Universidad de Aconcagua ANTIMICROBIANOS QF MARCELO VALENZUELA MIOCOVICH

Universidad de Aconcagua ANTIMICROBIANOS QF MARCELO VALENZUELA MIOCOVICH Universidad de Aconcagua

GENERALIDADES SOBRE TERAPIA ANTIMICROBIANA • Antibióticos: sustancias químicas producidas por diferentes especies de microorganismo, utilizadas como mecanismo de defensa • Actualmente se extiende la definición para sustancias sintéticas con efecto antibacteriano • Se clasifican según mecanismo de acción: – Inhibidores de la síntesis de pared bacteriana o activación de enzimas que la destruyen – Actúan directamente sobre la membrana celular, afectando permeabilidad, permitiendo la salida de componentes intracelulares – Alteran la función de ribosomas, generando inhibición reversible de síntesis proteica – Se unen a la sub-unidad 30 S del ribosoma microbiano, inhibiendo irreversiblemente la síntesis proteica – Afectan el metabolismo de los ác. Nucleicos, (inhiben ARN polimerasa o inhiben sobreenrrollamiento del ADN) – Antimetabolitos que bloquean pasos metabólicos esenciales para microorganismos – Analogos de Ac. Nucleicos que se unen a enzimas virales esenciales para síntesis de ADN Universidad de Aconcagua

SELECCIÓN DE UN AGENTE ANTIBACTERIANO • Primero se debe definir si se trata de una infección bacteriana • La sola presencia de fiebre no indica presencia de infección bacteriana • Si se sospecha de una infección bacteriana selección del antibacteriano adecuado para eliminar al agente patógeno experiencia clínica del médico • Si el cuadro lo permite, realizar exámenes necesarios Y modificar terapia si fuera necesario • En laboratorio es importante determinar tanto el germen patógeno como la sensibilidad a los antibiótico • Cuando se ha hecho el diagnostico de una infección bacteriana, se ha elegido el agente antibacteriano haya o no sido confirmado con laboratorio, aún se pueden considerar otros factores al momento de elegir, entre ellos tenemos Universidad de Aconcagua

SELECCIÓN DE UN AGENTE ANTIBACTERIANO • Reacciones adversas: – De los probables agentes útiles se debe elegir aquel que tenga un menor potencial de efectos adversos tanto en cantidad como gravedad • Factores del huésped: – Presencia de enfermedades concomitantes, que pueden determinar una baja en la cantidad o calidad de los sistemas de defensa, y que pueden llevar al fracaso de la terapia – Puede ser necesario la administración de otros fármacos para asegurar éxito terapéutico como GC, antineoplásicos, inmunosupresores, etc – El estado general del paciente también influye en el fármaco elegido. • Factores locales: – La presencia de pus disminuye efectividad antimicrobiana de algunos AB como vancomicina, aminoglicosidos, o polimixina-B, – La hemoglobina acumulada en hematomas infectados se une a penicilinas y tetraciclinas disminuyendo efectividad antibacteriana Universidad de Aconcagua

SELECCIÓN DE UN AGENTE ANTIBACTERIANO – El p. H en abscesos, en sitios cerrados, en orina es normalmente ácido lo que disminuye efectividad de algunos AB y aumenta efectividad de otros – El flujo sanguíneo puede limitar la llegada a ciertos tejidos, como los abscesos en donde se necesita drenaje quirúrgico – La presencia de cuerpos extraños dificulta el éxito farmacológico, se produce un medio protegido, donde las defensas del huésped no son capaces de eliminar los gérmenes. • Parámetros farmacocíneticos: – Es fundamental que el AB llegue y se distribuya en la zona de la infección, donde deben alcanzar la concentración mínima inhibitoria o bactericida – La localización de la infección puede determinar la elección de la droga y la vía de administración – La llegada del AB al sitio de infección depende de muchos factores como el paso de BHE, muchos AB tiene solo un 5% de la concentración plasmática a nivel de LCR – La integridad de BHE esta alterada en meningitis, favoreciendo el paso a las meninges Universidad de Aconcagua

SELECCIÓN DE UN AGENTE ANTIBACTERIANO – El paso de AB desde plasma al sitio de infección es proporcional a la cantidad de fármaco no unido a proteínas plasmáticas – Es necesario conocer el estado de los órganos metabolizadores y excretores de los fármacos • Factor económicos: – Es de suma importancia para la adhesión al tratamiento, no siempre es necesario recurrir al AB de última generación ASOCIACION DE ANTIBACTERIANOS • La asociación de antibióticos puede jugar un importante rol en éxito terapéutico. Las razones para asociar dos o más AB pueden ser: • Sinergismo: – Se trata de lograr resultados terapéuticos superiores a los que se pueden obtener con la dosis máxima de un solo AB Universidad de Aconcagua

SELECCIÓN DE UN AGENTE ANTIBACTERIANO • Evitar toxicidad: – El cotrimoxazol es el único caso en donde su asociación disminuye toxicidad – Cuando se asocian AB, se deben usar en dosis habituales, por lo que es imposible eliminar este riesgo – No asociar dos AB con potencial toxicidad sobre el mismo órgano (sinergia tóxica) • Evitar aparición de resistencia: – En tratamiento de TBC el uso de dos o más AB retarda la aparición de resistencia bacteriana • Infecciones mixtas: – Si existe más de un germen patógeno que responden a AB diferentes, es útil asociar dos o más Abs • Infección grave sin diagnostico bacteriológicos: – En infecciones severas como sepsis, y como tratamiento inicial se usa una mezcla AB, tratando de abarcar la mayor cantidad de gérmenes causantes de infección Universidad de Aconcagua

SELECCIÓN DE UN AGENTE ANTIBACTERIANO • Infecciones superficiales: – En infecciones de piel y mucosas donde las causas son multifactoriales MAL USO DE AB Y CAUSAS DEL FRACASO FARMACOLÓGICO • Tratamiento de infecciones no bacterianas: – AB en infecciones virales como resfrío común o gripe • Tratamiento de cuadros febriles sin diagnóstico: – La fiebre no es síntoma exclusivo de infección bacteriana • Dosis inadecuadas: – Por defecto o exceso, ambos casos con resultados diferentes • Duración inadecuada: – El tratamiento debe ser erradicativo, como sintomatología cede antes, la suspensión del tratamiento también es anticipada. Salvo algunas excepciones el tiempo de tratamiento es de 7 a 10 días Universidad de Aconcagua

