Universidad de Costa Rica Facultad de Farmacia Departamento

Universidad de Costa Rica Facultad de Farmacia Departamento de Farmacología Toxicología y Farmacodependencia Farmacología de tiroides Dra. Beatriz Badilla B. II Ciclo 2009

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1909 for his work on the physiology, pathology and surgery of the thyroid gland" “” Emil Theodor Kocher Switzerland Berne University Berne, Switzerland b. 1841 d. 1917

Epidemiología de problemas tiroideos Fernandez-Olaechea et al. Bocio en la provincia de Cartago. Acta Médica Costarricense 2001, 43(1) 27 -31. “Las primeras encuestas sobre bocio endémico en C. R. realizadas en los años 1952 y 1966, señalaron una prevalencia del 18% de la población, por lo que fue declarado problema de salud pública. ”

“Guanacaste es la zona donde aún se detectan casos de bocio por deficiencia de yodo”. “En los últimos años las notificacciones de los casos de bocio en la provincia de Cartago han ido aumentando”. Fernandez-Olaechea et al. Acta Médica Costarricense 2001, 43(1) 27 -31.

“En 1995, se observó que el 24, 1% de Guanacaste y el 22, 5 % de Cartago presentaban yodurias bajas. ” Yoduria baja: <10 g/dl Ascensio M. et al. Control de los desórdenes por deficiencia de yodo. Costa Rica 1997 “Costa Rica se encuentra entre los países latinoamericanos que tiene menos problemas de déficit de yodo. ” Fernandez-Olaechea et al. Acta Médica Costarricense 2001, 43(1) 27 -31.

Prevalencia de bocio endémico en CA. Guatemala E. Salvador Honduras Nicaragua Costa Rica Panamá 20, 4% (1987) 25% (1990) 8, 8% (1987) 3, 9% (1990) 3, 7 % 11, 4% G (1990) 13, 2 % (1991) Molina et al. Principales deficiencias de micronutrientes en CA. OPS, INCAP, 1995.

Zona endémica: ≥ 10% Molina et al. Principales deficiencias micronutrientes en CA. OPS, INCAP, 1995. Yoduria en Costa Rica: Mediana 23, 3 g/dl Ministerio de Salud. Instittuto Costarricense d Investigación y Enseñanza en Nutrición y Sal Encuesta Nacional de Nutrición. Micronutrien San José, Costa Rica, 1997.

Glándula tiroides

Requerimientos diarios de ioduro Adultos 1 -2 g/kg 1 mg/semana Adicionar 25 -50 g al día en embarazo*

Glándula tiroides (folículos)

Síntesis de hormonas tiroideas NIS 1: 20 -50 T 4= 90% T 3= 10% r. T 3< 1%

Synthesis of Thyroxine and Triiodothyronine Cooper D. N Engl J Med 2005; 352: 905 -917

Synthesis of Thyroxine and Triiodothyronine Cooper D. N Engl J Med 2005; 352: 905 -917

Síntesis de hormonas tiroideas

Síntesis de hormonas tiroideas NIS

Síntesis de hormonas tiroideas NIS Peroxidases

T 4 T 3 70 -90 g/día 15 -30 g/día (20%) T 4 41% T 3 38% r. T 3 21% met. HIGADO

Isoenzimas de la desyodasa D 2 Selenoproteínas Aporta T 3 intracelular Brain Pituitary BAT Heart Skeletal muscle r. T 3 D 3 T 4 D 1 T 3 Usada en casi todos Placenta los tej. blanco Liver Skin periféricos “Up y Down regulation” Kidney Brain Thyroid PTU D 1 -D 2 = 5´desyodasas

Estructuras de T 4, T 3, y T 3 Reversa Burrow, G. N. et al. N Engl J Med 1994; 331: 1072 -1078

Conditions and Factors That Inhibit Type I 5´-Deiodinase Activity (D 1) Acute and chronic illness Caloric deprivation (specially carbohydrate) Malnutrition Glucocorticoids -Adrenergic receptors antagonists (e. g. , propranolol in high doses) Oral cholecystographic agents (e. g. , iopanoic acid, sodium ipodate) Amiodarone Propylthiouracil Fatty acids Fetal/neonatal period Selenium deficiency G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11 th Ed. 2006

Transporte de hormonas tiroideas Globulina de unión a la tiroxina (TBG) (T 3 -T 4) Transtiretina (prealbúmina de unión a la tiroxina) (T 4) Albúmina Apolipoproteínas de las lipoproteínas HDL 2 y HDL 3 G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11 th Ed. 200

