Universidad de Concepcin Departamento de Farmacia Facultad de

Universidad de Concepción Departamento de Farmacia Facultad de Farmacia Integrantes: Juan Aguilera A. , Roberto Beltrán D. , Jorge González A. , Alvaro Morales G. y Greggy Varela S.

Introducción l l l 3, 4 metilendioximetanfetamina (MDMA), derivado químico de anfetamina conocido como éxtasis. Esta sustancia es considerada “droga de diseño”. Utilizada inicialmente como agente psicoterapéutico, rápidamente se transformó en droga recreativa. Efectos alucinantes, estimulantes y ansiolíticos. Actúa en el SNC: con una serie de síntomas y sensaciones subjetivas (aumenta la empatía, actividad sicomotora, comunicación y estado de alerta. Produce logorrea e insomnio).

Clasificación de las drogas de diseño. l l l -Análogos de fentanilo: heroína sintética. -Análogos de meperidina: MPPP, MPTP, PEPAP. -Análogos de anfetaminas: TMA-2, PMA, DOM, MDA, MDMA, MDEA. -Análogos de fenciclidina: DMT (“viaje del ejecutivo”). -Aminorex y análogos.

Algunos representantes de drogas diseño.

Características de las drogas de diseño. l l l 1. - fáciles de producir, 2. -bajo costo, 3. -difíciles de detectar en orina, 4. -activas a dosis bajas, 5. -inseguridad en su elaboración, 6. -en el mercado están mezcladas con otras sustancias.

Aspectos históricos. l l l l 1912: sintetizado por Merck en Darmstadt, como anorexígeno. 1950: posible utilización bélica. 1960: uso como droga psicoactiva. 1970: 1 eros. estudios sobre sus efectos. 1980: uso en psicoterapia por sus efectos entactógenos. 1985: se prohibe en USA este uso. 1986: la Comisión sobre Sustancias Psicotrópicas de las NU internacionaliza esta prohibición. 1985 -1986: Ibiza, inicio del mercado ilegal.

Aspectos químicos de MDMA. 3, 4 -metilendioximetanfetamina Derivado de la feniletilamina, su estructura química está entre:

Aspectos químicos de MDMA. Base débil: p. Kb 9, 9 l Liposoluble: atraviesa fácilmente mb. bio. Presenta actividad óptica: S-MDMA R-MDMA l + activa, psicoestimulante. Alucinógeno. Modificaciones químicas: = intensidad y duración de efectos. Ej. : MDA + alucinógena y tóxica que MDMA.

Mecanismo de acción y efecto psicofarmacológico. Sistema serotoninérgico MDMA depleción de serotonina central por: -(+) liberación de SE -interfiere en su recaptación y almacenamiento en vesículas. Acción directa de MDMA en 5 -HT 2

Mecanismo de acción y efecto psicofarmacológico. l Esta activación del sistema serotoninérgico es responsable de las alteraciones de la sensopercepción por el extasis. Efectos dopaminérgicos son menos conocidos. l Posible relación entre liberación de dopamina que causa la MDMA y daño serotoninérgico: l MDMA + precursor + dopamina MDMA + depletor - Efectos Neurotóxicos

Mecanismo de acción. Similar a la anfetamina. l Libera monoaminas: noradrenalina, dopamina y serotonina al espacio sináptico. Anfetamina Drogas de síntesis + acciones Dy. A S - acciones S Dy. A l Las monoaminas son recaptadas por un transportador SERT en neuronas serotoninérgicas, y DAT en neuronas dopaminérgicas. l Estas drogas invierten el flujo de estos dos transportadores, evitando la recaptación. l

Mecanismo de acción de MDMA

Mecanismo de acción. MDMA inhibe la actividad de la enzima triptófano hidroxilasa que controla la sintesis de serotonina, por lo que se libera sin control. Tiene actividad como inhibidor de la monoamino oxidasa A (IMAO-A). l Son agonistas de receptores adrenérgicos alfa 2, receptores muscarínicos M 1 y serotoninérgicos 5 -HT 2. l En animales existe tolerancia rápida o aguda a la segunda dosis ”taquifilaxia”. l

Síntesis y degradación de serotonina.

Aspectos farmacocinéticos. Absorción VO: C Plasm. máx. MDMA Liposoluble. 1 -2 hrs. 5 -10% MDA Orina. . . Inalterado. Base débil: ¡¡cuidado!! Tto. acidificación de orina. Tpo. vida media: 9 horas. 15 -20%

Aspectos farmacocinéticos: principales vías metabólicas de MDMA.