SELECCIÓN DE UN AGENTE ANTIBACTERIANO • Omisión de usar otras medidas: – De ser necesario recurrir a terapias coadyuvantes, ya sean farmacológicas, sanitarias o quirúrgicas. • Ausencia de información bacteriológica: – Es poco frecuente la solicitud de éxamenes microbiológicos y antibiogramas • Poca llegada al sitio de infección – Poca o escaso acceso al lugar de infección • Sobreinfección: – En tratamiento prolongado y con AB de amplio espectro, se desarrolla infección por patogenos resistentes • Infección Mixta: – No se usa asociación de AB cuando se requiere • Resistencia bacteriana: – De importancia el antibiograma Universidad de Aconcagua

SULFAS Y COTRIMOXAZOL • EN 1935 Domagk, demostró que un colorante, el prontosil rojo cuya estructura química es el origen de las sulfas, protegía a los ratones de la infección por estreptococos • El prontosil rojo, libera in-vivo la sulfanilamida, que es el compuesto activo • Espectro antibacteriano: el espectro de acción es bastante amplio e incluye: Streptococo pyogenes, streptococ pneumoniae, C. diphteriae, H. influenzae, H, ducrei, Yersinia pestis, Nocardia, Actinomyces y Clamydia trachomatis. • para Neisseria gonorreae y meningitidis, E. coli y Proteus mirabilis, la sensibilidad es variable Universidad de Aconcagua

MECANISMO DE ACCION • Son productos bacteriostáticos, llegando a ser bactericidas en sitios donde logran alta concentración como la orina • El mecanismo se basa en un antagonismo competitivo, entre las sulfas y el acido para amino benzoico (PABA) • El PABA, es sustrato fundamental para las bacterias en la síntesis de ácido fólico, el que en algunas cepas es fundamental para el desarrollo bacteriano • Las sulfas son inhibidores competitivos con la enzima responsable de la incorporación del PABA al ác, dihidropteroico, que es el precursor inmediato del a. fólico • Todas las bacterias que deben sintetizar su propio ác. Fólico son sensibles al efecto de las sulfas, y son resistentes aquellas que ocupan el que se encuentra preformado en el medio • El efecto antibacteriano puede ser antagonizado por el PABA • Las sulfas no afectan a células de mamíferos preformado Universidad de Aconcagua

ADME • Absorción: – se absorben rápidamente en tracto GI, (70 a 100 % de la dosis administrada – La absorción desde otros sitios es variable y errática (piel y mucosas) • Distribución: – Se distribuye en todos los tejidos y alcanza concentraciones elevadas en diferentes cavidades (pleura, peritoneo, LCR), 50 a 80% de la plasmática – Atraviesan placenta y BHE, alcanzado concentraciones suficientes para producir efectos terapéuticos y tóxicos • Metabolismo: – Sufre acetilación hepática, con perdida de su actividad terapéutica pero mantiene o aumenta actividad tóxica, el tiempo de permanencia en organismo aumenta toxicidad • Eliminación: – Por orina, la vida media depende de función renal. Universidad de Aconcagua

EFECTOS ADVERSOS • Gastrointestinales: – Anorexia, nauseas, vómitos, que probablemente sean de origen central (1 -2%) • Tracto urinario: – Daño renal, debido a la formación y deposito de cristales en sistema renal, produciendo irritación y obstrucción hematuria, el riesgo es menor con sulfas mas solubles • Reacciones de hipersensibilidad: afectan a diferentes órganos – Cutáneas y mucosas (2%): eritemas, urticarias acompañadas de fiebre y prurito – Tipo enfermedad del suero: aparece en forma tardía y se caracteriza por fiebre, artralgias, urticaria – Fiebre de droga (3%): desarrollo brusco entre el 7 y 10 día de tratamiento, fiebre de alta intensidad que desaparece con suspensión del tratamiento – Alteraciones hematológicas: anemia hemolítica (0. 05%), agranulocitosis (0. 1%) trombocitopenia y anemia aplastica – hepatitis: (0. 1%), puede ser por acción directa o por hipersensibilidad

EFECTOS ADVERSOS • Sindrome de Stevens-Johnsons: caracterizado por fiebre, malestar general, eritema multiforme, y ulceraciones de mucosa bucal, ocular y genital. Se puede presentar también por reacción cruzada

CLASIFICACION DE SULFAS • De buena absorción oral: – De acción corta: sulfisoxazol y sulfadiadizana, son rápidamente absorbidas y excretadas, se obtienen niveles máximos a las 2 o 4 hrs de su ingesta. Sulfisoxazol es altamente soluble (baja toxicidad) y los metabolitos de sulfadiazina son poco solubles. Se distribuye solo en agua extracelular, alcanzando niveles altos en LCR (1/3 de la sanguínea) – De acción intermedia: sulfametoxazol, rápida absorción y más lenta excreción que grupo anterior. Su metabólito acetilado es poco soluble aumentando toxicidad renal – De acción prolongada: sulfametoxipiridazina. Rápida absorción y de muy lenta excreción debido a su unión a proteínas y reabsorción tubular. Baja acetilación generando metabolitos más solubles • Mala absorción oral: Sulfaguanidina, se administra por vía oral para acción intestinal • Tópicas, sulfacetamida, se usa en lesiones oculares y dérmicas

USOS CLINICOS DE SULFAS • Fueron los primeros antibacterianos usados, pero fueron desplazados por nuevos antibióticos • Actualmente su uso es limitado por su acción bacteriostática y por la alta resistencia que se ha desarrollado • La asociación de Sulfametoxazol y trimetoprin (cotrimoxazol), produjo un aumento en el uso de las sulfas • ITU: eran de elección en ITU, por la alta concentración en orina, hoy se prefieren quinolonas y cefalosporinas. El que se usa es cotrimoxazol • Meningitis: alternativo siempre que el germen sea sensible. • Nocardosis, toxoplasmosis y linfogranuloma y tracoma venéreo • Dosificación: (cotrimoxazol) • El uso principal es oral 1 cada 12 horas • según la gravedad, disponemos de cotrimoxazol EV.