Factors That Alter Binding of Thyroxine to Thyroxine-Binding Globulin INCREASE BINDING DECREASE BINDING Drugs Estrogens Glucocorticoids Methadone Androgens Clofibrate L-Asparaginase 5 -Fluorouracil Salicylates Heroin Mefenamic Acid Tamoxifen Antiseizure medications Selective estrogen (phenytoin, receptor modulators carbamazepine) Furosemide Systemic Factors Liver disease Inheritance Porphyria Acutate and chronic HIV infection illness G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11 th Ed. 2006

Control de la secreción de las hormonas tiroideas

The Hypothalamic-Pituitary. Thyroid Axis and Extrathyroidal Pathways of Thyroid Hormone Metabolism Surks, M. I. et al. N Engl J Med 1995; 333: 1688 -1694

Control de la secreción de las hormonas tiroideas Katzung B. G. Basic and Clinical Pharmacology 10 th Ed.

The Thyrotropin Receptor Paschke R and Ludgate M. N Engl J Med 1997; 337: 1675 -1681

Secretion of TSH

Acción de h. tiroidea en el núcleo celular

Mecanismo intracelular de hormona tiroidea

Efectos de la hormona tiroidea El efecto mas evidente de la HT es la estimulación del consumo de oxígeno, de la utilización de de sustratos y de la producción de calor. Boron y Boulpaep. Medical Physiology 2005 La HT es crítica para el desarrollo y funcionamiento de los nervios, el esqueleto, y los tejidos reproductivos. Sus efectos dependen de la síntesis proteica así como de la potenciación, de la secreción y de la acción de la hormona de crecimiento. Katzung B 11 th Ed. 2009

Efectos de la hormona tiroidea La HT es imprescindible para el desarrollo del SNC. Berne y Levi. Fisiología. 2000 El efecto que mejor resume la acción de la HT es el incremento generalizado de la actividad metabólica, lo que implica un aumento en la utilización de los sustratos, de la actividad de las enzimas y de la secreción de otras hormonas. Florez J. 4ª Ed. 2004

Interrelations of Maternal, Placental, and Fetal Thyroid Metabolism Burrow, G. N. et al. N Engl J Med 1994; 331: 1072 -1078

Relative Changes in Maternal and Fetal Thyroid Function during Pregnancy Burrow, G. N. et al. N Engl J Med 1994; 331: 1072 -1078

H. tiroidea. Crecimiento y desarrollo

H. Tiroidea. Crecimiento y desarrollo

Todos los recién nacidos deben ser estudiados por hipotiroidismo congénito (HC) por las siguientes razones: • El hipotiroidismo congénito (HC) ocurre en 1 x 4000 recién nacidos. • Solo el 10% de los recién nacidos con HC es reconocido clínicamente durante los tres primeros meses de edad. • Si la terapia tiroidea se establece en los tres primeros meses de vida, se producirá un desarrollo intelectual normal en el niño.

TH TH y formación ósea Osteoblastos § Fostasa alcalina y OSTEOCALCINA. This is a § Calcificación y formación ósea placeholder text. § Resorción ósea This text can be replaced with your own text. Osteoclastos § § Resorción ósea Porosidad Pérdida de grosor trabecular OSTEOPOROSIS

H. Tiroidea y SNC ↑ Gen Milein Basic Protein (MBP) Laminina

Efecto de H. tiroidea en el sistema cardiovascular Klein, I. et al. N Engl J Med 2001; 344: 501 -509

Sites of Action of Triiodothyronine on Cardiac Myocytes Klein, I. et al. N Engl J M. 2001; 344: 501 -509

Weetman, A. P. N Engl J Med 2000; 343: 1236 -1248

Klein, I. et al. N Engl J Med 2001; 344: 501 -509

Efectos de la hormona tiroidea Cardiac rate and output

Efectos metabólicos de HT Col ABiliares LDL R/hepático HT Conservan acoplamiento R/ β 3 ↑Resp. lipolìtica Hipercolesterolemia ↓R/LDL

Acción calorigénica de HT 30 -40% 4% Estimulación de la contracción cardiaca Estimulación de lipogénesis

Efectos de la hormona tiroidea

Datos de Laboratorio CR Valores Normales Total T 4 4 -12 g/d. L Serum T 3 90 -185 ng/d. L Indice de tiroxina libre (FT 4 I) TSH 6 -10. 5 0. 4 -4. 0 l. U/m. L 0. 4 -10 (>80 a)

Datos de Laboratorio (CR )TSH en diversas situaciones funcionales TSH ( l. U/m. L Valores < O. 1 Probable hiperfunción 0. 1 -0. 3 Situación dudosa ( controlar) 0. 4 -4 Normal 4. 0 -10. 0 Hipotiroidismo subclínico >10. 0 Hipotiroidismo clínico Vinocour M. Utilidad clínica de las pruebas de función tiroidea AMPMD.

