UNIVERSIDAD DE CONCEPCIN FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE

UNIVERSIDAD DE CONCEPCIÓN FACULTAD DE FARMACIA DEPARTAMENTO DE FARMACIA Profesor: Dr. CARLOS BARRIOS Toxicología de los Antisicóticos Atípicos Olga Cuevas Eduardo San Martín Andrea Sepúlveda Jorge Tapia

Definiciones Trastorno esquizofrénico: se caracteriza por presentar distorsiones de la percepción, del pensamiento y de las emociones. La esquizofrenia positiva: presenta síntomas expresivos, con pensamientos delirantes, alucinaciones, desorganización del lenguaje y de la conducta. La esquizofrenia negativa: representa una pérdida de las funciones normales: pobre expresión al hablar, retraimiento y pérdida de la sociabilidad, disminución de las emociones.

Cambios Anatómicos Sistema límbico: reducción de densidad celular del hipocampo. • cambios del mundo afectivo, desapego social y falta de emocionalidad. Corteza prefrontal y frontal: agrandamiento de los ventrículos. • síntomas negativos. Ganglios basales y diencéfalo: desorganización neuronal. • Síntomas no descritos.

Efecto Antisicótico Mejoran síntomas positivos: alteraciones de la ideación, paranoia, alucinaciones, la agresividad y agitación. Mejoran síntomas negativos: pobreza de expresión al hablar y el desinterés afectivo; esto ocurre en menor grado. La acción antipsicótica no es inmediata y tarda de días a semanas en aparecer.

Factores para considerar un antipsicotico como atípico 1. Producir efectos extrapiramidales mínimos a dosis clínicamente eficaz. 2. Mínima incidencia de discinecia tardía con tratamientos prolongado. 3. Eficacia en el tratamiento de síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia.

Criterios preclínicos para considerar un antisicótico como atípico antes de estudios clínicos en humanos 1. No inducir catalepsia en animales. 2. No inducir distonía en monos sensibilizados con haloperidol. previamente 3. No provocar elevación sostenida de prolactinemia. 4. Inhibir los temblores de cabeza inducidos por serotonina en animales.

Agentes Antipsicóticos atípicos Nombre genérico Risperidona Dosis diaria (mg) 2 – 10 Clozapina 200 – 900 Quetiapina 300 – 600 Olanzapina 5 – 20 Ziprasidona 40 – 160 Sertindol* 12 - 24 * Actualmente no se encuentra disponible en nuestro país.

Mecanismo de Acción • El antagonismo de la zona mesocortical: aumenta el deterioro neurocognitivo y signos negativos. • El antagonismo de D 2 en la zona nigroestriatal: efectos extrapiramidales agudos y crónicos, como distonías y parkinsonismo. • El bloqueo de los receptores D 2 en la zona tuberoinfundibular: estimula la producción de prolactina que puede provocar galactorrea, ginecomatia y trastornos menstruales. • El bloqueo de receptores en el hipotalamo: anterior altera la regulación de la temperatura, pudiendo producir hipo o hipertermia, dependiendo de la temperatura ambiente.

Ventajas de los agentes atípicos con respecto a los agentes convencionales Menor capacidad de producir catalepsia, elevación de prolactina, reacciones extrapiramidales agudas y crónicas; por mayor selectividad sobre los sistemas mesolímbico y mesocortical que por el nigroestriado. Mejoran los síntomas positivos, los negativos y la función cognitiva, aún en pacientes que se resisten a la acción de los agentes típicos. El antagonismo sobre receptores M 1, 5 -HT 1 A y 5 -HT 2 A, disminuye efectos extrapiramidales y síntomas negativos de la esquizofrenia.

Aspectos farmacocinéticos Agente antisicótico tmax (h) t ½ (h) Unión a proteínas (%) V d (L/Kg) Metabolitos activos 1 – 1, 5 3 – 24 90 1 – 1, 5 Sí Clozapina 1– 4 10 – 105 95 2– 5 Sí Quetiapina 1– 2 4 – 10 83 10 Sí Olanzapina 5– 6 20 – 70 93 10 – 20 No Ziprasidona 5 4 – 10 93 2 No Sertindol 10 24 - 200 99 20 - 40 Sí Risperidona

Interacciones Clozapina con lorazepam o diazepam: paro respiratorio. Cimetidina, eritromicina y fluvoxamina pueden producir toxicidad por clozapina debido a que son inhibidores del CYP 1 A 2. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina pueden producir toxicidad por clozapina, olanzapina, risperidona y sertindol.

Efectos adversos Risperidona causa efectos extrapiramidales significativos a la dosis terapéutica usual (6 mg/día). Clozapina, risperidona y olanzapina: riesgo de síndrome neuroléptico maligno. Clozapina: agranulocitosis y miocarditis ambas idiosincrásicas y sialorrea por acción sobre M 1 y M 4. Clozapina y olanzapina producen depresión del SNC, estimulo del apetito e hipotensión por bloqueo del receptor H 1. Pueden producir: vértigo, hipotensión ortostática, miosis y congestión nasal ( 1). Clozapina y risperidona, pueden causar efectos simpático miméticos por antagonismo del receptor 2 adrenérgico; también producen efectos anticolinérgicos centrales y periféricos por acción sobre receptores muscarínicos.

Diagnóstico de intoxicación Sugieren intoxicación: efectos sobre el SNC, depresión respiratoria, signos anticolinérgicos, miosis, taquicardia sinusal, hipotensión y efectos extrapiramidales. ECG y monitoreo cardíaco se utilizan como screening para la presencia de arritmias y conducción anormal asociada con agentes antipsicóticos. Se puede realizar un examen cualitativo para la presencia de antipsicóticos atípicos mediante cromatografía de gas o espectrometría de masas. El análisis cuantitativo puede ser realizado mediante HPLC o cromatografía de gas, pero no son recomendadas porque los resultados no están rápidamente disponibles y no predicen la magnitud de la intoxicación.

Tratamiento de la intoxicación El tratamiento primario corresponde a las medidas de soporte, la mantención de la frecuencia respiratoria y monitoreo cardíaco son necesarios. Todos los pacientes con estado mental alterado requieren dextrosa intravenosa, oxígeno y tiamina. En pacientes que hayan ingerido clozapina y presenten fiebre se debe practicar un hemograma. La hipotensión es tratada inicialmente con la posición de Trendelenburg y una infusión rápida de solución salina o ringer. Epinefrina o fenilefrina están recomendados en casos de hipotensión refractaria. La taquicardia sinusal no requiere tratamiento específico, las arritmias supraventriculares y ventriculares son tratadas con medidas de soporte, el uso de bicarbonato de sodio, es usado en pacientes con prolongación del intervalo QRS.

Tratamiento de la intoxicación Fisostigmina o benzodiazepinas pueden usarse para el control delirio y la agitación, la fisostigmina se usa para antagonizar los efectos anticolinérgicos de la clozapina, para esto se debe considerar el riesgo/beneficio. El uso de carbón activado y lavado gástrico debe hacerse lo antes posible, el método preferido es el uso de una sola dosis de carbón activado más el uso de un purgante. El lavado gástrico no es muy recomendado, si se realiza, debe ser precedido de una dosis de carbón activado. Pacientes con presunta intoxicación por antipsicóticos atípicos deben mantenerse bajo observación por un periodo de cuatro horas. Pacientes con moderada o severa toxicidad deben ser derivados a unidad de cuidados intensivos. Pacientes asintomáticos con arritmias o anormalidades cardíacas deben ser monitoreados con electrocardiograma.