COTRIMOXAZOL PABA ACIDO DIHIDROFÓLICO SULFAS, COMPITEN CON PABA ACIDO TETRAHIDROFÓLICO PURINAS ADN TRIMETOPRIM INHIBE DIHIDROFOLICO REDUCTASA • Se denomina cotrimoxazol a la asociación de sulfametoxazol con trimetoprim, • Esta asociación valida la tesis de que si dos fármacos actúan en etapas secuenciales de una reacción enzimática obligada de las bacterias, el resultado de dicha combinación es sinérgica

MECANISMO DE ACCION COTRIMOXAZOL • La acción antimicrobiana del cotrimoxazol, resulta de sus acciones sobre dos etapas de la vía enzimática que lleva a la síntesis de ác. Fólico. • La sulfa inhibe la incorporación del PABA y el TMP inhibe dihidrofólico reductasa, impidiendo reducción de dihidrofolato a tetrahidrofolato • La concentración de ambas sustancias en el producto, están en una relación 1 es a 5 (80 -400 o 160 -800) • Presenta las siguientes ventajas: – Sinergismo – Permite bajar dosis de ambos productos y por ende disminuir efectos adversos – Ambas drogas son bacteriostáticas pero la asociación es bactericida • ADME: • De la dosis oral, el TMP se absorbe más rápido que la sulfa, la concentración máxima para TMP, se alcanza a las 2 hrs y alas 4 para SMT, la vida media es de 11 y 10 hrs respectivamente

MECANISMO DE ACCION COTRIMOXAZOL • Permite se uso EV • La distribución de TMP es rápida y con una unión a proteínas cercana al 40% • SMT, se une en mayor cantidad a unión a proteínas, penetran al LCR, y logran altas concentración en orina y bilis • Excreción principalmente urinaria. El 60% del TMP es excretado a las 24 hrs. El 25 al 50% del SMT, se excreta en el mismo tiempo. • Reacciones adversas – Deficiencia de folato, solo se presenta en altas dosis o cuando algunas situciones del paciente afectan este nutriente como el embarazo. Iniciando megaloblastosis, leucopenis y trombocitopenia – Alteraciones cutaneas y GI, depresión del SNC • Usos clínicos: • ITU, infecciones respiratorias, gastrointestinales e infecciones de transmisión sexual

QUINOLONAS • Son análogos sintéticos del ác. Nalidixico, y presentan actividad contra bacterias Gramm (+) y (-) • Las primeras sintetizadas (nalidixico, oxolínico y cinoxacina), no alcanzaban buenas concentraciones sístemicas, pero si altas concentraciones en la orina (antisépticos urinarios) • La adición de fluor en la estructura química, dio origen al grupo de las fluorquinolonas, de mayor potencia antibacteriana y que alcanzan mejor concentración en sangre y tejidos, con baja toxicidad. • Espectro: – Gramm (-) aeróbicas, enterobacterias como E. coli, K. pneumoniae, Enterobacter, salmonellas, proteus, etc. – Neisserias, pseudomonas, brucellas, H. influenzae, Branhamella catarrhalis, legionella – Gramm (+): estafilococo aureus, y coagulasa negativos, los streptococos son menos sensibles – Clamydias, mycoplasmas, mycobacterium. Anaerobios son resistentes a fluorquinolonas

QUINOLONAS • Mecanismo de acción: • son bactericidas. inhiben selectivamente la enzima ADN-girasa, responsable del sobreenrrollamiento de las hebras de ADN • Proceso vital para la replicación de material genético y de la síntesis proteica del microorganismo • No alteran la síntesis de ADN ni en el hombre ni en mamíferos • ADME: • Exceptuando norfloxacina, tienen rápida y alta biodisponibilidad. Concentraciones séricas máximas entre 1 y 3 hrs. Los niveles alcanzados (1 mcg/ml), son superiores a la CMI, de la mayoría de los gérmenes sensibles, los alimentos no interfieren con la absorción • Bajo porcentaje de unión a proteínas (< al 50%), difunden fácilmente a los tejidos y líquidos corporales como LCR, Hueso, cartilago, linfa, pleura, peritoneo, prostata y secreción bronquial

QUINOLONAS • Su vida media es larga, lo que permite su administración 1 o 2 veces al día • La permanencia en el cuerpo se puede prolongar con Insuficiencia renal • Son afectadas por metabolismo de primer paso, y su biotransformación es principalmente hepática • Se excretan por riñón donde alcanzan una alta concentración lo que es útil en ITU, y mantienen una dosis significativa aún después de suspender el tratamiento • Algunas fluorquinolonas se excretan por bilis y por las heces • RAM: • Son bien toleradas y presentan reacciones adversas leves y transitorias • GI (2 -8%): nauseas, vómitos, malestar abdominal, diarreas • Alteraciones SNC (0. 5 – 6%): mareos, insomnio, inquietud, cefaleas, cansancio, temblor muscular, rara vez convulsiones • Reacciones alérgicas (1%): erupciones cutáneas, prurito, dermatitis y fotosensibilidad

QUINOLONAS • No es recomendado su uso en menores de 18 años, ni en mujeres durante el embarazo, ni en lactancia, esto se debe a que en estudio realizados en animales, se produce cierre de la epifisis de los huesos y provocan erosión de las articulaciones que soportan peso • Interacciones: • Aumentan niveles de teofilina, por disminución de excreción • Aumentan niveles de cafeína y warfarina • Los antiácidos con sales de aluminio o magnesio disminuyen absorción de Quinolonas, forman quelatos (separar administración) • Usos clínicos: • ITU simple o complicada, genitourinarias, gonorrea (DU), infecciones GI, osteomielitis, infecciones respiratorias, de piel y tejidos blandos, osteoarticulares, septicemia graves, de vías biliares, pélvicas, •

QUINOLONAS • CIPROFLOXACINO (FN): Fármaco prototipo de las fluorquinolonas – Oral: comprimidos 250, 500 y 750 mg 1 comprimido cada 12 horas, jarabe 50 mg/ml (uso pediátrico y geriátrico) – Tópico: colirio y ungüento oftálmico al 0, 3%, gotas otológicas al 0, 3%, aplicar 1 -4 gotas cada 8 -12 horas x 7 a 10 días – Parenteral, frasco matraz de 200 mg/100 ml (2 mg/ml), administración EV lenta infundir entre 30 a 60 minutos. La posología varia según gravedad y ubicación de infección entre los 200 a 400 mg cada 12 horas – No se recomienda su empleo en niños y adolescentes en crecimiento. En caso de ser necesaria su indicación, la dosis a emplear puede ser de 7, 5 a 15 mg/kg/día por vía oral, administrados cada 12 horas. , sin exceder los 1000 mg por día

QUINOLONAS • LEVOFLOXACINO, de mayor potencia que ciprofloxacino y mayor v. media – Oral: comprimidos de 500 y 750 mg , administrar 1 comprimido al día – Parenteral, frasco matraz de 500 mg/100 ml (5 mg/ml), infusión EV lenta no menor a 60’

QUINOLONAS • MOXIFLOXACINO, de mayor potencia que ciprofloxacino y vida media similar a levofloxacino, permitiendo una administración por día – Oral: comprimidos de 400 mg, administrar 1 comprimido al día x 7 a 10 días – Tópico: solución oftálmica al 0, 5%, administrar 1 a 2 gotas cada 8 horas – Parenteral, frasco matraz de 400 mg/250 ml (1, 6 mg/ml), infusión EV lenta no menor a 60’, compatibles con diferentes soluciones las que se pueden administrar en forma paralela asegurando estabilidad por 24 horas a temperatura ambiente. Fisiológico, Ringer lactato, glucosa al 5%, 10%, 30% Posologia EV, similar a la Oral, 400 mg 1 cada 24 horas.

