 239 f 797 ffc 69 f

procainamida (228 ± 41 a 339 ± 23 ms, p = 0, 0001) propafenona (215 ± 40 a 415 ± 198 ms, p = 0, 0001) https: //ac. els-cdn. com/0735109790903842/1 -s 2. 0 -0735109790903842 -main. pdf? _tid=493 c 4148 -a 8 fa-11 e 7 -871800000 aacb 362&acdnat=1507118038_b 35262 c 873 fa 7836 ecc 239 f 797 ffc 69 f

Propafenona Disminuye la velocidad de aumento del potencial de acción. Prolonga la conducción y la refractariedad en todas las áreas del miocardio, con un efecto ligeramente más pronunciado sobre la conducción intraventricular Prolonga el periodo refractario efectivo Actividad beta-bloqueante.

• Quinidina (IA) Clase I: bloquear los canales de sodio • Lidocaína (IB) • Encainide, flecainida, propafenona (IC) Clase II: betabloqueadores, carvedilol, metoprolol, propranolol Clase III: bloquear los canales de potasio (K +), amiodarona, sotalol Clase IV: bloques de canales de calcio (Ca 2 +), verapamilo, diltiazem Clase V: el trabajo por otros mecanismos o desconocidos, adenosina, digoxina

Propafenona taquicardias supraventriculares sintomáticas taquicardia reentrante nodal atrioventricular taquicardia reentrante auriculoventricular taquicardia auricular focal cardiopatía isquémica que no son candidatos o no desean someterse a la ablación con catéter y en los que otras terapias han fracasado o están contraindicadas

V d : Adultos: 252 L Biodisponibilidad: Li: 150 mg: 3, 4%; 300 mg: 10, 6%; Le PRO: 95% alfa 1 - ácido glicoproteína Vida media: RM: 2 -10 horas; PM 10 -32 horas Orina (<1% sin cambios; conjugados de glucurónido o sulfato) Metabolismo: 5 -hidroxipropafenona y N-depropilpropafenona Tmax: Li: 3, 5 horas; Le: 3 -8 horas

Fibrilación auricular (para prevenir la recidiva) LP: Inicial: 225 mg c/ 12 horas; aumentar c/5 días a 425 mg c/12 horas. LI: Inicial: 150 mg c/ 8 horas; aumentar c/ 3 a 4 días a 300 mg c/ 8 horas

Taquicardia supraventricular paroxística (para prevenir la recurrencia), arritmias ventriculares • LI: Inicial: 150 mg c/8 horas; aumentar c/3 a 4 días a 300 mg c/ 8 horas • Alternativas: Taquicardia supraventricular: LI: Inicial: 150 mg c/ 8 horas; • máx: 300 mg c/8 horas (ACC / AHA / HRS) • LP: Inicial: 225 mg cada 12 horas; • dosis de mantenimiento máxima: 425 mg c/ 12 horas (ACC / AHA / HRS)

FA paroxística, cardioversión farmacológica (off - label): • Oral: El paciente debe tomar un agente de bloqueo nodal AV (por ejemplo, un bloqueador beta, un bloqueador de los canales de calcio no dihidropiridínico) antes de iniciar el tratamiento antiarrítmico. • LI: 450 mg (peso <70 kg), 600 mg (peso ≥ 70 kg). No puede repetirse en ≤ 24 horas. AHA / ACC / HRS (Enero, 2014) Outpatient Treatment of Recent-Onset Atrial Fibrillation with the “Pill-in-the. Pocket” Approach. Paolo Alboni, M. D. 2004.

Contraindicaciones Hipersensibilidad Trastornos sinoatriales, AV e intraventriculares bradicardia sinusal; shock cardiogénico Insuficiencia cardiaca no compensada Hipotensión marcada Trastornos broncoespásticos, EPOC grave Anormalidades electrolíticas no corregidas IAM en los últimos 3 meses Insuficiencia hepática grave Miastenia gravis http: //sci-hub. io/10. 1016/j. therap. 2016. 10. 005 Uso concurrente ritonavir

PROPAFENONA CYP 2 D 6 : 5 Hydroxypropafenone* CYP 3 A 4, 1 A 2: Norpropafenone

Insuficiencia hepática leve a moderada Inicia: 150 mg una vez al día Máx 300 mg cada 12 horas Rythmol Canadian product label 2016

Efectos secundarios Agranulocitosis, Sabor inusual (3% a 23%), mareos (4% a 15%) Náuseas (≤ 11%), Vómitos (≤ 11%) Arritmia (2% a 10%, nueva o empeorada), Fibrilación auricular (1%), Insuficiencia cardiaca (1% a 4%), Dolor torácico (1% a 2%) Bloqueo AV de primer grado (1% a 3% ), Hipotensión (≤ 1%) Palpitaciones (1% a 3%), Angina de pecho (2% a 5%) Taquicardia ventricular (1% a 3%), Bradicardia (1% a 2%)

Visión borrosa (1% a 6%), Fatiga (2% a 6%) ansiedad (1% a 2%) cefalea (2% a 5%), dolor abdominal (1% a 2%) Disnea (2% a 5%) Constipación (2% a 7%), diarrea (1% a 3%) ataxia (≤ 2%) insomnio (≤ 2%)