Efectos farmacológicos. l l l l Buscado: euforia, la sensación de bienestar y placer. Psicoestimulantes: aumento de energía, locuacidad, disminución de sueño y del apetito. Entactógenos: estado emocional positivo, aumento de empatía, comunicación y capacidad de intimar con los demás. A diferencia con las anfetaminas no mejora el rendimiento psicomotor ni la concentración, incluso los podría empeorar a dosis elevadas. En las percepciones, aumento de hipersensibilidad sensorial (táctil), alteraciones del cromatismo visual con cambios en la intensidad de colores, mayor agudeza auditiva, alteraciones en percepción del tiempo. Al desaparecer los efectos euforizantes viene la sensación de bajón intenso, fatiga y desgana. Producen estimulación del sistema nervioso simpático con midriasis (visión borrosa), sequedad de la boca, bruxismo, ligero aumento de tº. Aumenta las concentraciones sanguíneas de prolactina, cortisol, ACTH y vasopresina.

Efectos clínicos y toxicidad. l l l A bajos niveles de MDMA producen efectos contradictorios como estímulo del SNC, locuacidad simultáneamente con relajación, incremento de comunicación, tolerancia, cercanía con los demás. Produce lucidez, tranquilidad, desinhibición. -A dosis bajas no experimenta alucinación, pero amplificación de estados imaginarios. También puede producir efectos indeseables como: náuseas diaforesis, anorexia, temblor, parestasia, nistagmus, hipertensión, retención urinaria, etc. Ingestión aguda de más de 200 mg, presenta agitación, delirio, paranoia, taquicardia, hipertensión, hipertermia, diaforesis, vómitos, diarrea, hemorragia cerebral, rabdomiolisis, mioglobinuria, falla renal. Dosis excesivas pueden presentar hepatotoxicidad e hiponatremia. El uso crónico de MDMA produce tolerancia. A largo plazo se asocia a alucinaciones psicóticas que pueden persistir al descontinuarse la droga. Además de complicaciones neuropsiquiátricas al abuso crónico como: ataque de pánico, agresión y depresión mayor.

Toxicidad aguda y crónica de MDMA en humanos.

Neurotoxicidad por consumo de MDMA Mecanismo en que produce neurotoxicidad: l Existen diversas hipótesis: 1. Alteración de los transportadores de monoaminas; 2. Papel neurodegenerativo de los metabolitos activos de MDMA; 3. Los efectos combinados de liberación de neurotransmisores junto con la inhibición de la MAO (apariciones altas en la sinapsis de neurotransmisores, que se oxidarían a metabolitos neurotóxicos); 4. La depleción dopaminérgica. l La hipótesis más aceptable es la formación de un metabolito de MDMA, ya que la administración intracerebral directa de MDMA no produce evidencia de respuesta neurotóxica, mientras que la administración sistémica provoca déficit serotoninérgicos prolongados asociados a neurodegeneración.

Toxicidad de éxtasis a diferentes niveles. Neurotoxicidad Toxicidad Hepática Toxicidad cardiovascular

Neurotoxicidad por consumo de MDMA l La principal vía metabólica de MDMA in vitro, esta catalizada por la enzima debrisoquina hidroxilasa, la cual por demetilación convierte al MDMA en un derivado catecol reactivo inestable y después por oxidación a quinona. l Estudios indican que la formación de radicales libres sería determinante en la neurotoxicidad de MDMA por las siguientes razones: 1. Al administrar MDMA en ratas se detecta incremento en la formación de radicales libres en cerebro. 2. Compuestos atrapadores de radicales libres son capaces de prevenir la formación de radicales libres inducida por MDMA. 3. Estos compuestos protegen frente a la neurotoxicidad de MDMA.

Neurotoxicidad por consumo de MDMA Neurotoxicidad de otras drogas de diseño: l MDA: propiedades alucinógenas. l MDEA: actividad psicotrópica similar a MDMA, efectos más rápidos pero duración más corta. l MDMA, MDA y MDEA: efectos de neurotoxicidad sobre sistema serotoninérgico.

Neurotoxicidad por consumo de MDMA Estudios en dosis análogas a las de consumo humano: l l l Dosificaciónes que inducen neurotoxicidad en humanos producen niveles plasmático similares en ratas. La administración de múltiples cantidades de MDMA (4 mg/kg, 2 veces al día por 4 días) produce en la rata pronunciada toxicidad serotoninérgica en distintas áreas cerebrales que se manifiestan 7 días más tarde. Efectos producidos por dosis similares a humanos se estudiaron en monos, en que se ha observado que las neuronas serotoninérgicas centrales de estos primates son vulnerables a los efectos tóxicos de MDMA. Comparados con los roedores los primates son más sensibles (disminución de densidad determinales de axones serotoninérgicos en monos 2, 5 mg/kg, en ratas 4 mg/kg) Los primates no se recuperan de las lesiones por MDMA , y éstas podrían ser más indicativas de lo que le ocurre a los humanos.