NITROFURANOS • • • Son compuestos sintéticos, bacteriostatico, activos sobre gérmenes (+) y (-) Son resistentes proteus, pseudomonas, enterobacter y kleibsella Mecanismo de acción: Inhiben una serie de enzimas bacterianas, se formarían una serie de compuestos responsables del daño producido al ADN Este efecto se puede presentar en células de mamíferos, pero mucho más lento que sobre las bacterias NITROFURANTOINA: Buena absorción oral, no se obtienen niveles antibacterianos en plasma, por su rápida eliminación En la orina alcanzan concentraciones terapéuticas importantes y este hecho origina su uso en clínica: ITU. Su actividad antibacteriana es mayor en orina ácida, y por su rápida eliminación se debe administrar cada 6 – 8 hrs.

NITROFURANOS • Reacciones adversas: • GI: más frecuentes, nauseas, vómitos, diarreas, para evitar administrar con leche, alimentos o bajar la dosis si es posible • Hipersensibilidad: poco frecuente y puede afectar a piel, sangre, hígado y pulmones • Alteraciones neurológicas: cefaleas, vértigo, somnolencia, neuritis periférica, desmielinización, degeneración de nervios sensoriales y motores. Es más frecuente en pacientes con falla renal o tratamientos prolongados • Los efectos adversos disminuyen y su eficacia aumenta cuando se administran a la forma de macrocristales • Usos clínicos: • ITU, en dosis de 50 a 100 mg cada 6 a 8 horas

NITROFURANOS • FURAZOLIDONA: • No se absorbe por vía oral, por lo que se reserva para el tratamiento de infecciones gastrointestinales • Utiles en salmonellas, shigellas, E. coli, estreptococo y estafilococo, Lambliasis. • Las reacciones adversas más frecuentes son nauseas y vómitos • Dosis usual: 100 mg cada 6 horas • NITROFURAZONA: • Solo uso tópico, en profilaxis y tratamiento de infecciones superficiales de la piel y contaminación de heridas, quemaduras y úlceras de la piel • Si se aplica en superficies muy extensas, existe peligro de absorción y toxicidad sistémica

BETA-LACTAMICOS • PENICILINAS: • Primer antibiótico descubierto, A. Fleming, 1928, hongos del género penicillum. • Actualmente se obtienen por síntesis o semi-síntesis • PENICILINA G CRISTALINA (SODICA) o BENCILPENICILINA • Espectro: • Sobre cocos gramm (+) y (-): Streptococo pyogenes, pneuminiae y viridians, Staphylococo aureus betalactamasas negativo, N. gonorreae, meningitidis, Treponema pallidum, C. diphteriae, C. perfringes y tetani. La mayoría de las cepas de leptospiras • Existen muchas cepas de estafilos que producen betalactamasas o penicilasas, enzimas que rompen el anillo betalactámico e inhiben acción antibacteriana, por lo tanto son resistente a penicilinas

BETA-LACTAMICOS • La actividad o potencia se expresa en UI, y la relación con mg es 1 UI = 0. 6 mcg de penicilina G 1 mg de penicilina= 1. 667 UI • Mecanismo de acción: • Bactericida, y su efecto se ve aumentado sobre microorganismos que están en fase rápida de multiplicación • Producen inhibición de la síntesis de pared celular bacteriana • Penicilina se une con transpeptidasas bacterianas (receptores), produciendo inhibición de los procesos de transpeptidación y la síntesis de peptoglican es incompleta, no sintetizando pared bacteriana • Otro efecto aún en estudio es que remueve un factor inhibidor de enzimas auto líticas, favoreciendo autodestrucción

BETA-LACTAMICOS • ADME: • por vía oral, se absorbe menos del 30% y se inactiva con jugo gástrico y enzimas intestinales, esta vía no se usa para penicilina G. • Por vía parenteral, IM de preferencia: buena absorción, niveles sanguíneos máximos a los 15 o 30 minutos, pero rápida eliminación (3 a 4 hrs), se debe administrar cada 4 o 6 hrs (6 administraciones por día). • Se puede usar EV, para altas y rápidas concentraciones plasmáticas. Inyecciones repetidas o fleboclisis. • Se pueden administra en cavidades directamente, aunque son técnicas difíciles de realizar y se sugiere usar muy puntualmente • Se distribuye ampliamente en tejidos y líquidos corporales, pero alcanza niveles en LCR, cerebro y médula ósea • Inflamación aumenta permeabilidad de BHE, generando un 5% de la concentración del plasma

BETA-LACTAMICOS • Se unen a proteínas en un 60%, atraviesan barrera placentaria, alcanzando el feto 1/3 de la concentración plasmática • Se concentra en hígado y es excretada por la bilis y orina principalmente (90%) • El probenecid es un fármaco que compite con penicilina para su excreción y en muchos casos se asocia a penicilina para aumentar niveles plasmáticos , duración del efecto, o lograr concentraciones optimas en LCR • RAM: en general es de bastante baja toxicidad • Hipersensibilidad (10%), es la más importante y de mayor agresividad, • Piel y mucosas: – erupciones cutáneas y dermatitis exfoliativa. – Stevens Johnson y edema angioneurótico, este último acompañado de edema de labios, lengua, cara, tejidos peri orbitales, a veces se acompaña de inflamación de tejidos respiratorios muerte por asfixia

BETA-LACTAMICOS • Sistémicas: – Tipo enfermedad del suero: fiebre, artralgias y urticaria, aparece en forma tardía – Shock anafiláctico (0. 04%): broncoconstricción e hipotensión arterial, si no se trata a tiempo es fatal, el tratamiento es adrenalina EV (0. 5 ml de una solución 1/1000) – Todas la penicilinas pueden desencadenar este efecto, sin importar dosis ni vía de administración – Normalmente requiere de contacto previo con el fármaco, aún cuando algunos pacientes manifiestan este efecto con la primera dosis. – En estos pacientes usar alternativas farmacológicas como macrólidos (estreptococo), cefalosporinas de primera generación (strepto y stafilococo), clindamicina (anaerobios y algunos estafilos), CAF o cefalosporinas de tercera para meningitis, tetraciclinas en caso de sífilis o vancomicina (endocarditis por enterococo) • Otros efectos : • Sobreinfección: alteración de flora intestinal normal, aumentando población de bacterias y hongos resistentes amplio espectro bacteriano