CYP 2 D 6 Metodologías de fenotipado: Dextrometorfano • Variabilidad intraindividual • Retrasos en la administración del fármaco • Interacción farmacológica significativa Genotipificacion http: //sci-hub. io/10. 1016/j. therap. 2016. 10. 005

Efectos bb propafenona en función de la dosis 2, 64 μmol por litro (900 ng por ml) The Role of Genetically Determined Polymorphic Drug Metabolism in the Beta-Blockade Produced by Propafenone/ John T. Lee, M. D 1990 http: //www. nejm. org/doi/full/10. 1056/NEJM 199006213222502#t=article. Top

Propafenona (IC 50 = 32 ± 19 nmol por litro) 3 veces: N-desalquil (IC 50 = 90 ± 38 nmol por litro) 15 veces: 5 -hidroxi metabolito (IC 50 = 478 ± 154 nmol por litro). The Role of Genetically Determined Polymorphic Drug Metabolism in the Beta-Blockade Produced by Propafenone/ John T. Lee, M. D 1990 http: //www. nejm. org/doi/full/10. 1056/NEJM 199006213222502#t=article. Top

Effect of CYP 2 D 6 polymorphisms on the pharmacokinetics of propafenone and its two main metabolites. Mohammad-Reza Rouini. June 2017. http: //scihub. io/10. 1016/j. therap. 2016. 10. 005 http: //www. sciencedirect. com/science/article/pii/S 0040595716312690

Metabolizadores: • 3 pobres • 2 intermedios • 7 rapidos 20 -45 años y 55 -78 kg Criterios de exclusión: • Medicamentos • Antecedentes de enfermedad renal, cardíaca o hepática • Intervalo QRS, PR o QT anormal • kalemia por debajo de 3, 5 mmol / L Effect of CYP 2 D 6 polymorphisms on the pharmacokinetics of propafenone and its two main metabolites. Mohammad-Reza Rouini. June 2017. http: //sci-hub. io/10. 1016/j. therap. 2016. 10. 005 http: //www. sciencedirect. com/science/article/pii/S 0040595716312690

300 mg de bromhidrato de PPF Effect of CYP 2 D 6 polymorphisms on the pharmacokinetics of propafenone and its two main metabolites. Mohammad-Reza Rouini. June 2017. http: //sci-hub. io/10. 1016/j. therap. 2016. 10. 005 http: //www. sciencedirect. com/science/article/pii/S 0040595716312690

Círculos PPF Cuadrados 5 OH - PPF Triángulos NOR - PPF Effect of CYP 2 D 6 polymorphisms on the pharmacokinetics of propafenone and its two main metabolites. Mohammad-Reza Rouini. June 2017. http: //sci-hub. io/10. 1016/j. therap. 2016. 10. 005 http: //www. sciencedirect. com/science/article/pii/S 0040595716312690

Propafenone Therapy and CYP 2 D 6 Genotype. Laura Deab. Abril 4, 2017. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/books/NBK 425391/

Propafenone Therapy and CYP 2 D 6 Genotype. Laura Deab. Abril 4, 2017. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/books/NBK 425391/ The Human Cytochrome P 450 (CYP) Allele Nomenclature Database CYP 2 D 6 allele nomenclature http: //www. cypalleles. ki. se/cyp 2 d 6. htm

The Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) of the Royal Dutch Pharmacists Association (KNMP) Propafenone Therapy and CYP 2 D 6 Genotype. Laura Deab. Abril 4, 2017. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/books/NBK 425391/ Pharmacogenetics: From Bench to Byte— An Update of Guidelineshttp: //onlinelibrary. wiley. com/doi/10. 1038/clpt. 2011. 34/full

1987 Drug interaction between propafenone and metoprolol F Wagner 1987. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 1387752/pdf/brjclinpharm 00109 -0089. pdf

Drug interaction between propafenone and metoprolol F Wagner 1987. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 1387752/pdf/brjclinpharm 00109 -0089. pdf

Metoprolol 1 -4 semanas Drug interaction between propafenone and metoprolol F Wagner 1987. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 1387752/pdf/brjclinpharm 00109 -0089. pdf

Drug interaction between propafenone and metoprolol F Wagner 1987. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 1387752/pdf/brjclinpharm 00109 -0089. pdf

Edad 27. 5 ± 3. 5 años Talla 181. 3 ± 4. 4 cm Peso 74. 3 ± 8. 4 kg ANOVA: Drug interaction between propafenone and metoprolol F Wagner 1987. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 1387752/pdf/brjclinpharm 00109 -0089. pdf 0 a 12 h 6 a 12 h (P <0, 04). (P <0, 029) abierto cruzado aleatorizado

Drug interaction between propafenone and metoprolol F Wagner 1987. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 1387752/pdf/brjclinpharm 00109 -0089. pdf

Drug interaction between propafenone and metoprolol F Wagner 1987. https: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pmc/articles/PMC 1387752/pdf/brjclinpharm 00109 -0089. pdf