Asociación Americana de Tiroides Hipotiroidismo subclínico Se define como una concentración de TSH sérico sobre el límite superior normal, cuando T 4 es normal. Hipertiroidismo subclínico Se define como una concentración de TSH sérico < 0. 1 u. U/L, cuando T 3 y T 4 son normales.

Asociación Americana de Tiroides Medir TSH en todos los adultos mayores de 35 años y repetir cada 5 años. Tamizaje mas frecuente en individuos de alto riesgo sintomáticos.

Vinocour M. Utilidad clínica de las pruebas de función tiroidea AMPMD

Estados de hipofunción tiroidea Hipotiroidismo- Mixedema Bocio hipotiroideo Hipotiroidismo primario, secundario Hipotiroidismo subclínico Tiroiditis de Hashimoto Enfermedad tiroidea nodular Cretinismo Coma mixedematoso

Estados asociados con una disminución de la conversión periférica de T 4 en T 3 FISIOLÓGICO Vida Fetal y Neonatal Precoz ¿Ancianos? PATOLÓGICO Ayuno Desnutrición Enfermedad sistémica Estado postoperatorio Fármacos (propiltiouracilo, propranolol, amiodarona) Contrastes radiológicos (ipodato, ipanoato)

Sintomas neurosiquiátricos de hipotiroidismo • Disturbios en la concentración, memoria e intelecto. Falta de ambición • Pensamiento y habla lentos • Depresión, sicosis • Sonnolencia, letargo. • Dificultad para despertarse • Aumento de la necesidad de sueño • Alucinaciones auditivas y visuales.

Farmacología de H. tiroideas Variable cinética Volumen de distribución Producción diaria Vida media Potencia biológica Unión a proteínas Absorción oral T 4 T 3 10 L 75 ug 7 días 1 99. 96% 50 -80% 40 L 25 ug 1 día 4 99. 6% 95% Katzung B. Basic & Clinic Pharmacolog 10 th. Ed. 2009

Levotiroxina (T 4) Levotiroxina Indicaciones y uso Terapia de reemplazo en hipotiroidismo; supresión de TSH pituitaria D. I. H. 18 th ED. 2009 -2010

Levotiroxina Farmacocinética Inicio de acción terapéutica: vo 3 -5 d, iv 6 -8 h Abs. Oral: Errática (50 -80%) (I. delg) Metabolismo: Hepático Vida ½ elimin: 6 -7 d (eutiroideo) 9 -10 d (hipot. ), 3 -4 d (hipert. ) Excreción: Orina y heces Est. vacío D. I. H. 18 th ED. 2009 -2010

Precauciones Insuficiencia adrenal Diabetes respuesta exagerada Mixedema respuesta exagerada Arritmias cardíacas Angina pectoris o enf. C. V. Contraindicaciones Tirotoxicosis IM reciente Insuficiencia adrenal no corregida Control periódico

alopecia

Levotiroxina Interacciones * Interferencia con la absorción gastrointestinal ( efecto) 1. Colestiramina 2. Sulfato ferroso 3. Sucralfato 4. Antiácidos con hidróxido de aluminio 5. Suplementos de calcio *Tomar 1 h antes o 2 h después de comidas TOMAR CON ESTÓMAGO VACÍO D. I. H. 18 th ED. 2009 -2010

Aumento del metabolismo por Inductores Enzimáticos 1. Carbamazepina 2. Rifampicina 3. Fenitoína LT Aumenta efecto de hipoprotrombinemia de warfarina. Aumenta las necesidades de hipoglicemiantes orales e insulina

Categoría A T 4+ADT aumento de efectos tóxicos de ambos. Estrógenos aumentan la proteína fijadora de Tiroxina (TBG) Dosis de T 4 puede requerir aumento cuando se agrega ISRS

Medicamentos que pueden afectar la función tiroidea y los requerimientos de levotiroxina

Medicamentos que pueden afectar la función tiroidea y los Requerimientos de levotiroxina

Factors That Alter Binding of Thyroxine to Thyroxine-Binding Globulin INCREASE BINDING DECREASE BINDING Drugs Estrogens Glucocorticoids Methadone Androgens Clofibrate L-Asparaginase 5 -Fluorouracil Salicylates Heroin Mefenamic Acid Tamoxifen Antiseizure medications Selective estrogen (phenytoin, receptor modulators carbamazepine) Furosemide Systemic Factors Liver disease Inheritance Porphyria Acutate and chronic HIV infection illness

Levotiroxina Toxicidad Sobredosis crónica Efectos: síntomas de hipertiroidismo El eje H-A-T retornará a la normalidad en 6 -8 semanas. Sobredosis aguda: T 4 sérica no correlaciona con la toxicidad.