BETA-LACTAMICOS • Reacción de Herxheimer: un 50% de los sifilíticos presenta este efecto, se presenta dolor y edema en sitio de la lesión, acompañado de fiebre, nauseas y malestar general, puede haber colapso vascular y muerte. Se debe a una liberación masiva de antígenos a partir de los gérmenes destruidos • El uso intratecal, puede producir aracnoiditis y encefalopatías, la administración de latas dosis EV, produce estimulación del SNC (convulsiones y alucinaciones), en pacientes añosos o insuficiencia renal • Inconvenientes de penicilina G y soluciones: • Rápida eliminación: se modifica estructura para retardar absorción y eliminación, con una baja en concentración terapéutica, solo uso IM – Procaína: nivel máx. 1 a 3 hrs, duración 12 a 24 hrs. Una dosis de 300. 000 UI, contiene 120 mg de procaína, por lo que grandes dosis pueden producir efectos tóxicos – Clemizol: nivel máx. 4 a 6 horas, duración del efecto 4 a 6 días – Benzatina: de nivel plasmático más bajo, nivel máximo 8 a 12 hrs, duración de 7 a 21 días según dosis administrada, uso en sífilis, faringitis por estreptococo beta-hemolítico

BETA-LACTAMICOS • No se administra por vía oral: modificación estructural que produce derivados como fenoximetilpenicilina o penicilina V, que resiste efecto de jugos gástricos, y aumenta la absorción. Da niveles máximos a los 30 a 60 minutos, y dura alrededor de 4 horas • Desarrollo de cepas resistentes: se crearon penicilinas resistentes a betalactamasas, llamadas penicilinas anti estafilocócicas o penicilasas resistente • Su uso se limita a aquellos casos en que se sospecha de una infección severa por estafilococo penicilasa (+), estos productos son menos efectivos frente a germenes sensibles a penicilina G • METICILINA: es ácido lábil, por lo que se usa por vía parenteral IM , da niveles máx. a los 30 o 60 minutos, y de corta duración como penicilina G • ISOXAZOLILPENICILINAS, Cloxacilina y flucloxacilina, son ácido resistentes y mayor resistencia a betalactamasas. – Cloxacilina: administración cada 6 horas, permite uso EV, absorción oral baja con alimentos

BETA-LACTAMICOS – flucloxacilina: administración cada 8 horas, no permite uso EV, absorción oral no se ve afectada con alimentos • Limitado espectro antibacteriano: amino penicilinas: aumentan espectro de penicilina G, alcanzando muchos gramm (-), como H. influenzae, E. coli, p. mirabillis, S. tiphy, y shiguellas aunque es necesario el estudio de sensibilidad por aumento de resistencia. • Son sensibles a betalactamasas, son ácido estable, y permiten uso parenteral y oral • AMPICILINA: buena absorción, nivel máximo a las 2 horas, los alimentos disminuyen su absorción, es muy afectada por metabolismo de primer paso, y se excretan por orina y por heces, permite uso IM o EV, • Se administra cada 6 horas, de RAM similar a penicilina, siendo la diarrea una de las más marcadas • AMOXICILINA: de mayor espectro que ampicilina a excepción de shiguella, tiene mejor y más rápida absorción, mayor vida media, se usa cada 8 horas y no se ve afectada por alimentos, menor incidencia de RAM

BETA-LACTAMICOS • Penicilinas anti pseudomonas: son activas frente a pseudomonas, aeruginosa, y algunos proteus, que son resistentes a amino penicilinas • CARBECILINA: uso IM o EV, niveles máximos a los 30 o 60 min. Se asocia con sodio para administración y dosis elevadas puede producir sobrecarga iónica • INDANILCARBECILINA: es un pro-fármaco, estable al acido, y en estomago se hidroliza liberando carbecilina • TICARCILINA: 2 A 4 veces más potente sobre pseudomonas, y con menor riesgo de sobrecarga de sodio • AZLOCILINA: 10 veces más activa sobre pseudomonas, uso parenteral • MEZLOCILINA: similar a ticarcilina, uso parenteral • PIPERACILINA: Efectiva contra psudomonas y kleibsellas, se asocia con tazobactam, aumentando efectividad

BETA-LACTAMICOS • Usos clínicos: • Penicilina G: – Infección por neumococo: neumonia, enpiema, meningitis , endocarditis, etc. Uso IM de elección o EV con infecciones graves o que requieren altas dosis, no se usa penicilina benzatina para infecciones por neumococo – Infección por estreptococo: penicilina G procaína, benzatina con sódica, para endocarditis, usar vía EV y dosis cercanas a los 20. 000 UI – Infección por anaerobios: buena respuesta, aunque en casos graves se recomienda clindamicina – estafilococo: para sus uso es necesario antibiograma, pues la mayoría produce betalactamasas – Gonococo: aumento de resistencia ha limitado su uso, su uso ha sido desplazado por ciprofloxacino – Sífilis: primaría y secundaria responden a penicilinas, con distintos esquemas, dependiendo de gravedad

BETA-LACTAMICOS – Actinomicosis, difteria, antrax, clostridios, lysteria y otras infecciones – Uso profiláctico: recidivas de enfermedad reumática (benzatina una vez al mes), contacto sexual con pacientes con gonorrea o sífilis, intervenciones quirúrgicas • Betalactamasas resistentes: – Uso restringido a infecciones por estafilococo productos de betalactamasas, existen algunas cepas resistentes a estos AB y en ellos se recomienda vancomicina asociada a otros AB de alta potencia • Amino penicilinas: – Gonococo: son eficaces contra este germen y se prefiere asociar con probenecid – Infecciones respiratorias altas: ambas son útiles en sinusitis, otitis, faringitis, amigdalitis, bronquitis crónica – ITU, solo producidas por gérmenes altamente sensibles – Meningitis, producida por h. influenzae, S. pneumoniae, N. meingitidis, es de elección la ampicilina EV sobre todo en lactantes

BETA-LACTAMICOS • Antipseudomonas: – Infecciones graves por gérmenes Gramm (-), a menudo asociado con aminoglucosidos actualmente han sido desplazadas por cefalosporinas. • Dosificacion: depende sensibilidad, lugar y severidad de la infección ANTIBIOTICO RANGO TERAPEUTICO FRECUENCIA PENICILINA G SODICA 0. 5 A 4 MILLONES UI 4 A 6 HRS PENICILINA G BENZATINA 0. 6 A 2. 4 MILLONES UI DU CLOXACILINA 250 A 1000 MG 6 HRS FLUCLOXACILINA 250 A 500 MG 8 HRS AMPICILINA 500 A 1000 MG 6 HRS AMOXICILINA 250 A 1000 MG 8 A 12 HRS CARBECILINA 30 A 40 GR/DÍA EN 4 O 6 DOSIS