Tratamiento de los efectos y complicaciones por la MDMA. l l l l l Tratamiento: medidas generales de apoyo depende de sintomatología. Efectos agudos mediante lavado gástrico y tratamiento sintomático de soporte ( incluir enfriamiento rápido por medios fisicos para evitar hipertermia. Si consumo oral menos de 2 hrs: lavado gástrico y carbón activado; mas de 2 hrs: solo carbón activado. BDZ para reducir hiperactividad simpática y sintomatología psiquíatrica (agitación ansiedad y psicosis). Diazepam oral o sublingual 10 -20 mg, IV 5 -10 mg, alprazolam sublingual 0. 5 -1 mg o midazolam 7. 5 -10 mg IM. Betabloqueadores en arritmias pero con fentolamina para prevenir vasocontricción coronaria. Hipertensión: nitroprusiato, nifedipino o captopril. Monitorizacion con ECG, por eongación de QT (fibrilación ventricular) Rigidez con relajantes musculares. Rabdomiólisis tratamiento de hidratación, soporte cardiovascular, incluso hemodiálisis. Psicóticos graves : antipsicóticos.

Epidemilogía l l l El mayor consumo de MDMA y derivados se da en países europeos. Es muy común fiestas en compañía de “amigos”, utilizando además otras sustancias. Se presentan en comprimidos con colores y logotipos llamativos. Se ingiere habitualmente por vía oral, pero algunos inhalan el polvo de las cápsulas. “El contenido de las pastillas no siempre es lo que se espera”. Su composición es variable, sobre todo en las falsificaciones: más de la mitad contiene MDMA, 30% otras feniletilaminas análogas (MDE, MDA), y el resto otros psicoestimulantes. Su popularidad se debe, además de sus efectos euforizantes y empáticos, son : presentación atractiva, administración por vía oral, el precio y la creencia de que las drogas son seguras.

Formas de presentación MDMA

Esquema del nivel de consumo de MDMA en jóvenes entre 12 -18 años de edad.

Patrones de consumo l Se han descrito 3 tipos de patrones principales de consumo, que a su vez se relaciona con 3 objetivos diferentes en el consumidor: - Agente coadyuvante en algunas psicoterapias. - Patrón recreativo. - Movimiento espiritualista interesado en lo transpersonal. Los diferentes patrones de consumo tiene en común el objetivo de querer alcanzar un sentimiento de euforia y bienestar ; “los consumidores dicen sentirse felices, con energía, estar cómodos consigo mismo y con los demás”.

Potencial de abuso y dependencia. l l l En pruebas experimentales de administración el MDMA cumple criterios de potencial de abuso. MDMA no se puede afirmar patrón de consumo equiparables a drogas que produzcan conducta adictiva. El desarrollo de tolerancia aguda, fenómeno que predispone a mayor riesgo de efectos tóxicos. No se dispone de referencia sobre aparición de sintomatología de dependencia física ni de consumo compulsivo continuado. En general se describe una autolimitación de su consumo en el tiempo, es de carácter esporádico y su consumo se limita solo en ambientes lúdicos.

Prevención. l Rehidratación frecuente. l Uso ropa ligera. l Descansar en síntomas de cansancio. l Permanecer en lugares frescos.

Conclusiones El consumo de MDMA está popularizándose en el mundo, según se refleja en el aumento de decomisos y en las encuestas, presentando variaciones geográficas importantes y asociándose con el consumo de otras sustancias ilegales. Es aún prematuro afirmar la existencia de neurotoxicidad en humanos, ya que las investigaciones preclínicas sobre los componentes neurotóxicos del éxtasis necesitan mayor profundidad y seguridad. Parecen necesarios estudios de la historia natural, epidemiológicos y psicofarmacológicos sobre consumidores importantes de esta sustancia para confirmar o rebatir la neurotoxicidad hallada en animales. De igual modo, sería importante aclarar la controversia creada por algunos autores sobre la evidencia de efectos neurotóxicos versus su posible utilidad clínica. Los efectos adversos inmediatos son similares a los producidos por los simpaticomiméticos, pero de menor intensidad, y según características individuales y las circunstancias en las que se produzca el consumo, varían en su gravedad.