Levotiroxina Medidas de soporte general • Falla cárdíaca: digitálicos • Actividad adrenégica excesiva: propranolol • Fiebre: acetaminofen

Levotiroxina Dosis Usual: Muy variable Incrementos de 50 ug cada 3 -4 semanas 25 ug en intervalos de 2 -3 semanas Dosis promedio ( adulto) 100 -150 (200) ug/día. Maxima 200 ug Coma mixedematoso: 200 -500 ug una vez 100 -300 ug día siguiente si PRN. SEMANAL? D. I. H. 18 th ED. 2009 -2010

H. tiroidea Presentación CCSS Levotiroxina (T 4) 25 y 100 ug Levotironina (T 3) 25 mg Eurirox (T 4) Litiroxin (T 4) Levoriroxina(T 4) 25 ug, 100 ug Triyotex (T 3) 25 mg

Estados de hiperfunción tiroidea Tirotoxicosis Hipertiroidismo dif. de Tirotoxicosis Enfermedad de Graves Bocio tóxico difuso Hipertiroidismo subclínico Tormenta tiroidea

Hipertiroidismo • Nerviosismo • Pérdida de peso • Intolerancia al calor y fatiga • Taquicardia • Temblor • Reflejos vivos • Piel lisa • Hiperhidrosis • Mirada fija • Aumento de la motilidad intestinal • Exoftalmos • Diplopía • Inflamación corneal

Clinical Manifestations Of Graves' Disease Weetman A. N Engl J Med 2000; 343: 1236 -1248

Pathogenesis of Graves' Disease Weetman, A. P. N Engl J Med 2000; 343: 1236 -1248

Pathogenesis of Graves' Ophthalmopathy Weetman, A. P. N Engl J Med 2000; 343: 1236 -1248

Fármacos antitiroideos e inhibidores tiroideos

Fármacos antitiroideos e inhibidores tiroideos Clasificación 1. Antitiroideos: Interferencia directa con la síntesis de HT 2. Inhibidores iónicos: Bloqueo del mecanismo de transporte de ioduro. 3. Yodo en altas concentraciones: Disminución de la síntesis de HT. 4. Yodo radioactivo: Lesión a la glándula por radiaciones ionizantes.

Chemical Structures of Propylthiouracil and Methimazole, as Compared with Thiourea Cooper D. N Engl J Med 2005; 352: 905 -917

Chemical Structures of Propylthiouracil and Methimazole, as Compared with Thiourea

Tioamidas ( Tiocarbamida) G&G. Tha Pharmacological Basis of Therapeutics 10 th Ed. 2001

Fármacos antiroideos * *

Efecto de derivados de tiourea Cooper D. N Engl J Med 2005; 352: 905 -917

Mecanismo de acción Inactivación de la PEROXIDASA (grupo hem en el estado oxidado) Interfiere en la Oxidación de yodo PTU Interfiere en la incorporación del yodo en los residuos tirosil Desyodación periferica de T 4 a T 3 Inmunosupresor (? ? )

Effects of Antithyroid Drugs Cooper D. N Engl J Med 2005; 352: 905 -917

Inducción de apoptosis en linfocitos intratiroideos Efectos inmunosupresores Weetman, A. P. N Engl J Med 2000; 343: 1236 -1248

1: 1 D Goodman & Gilman's Pharmacology > XII. Hormones and Hormone Antagonists > Chapter 56. Thyroid and Antithyroid Drugs > Antithyroid Drugs and Other Thyroid Inhibitors > Antithyroid Drugs > Absorption, Metabolism, and Excretion >

Características farmacocinéticas de los fármacos antitiroideos D Unión a proteínas plasmáticas Duración de la acción Excreción Vida media eliminación Volumen de distribución PTU D Metimazol 80 -90% Nula 2 -3 h 36 -72 h Urinaria 1. 5 h 4 -13 h 20 L (Conc. en 40 L (Conc. en Tiroides tiroides) Normal Paso trasplacentario Bajo Alto Concentraciones en leche materna Bajas 1: 1 Metabolismo durante enfermedad Nefropatía grave DIH. 18 th Ed. 2009 -2010

Side Effects of Antithyroid Drugs Cooper D. N Engl J Med 2005; 352: 905 -917 3%PTU 7% M

Side Effects of Antithyroid Drugs Ac. citoplasmáticos contra neutrófilos (ANCA). Cooper D. N Engl J Med 2005; 352: 905 -917

Lactancia materna Las cantidades muy pequeñas que aparecen en leche no parecen afectar la función tiroidea del lactante. (PTU) G&G 11 Th Ed. 2006 Seguimiento estrecho de los valores séricos de T 4 y TSH del bebé.