QUIMICA DE BETALACTAMICOS

CEFALOSPORINAS • AB extraído originalmente de hongos del género cephalosporium acremonium • En actualidad se obtienen por semi-síntesis • Espectro: • Se distinguen tres grandes (y actualmente hasta un cuarto) grupos con diferentes caracteristicas: • Primera generación: buena actividad sobre gramm + (a excepción de enterococo y estafilos betalactamas(+) y moderada efectividad en gramm () • Segunda generación: mayor actividad sobre gramm (-) y menor sobre gramm (+) que las de primera generación • Tercera generación: menos activas sobre gramm (+), aumentando efecto sobre gramm (+), son activas sobre enterobacterias y algunos estafilos incluidos los betalactamasas productores

CEFALOSPORINAS • • • Mecanismo de acción: idéntico a penicilinas pero más potente, de acción bactericida PRIMERA GENERACIÓN: CEFALOTINA: mala absorción oral, se usa preferentemente la vía EV, pues IM es muy dolorosa Vida media corta 30 a 40 minutos, es metabolizada y excretada por riñón No atraviesa LCR, y resiste medianamente la acción de betalactamasas CEFAPIRINA: similar a cefalotina, sin uso actualmente CEFAZOLINA: La más usada de este grupo en atención cerrada, de mayor potencia que cefalotina, pero más sensible a betalactamasas

CEFALOSPORINAS • Es mejor tolerada por vía EV e IM, se alcanzan altas concentraciones plasmáticas, vida media de 2 hrs aprox. Y su eliminación es renal, alta unión a proteínas • CEFALEXINA: • es bien absorbida por vía oral, y Menos efectivo sobre estafilo productor de betalactamasas • No se metaboliza y se excreta inalterado en un 90 % por orina • CEFRADINA • Similar a cefalexina pero más usada por menor agresividad a paciente • CEFADROXILO: • Buena absorción oral, con mejores concentraciones plasmáticas que cefradina y cefalexina, de elección en ITU alto, infecciones respiratorias y óticas, se administra una o dos veces por día, se puede usar en niños

CEFALOSPORINAS • SEGUNDA GENERACIÓN: • CEFACLOR: • buena absorción oral, igual concentración plasmática que las de primera generación, pero mayor efectividad sobre H. influenzae, es afectada por betalactamasas • CEFUROXIMA • Mas potente y resistente a betalactamasas que cefaclor, mayor vida media que permite su administración cada 8 horas, se usa por vía oral y parenteral • Alcanza buena concentración en LCR • TERCERA GENERACIÓN: • CEFOTAXIMA: • Buena actividad sobre gramm + y -, vida media corta, lo que limita su uso, se administra cada 4 a 6 horas

CEFALOSPORINAS • • • Su metabolismo origina metabolitos activos pero de menor potencia, útil en meningitis por gramm (-) CEFTRIAXONA Es un poco menos activa contra gramm + y -, pero la más potente contra pseudomonas, de ahí su importancia clínica Vida media larga, dos veces por día o en gérmenes muy sensibles una vez por día Eliminación principal por orina (60%) y bilis (40%), en dosis única es eficaz contra gonococo aún productores de betalactamasas Solo uso parenteral CEFOPERAZONA Muy similar a ceftriaxona, aunque con vida media menor, su eliminación es por la bilis por lo que no requiere ajuste de dosis en I. renal Puede provocar hemorragias, lo que se soluciona con administración de vitamina K

CEFALOSPORINAS • • • CEFTAZIDIMA: Útil en pediatría, por menos incidencia de efectos adversos Espectro bacteriano similar a ceftriaxona RAM Hipersensibilidad: Son bastante parecidas a penicilinas y se produce reacción de hipersensibilidad cruzada Nefrotoxicidad: son altamente nefrotóxicos lo que ha limitado en parte el uso de muchos de estos productos, terminan con insuficiencia renal severa Otras: propias del uso de antibióticos, como diarreas, alteración de flora local, y efecto disulfiram al asociarlo con alcohol. Algunas hemorragias Usos clínicos: Muy usados en clínica y ambulatorio, pero su uso ha sido exagerado en desmedro de penicilinas lo que ha aumentado resistencia bacteriana

CEFALOSPORINAS • Se les considera fármacos de elección solos o asociados con otros AB, en infecciones por muchos gérmenes a nivel renal, respiratorios, sanguíneas, cerebral, y dermatológico. • Son alternativos en cepas resistentes a penicilinas, y en algunos casos en pacientes sensibles a penicilinas • Infecciones graves por Kleibsella, enterobacter, proteus, providencia, serratia, haemophilus • Gonococos resistentes a penicilinas, ceftriaxona es de primera elección

CARBAPENEMS • IMIPENEM es el prototipo, poseen el mismo mecanismo de acción que las penicilinas y cefalosporinas • Amplio espectro de acción, buena actividad sobre gramm (+) y (-), anaerobios • Alta eficacia sobre enterococo, listeria y estafilococo incluido los betalactamasas (+) • Inhibe la mayoría de las cepas de pseudomonas y acinetobacter • El C. difficile necesita altas concentraciones para ser inhibido • ADME • Solo permite administración endovenosa, buena penetración a los tejidos y líquidos del organismo incluyendo LCR • Es inhibido por dihidropeptidasas en la zona del túbulo proximal y esta es la razón de las bajas concentraciones a nivel urinario • Para evitar este efecto, se asocia a cilastatina en partes iguales

CARBAPENEMS • Después de la administración EV, se obtienen los niveles máximos a los 30 minutos (33 mcg/ml), la vida media es de aproximadamente 2 horas • Cuando se administran en conjunto, el 70% del producto en forma activa se recupera en la orina • RAM • Nauseas (1 a 2%), diarrea, erupciones cutáneas y ram en el sitio de acción. • Niveles muy altos pueden producir convulsiones en pacientes con lesiones en SNC y en pacientes con insuficiencia renal • USOS CLÍNICOS • infecciones por gérmenes susceptibles y resistentes a otros betalactamicos. • Infecciones por pseudomonas, no asociar con aminoglucosidos por aumento de resistencia a carbapenem. • DOSIFICACIÓN • 0. 5 a 1 gramo EV cada 12 horas. ajustar de dosis en insuficiencia renal

CARBAPENEMS • MEROPENEM • Derivado carbapenemico de última generación, que presenta mejor efectividad antibacteriana que imipenem, • Mayor vida media administración cada 8 -12 hrs. • No requiere asociación con cilastatina, disminuyendo incidencia de RAM • ERTAPENEM:

MONOBACTAMICOS • ASTREONAM • Agente betalactamico monocíclico, que posee mismo mecanismo de acción que penicilinas • Resistente a betalactamasas, activo sobre Gram (-) incluyendo pseudomonas y serratia, carece de efecto sobre gram (+) y anaerobios • Uso EV o IM, 1 a 2 gr cada 8 hrs. Su vida media es aprox. de 2 horas y la mayor parte del fármaco se reabsorbe a nivel urinario lo que prolonga efecto del producto • Ajustar dosis en caso de insuficiencia renal • Es bien tolerado, carece de reactividad cruzada con penicilinas, siendo útiles en pacientes alérgicos a penicilinas y cefalosporinas • Excepcionalmente se manifiestan erupciones y elevación de transaminasas, carece de efectos tóxicos importantes • Se reserva como alternativo al uso de amiglicosidos

INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS • Carecen de actividad antibacteriana, se unen a betalactamasas inhibiendo su efecto y previniendo destrucción de anillo betalactamico • ACIDO CLAVULANICO • Bien absorbido por vía oral o EV. Se asocia con amoxicilina por vía oral y con ticarcilina en vía parenteral • La amoxicilina con clavulanico, es efctiva in-vivo e in-vitro, contra estafilococo, H. influenzae, gonococo, E. coli productores o no de betalactamasas • La asociación que contiene 500 mg de amoxicilina y 125 de acido clavulanico se administra cada 8 horas • 875 de amoxicilina más 125 de clavulanico, se administra cada 12 horas • Ticarcilina con ác. Clavulanico, aumenta espectro igualandolo al de carbapenem • El preparado contiene 3 gr. de ticarcilina con 100 mg de clavúlanico

INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS • La dosis es de 3 gr. Cada 4 a 6 hrs por vía EV, que requiere de ajuste con insuficiencia renal • Muy usada en infecciones intrahospitalarias y/o mixtas • SULBACTAM • Puede ser usado por vía oral o EV • Se asocia con ampicilina. 2 gr de ampicilina por 0. 5 a 1 gr. de sulbactam, permitiendo administración cada 8 a 12 horas por vía oral EV o IM • Ajuste de dosis en pacientes con falla renal • Buena actividad sobre cocos Gram (+), estafilo betalactamasa (+), aerobios gram (-), con excepción de pseudomonas y anaerobios

TETRACICLINAS • AB obtenidos de cepas de streptomices semisintesis en la actualidad • ESPECTRO: • Acción sobre Gram (+) y (-), ricketssias, mycoplasmas, Chlamidia (linfogranuloma venereo), mycobacteriaas atípicas, amebas, algunos proteus vulgaris y pseudomonas • Mecanismo de acción: • Bacteriostáticos bactericidas en cepas muy sensibles • Inhiben síntesis de proteínas, se une a sub-unidad 30 -S del ribosoma bacteriano, impiden acceso del aminoacyl t-ARN al sitio aceptor en el complejo m. ARN-ribosoma, impidiendo adición de AA a la cadena péptidica. • ADME: • Buena pero incompleta absorción por vía oral, la que disminuye con el uso lacteos y sales de Al, Na, Ca, Mg, Fe formación de quelatos • Cmax a las 2 a 4 hrs post ingesta y su duración varia según derivado

TETRACICLINAS • La vía parenteral ya no se usa por ser extremadamente dolorosa (IM o EV) • Se distribuye ampliamente en todo el organismo, tejidos y liquidos (pleural, pericárdico, sinovial, peritoneal y leche) • Atraviesan placenta, pero no la BHE, alcanzando niveles bajos y en forma lenta • Se concentran en hígado, alcanzando altos niveles en bilis (5 a 10 veces la plasmática), se pueden reabsorber a nivel intestinal • Se excretan por orina y heces • RAM • Hipersensibilidad: erupciones cutáneas, fiebre, urticaria edema angioneurótico y anafilaxia • Sobreinfección: de mayor frecuencia micosis vaginal, oral, faringea e incluso sitémicas. Desarrollo de infecciones intestinales severas como enterocolitis estafilocócica y colitis pseudomembranosa

TETRACICLINAS • Irritación GI: ardor epigástrico, malestar abdominal, náuseas, vómitos y diarrea, que es de mayor agresividad que la producida por sobreinfección • Fototoxicidad: reacciones moderadas a severas en personas expuestas aluz solar, acompañada de fiebre y eosinofilia • Toxicidad hepática: altas dosis, especialmente embarazo, ictericia, uremia, acidosis y schock terminal • Toxicidad renal: con preexistencia de falla renal, se puede presentar acumulación de TTCC, y agravar daño renal. Al usar TTCC vencidas se puede manifestar alteraciones reales como poliuria, polidipsia, proteinuria, glucosuria, Aaciduria • Alteración dientes y huesos: deposito de quelatos en huesos y dientes coloración amarillenta de dientes e hipoplasia del esmalte. Se pueden depositar en huesos generando retardo en el crecimiento de los huesos largos

TETRACICLINAS • Efectos catabólicos: por inhibición generalizada de la síntesis de proteínas en el mamifero • Usos Clínicos: • Bastante disminuido por resistencia y aparición de otros AB • Infecciones por Rickettsias, junto con CAF son buena alternativa para tifus exantemático • Infecciones por mycoplasmas, Chlamydias (linfogranuloma venereo), brucellosis • ETS, pero solo de segunda elección, gonorrea y sífilis • Acné: es el uso casi exclusivo en la actualidad y se prefieren TTCC de última generación como Doxiciclina y minociclina, tiene acción bactericida sobre propinebacterium acnes • Dosificación: ttcc 250 a 500 mg cada 8 a 12 hrs • Doxiciclina: 100 a 200 mg cada 12 hrs. Minociclina 20 a 40 mg cada 12 hrs.