Farmacos antitiroideos Interacciones Aumenta su toxicidad: litio, yoduro de potasio. Warfarina: El efecto anticoagulante puede verse aumentado Requieren ajuste de dosis en el tx de hipertiroidismo: beta bloqueadores, digoxina y teofilina Información al paciente Tomar con comidas D. I. H. 12 th ED. 2005 -2006

Farmacos antitiroideos Usos terapéuticos Tx en hipertiroidismo para: 1. Tx definitivo para Enf de Graves. 2. + Yodo radioactivo mientras efecto. 3. Para control del problema tiroideo 4. en la preparación a la cirugía.

Tx coadyuvante Propranolol Atenolol Dexametasona 0. 5 -1 mg qid Ac. Yopanoico 0. 5 -1 mg qid Bloq. C. Ca++ Colestiramina

Inhibidores iónicos Sustancias que interfieren con la concentración de yodo en la glándula tiroidea. Bloqueo competitivo de la bomba de ioduro TIOCIANATO (SCN) PERCLORATO (Cl. O 4) 10 veces + potente LITIO ( disminución de la secreción T 4 y T 3) G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11 th Ed. 2006

Yodo o Yoduro Altas concentraciones producen el efecto de Wolff-Chaikoff. Efecto muy rápido (24 h). Efecto máximo a 10 -15 d. Efecto por corto tiempo. ↓ Vascularidad ↓ Tamaño de la célula Yoduro i / Yoduro e G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11 th Ed. 2006

Yodo o Yoduro Uso Tx de hipertiroidismo en: -Período preparatorio de preparación para tiroidectomía. -Tx de crisis tirotoxicósica -Protección de la tiroides contra la precipitación de yodo radioactivo después de un accidente nuclear. G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11 th Ed. 2006

Yoduro. . Solución de yodo fuerte (Sol. Lugol) Yodo 5% y KI 10% (6, 3 mg yodo/gota) 3 -5 gotas tid Solución saturada de yoduro de potasio 38 mg yodo/gota 1 -3 gotas/ tid G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11 th Ed. 2006

Yoduro. Efectos secundarios Sabor metálico y ardor en boca garganta , dientes y encías. Yodismo leve resfriado Inflamación de faringe, laringe y amígdalas (parotiditis? ) Lesiones cutáneas acneiformes Irritación gástrica, diarrea sanguinolenta. Yodismo desaparece al ss Tx. G&G. The Pharmacological Basis of Therapeutics 11 th Ed. 2006

Yodo radiactivo 131 I

Yodo radiactivo 131 I T ½= 8 días Rayos gama y partículas beta Gama pasa a través del tejido para cuantificación Beta destructivas dentro del folículo

Precautions after using this medication Following treatment of hyperthyroidism or thyroid carcinoma. To prevent radiation contamination of other persons or environment: For 48 to 96 hours after receiving radioiodide. Not kissing anyone and not handling or using another person's eating or drinking utensils, toothbrush, or bathroom glass. Not engaging in sexual activities. Avoiding close and prolonged contact with others, especially children and pregnant women Sleeping alone Washing sink and tub after use (including brushing teeth) Washing hands after using or cleaning toilet Using separate towels and washcloths Laundering clothes and linens separately Double-flushing toilet to decrease radiation exposure to the urinary bladder Increasing intake of fluids to promote more frequent voiding to help eliminate radioactive iodine Following treatment of hyperthyroidism: Periodic blood tests to check thyroid hormone concentration

Fármacos capaces de inhibir la síntesis de hormona tiroidea

Features of Amiodarone-Induced Thyroid Dysfunction Pearce, E. N. et al. N Engl J Med 2003; 348: 2646 -2655

Amiodarona T 4 T 3 en todos los tejidos Inhibición de síntesis y secreción de HT En eutiroideo T 3 en 20 -25% Hipotiroidismo 5 -25% Hipertiroidismo 2 -10%

Monitoring Thyroid Function in Patients Receiving Amiodarone Therapy Pearce, E. N. et al. N Engl J Med 2003; 348: 2646 -2655