CLORANFENICOL • AB obtenido desde Streptomices venezuelae síntesis. • Espectro: • Gram (-): Hinfluenzae, N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Salmonella tiphy, Brucella y bordetella pertussis • Gram (+): Clostridium y B. fragilis. • S. pneumoniae, pyogenes, proteus mirabillis, shigellas, Chlamidia, y Micoplasma • Mecanismo de acción: • Bacteriostaticos, inhiben síntesis de proteínas, por unión con subunidad 50 S del ribosoma bacteriano. Bloqueando formación de la unión peptidica entre el AA del t. ARN y el péptido del peptidil-t. ARN. • No se produce alargamiento de cadena y solo se generan péptido de diferentes longitudes incompletos y que carece de actividad proteíca

CLORANFENICOL • ADME: • Rapida absorción desde tracto GI, Cmáx a las 1 a 2 hrs de administrado vida media cercana alas 6 a 8 hrs. Se encuenta a la manera de palmitato para enmascarar sabor pero esto retarda absorción • EV a la forma de succinato, y el pick de concentración es similar a la oral • Se distribuye ampliamente en organismo y tejidos, incluyendo LCR (60% de la concentración sérica) • Se metaboliza en higado originando metabolitos activos y se excreta por riñon como metabolitos inactivos, activos o sin modificación • RAM: • Hipersensibilidad, muy raras fiebre y erupciones cutáneas • Alteración GI: irritativas o sobreinfección • Sanguíneas: de dos tipos:

CLORANFENICOL – Independiente de la dosis: se manifiesta por leucopenia, trombocitopenia, y aplasia de la medula osea, con pancitopenia que puede ser fatal. Es idiosincratica, no se realaciona con la dosis e irreversible. Es de baja incidencia (1 por 30000), y es frecuente en pacientes con ttos prolongados – Dependiente de la dosis: efecto de tipo tóxico, anemia con reticulopenia, disminución de HB. Es reversible, dependiente de la dosis y de buen pronostico • Sindrome gris: se presenta en dosis altas en prematuros y RN • Aparecen a los 4 día de iniciado el tto y se caracterizan por vómitos, rechazo de alimento, respiración irregular y rápida, distención abdominal, diarrea y cianosis, en segunda etapa desarrolla flacidez hipotermia, depresión repiratoria. El 40% de los pacientes fallece • Los que se recuperan quedan sin secuelas • Se debe a la inmadurez del higado para metabolizar CAF e inmadurez de riñon para eliminación

CLORANFENICOL • • • Usos clínicos: Fiebre tifoidea, (primera elección), salmonella Asociado a ampicilina en meningitis por H. influenzae ( no es de elección) Infecciones anaerobicas, bacteroides fragilis, Infecciones por rickettsias, puede asociarse a TTCC en cepas resistentes Dosificación: Varía de acuerdo a la gravedad de la infección, y la dosis va de 2 a 4 grs al día en 4 dosis para fiebre tifoidea, no sobrepasar los 25 mg/kg al día Precauciones para usar CAF: No usar en infecciones sencillas Evitar repetición reiterativa Ttos lo más corto posible} Practicar control sanguíneo para suspender SOS

AMINOGLICOSIDOS • Son aminoazucares en unión glicosídica. • Son policationes de alta polaridad lo que explica sus propiedades farmacocinéticas, entre ellas sus nulas o mala absorción desde el tracto GI, bajas concentraciones en LCR y rápida eliminación por el riñón • Obtenidos de cepas de streptomyces • Espectro bacteriano: • Acción principal sobre gram (-): Proteus mirabilis, E. coli, p. aeruginosa, kleibsella, enterobacter, serratia. • La tobramicina y gentamicina poseen además efectos sobre estafilococo aureus • Mecanismo de acción: • Bactericida, por inhibición irreversible de la síntesis proteica • La etapa inicial es el ingreso a la célula bacteriana a través de la membrana • El ingreso se favorece por AB que afectan pared bacteriana

AMINOGLICOSIDOS • Una vez dentro de la bacteria, se unen a unidad 30 S del ribosoma bacteriano. • La inhibición de la síntesis se produce por: – Interfieren en el primer paso que ocurre en la síntesis de proteínas (complejo de iniciación en la forma de péptidos) – Inducen una mala lectura de la información contenida en el ARNm incorporación de AA erróneos en el péptido en formación – Rompen polisomas transformándolos en monosomas no funcionales • La resistencia bacteriana, se debe a la elaboración de enzimas que inactivan al antibiótico o mecanismos que impiden la penetración del AB a la bacteria • ADME: • Absorción menor al 1% desde tracto GI, uso solo parenteral, la absorción se puede afectar por ulceraciones o inflamación gástrica, alcanzando rápidamente niveles tóxicos, al igual que al aplicarlo en zonas extensas de la piel que aumenta cuando la continuidad esta alterada

AMINOGLICOSIDOS • Son bien y rápidamente absorbidos desde el musculo, entregando buenos niveles plasmáticos a los 90 minutos de su administración • Se distribuyen erráticamente en los tejidos y líquidos del organismo. En LCR logran un 20% de la concentración sérica, cuando existe inflamación de meninges, a pesar de ello la concentración no es suficiente para tratar meningitis por gram (-) • A excepción de sistema renal y oído, las concentraciones en órganos y líquidos del organismo es baja y se puede aumentar con administración repetida del AB • La inflamación de tejidos aumenta difusión hacia las cavidades peritoneal y pericardica • Baja unión a proteínas (10%) a excepción de estreptomicina que alcanza un 50 %

AMINOGLICOSIDOS • La eliminación Es por vía renal casi sin metabolización, la vida media alcanza las 2 a 3 horas, se produce reabsorción tubular aumenta efecto terapéutico • RAM • Ototoxicidad: por destrucción progresiva de células sensoriales vestibulares y cocleares que son altamente sensibles a los aminoglicósidos • El daño es proporcional a la concentración plasmática y del tiempo de duración del tratamiento. Además, la vida media de los aminoglicósidos es 5 o 6 veces más larga en líquidos óticos que en el plasma • Los daños se observan tanto en disminución de la audición como del equilibrio • La estreptomicina y la gentamicina, daño vestibular • Amikacina , kanamicina y neomicina daño coclear (auditivo) • Tobramicina afecta ambas funciones con igual frecuencia

AMINOGLICOSIDOS • Nefrotoxicidad: el 8 a 20 % de los pacientes que reciben aminoglicósidos por un tiempo más o menos prolongado desarrollan alteración moderada de la función renal • Esta toxicidad se debe a la alta concentración que el AB alcanza en este órgano (corteza renal) • Inicialmente se manifiesta por excreción de enzimas, después falla la capacidad de concentrar la orina, aparece proteinuria, luego disminuye la velocidad de filtración glomerular • Es raro pero puede aparecer necrosis tubular aguda y lo más frecuente es un alza moderada de la creatinina • Esta alteración es casi siempre reversible, por la capacidad de regeneración de células tubulares • Tiene relación directa concentración plasmática elevada por tiempo prolongado y por la cantidad total de aminoglicósido administrado

AMINOGLICOSIDOS • La nefrotoxicidad, afecta la eliminación del propio AB, lo que puede exacerbar ototoxicidad • La neomicina es la más tóxica a este nivel y por ello no se administra vía sistémica (oral, pero sin absorción) • Estreptomicina es la menos nefrotóxica y en lugar intermedio se ubican gentamicina y tobramicina • Bloqueo neuromuscular: se produce parálisis muscular normalmente se asocia a la administración durante la anestesia o en asociación con bloqueadores neuromusculares • Pacientes con miastenia gravis son más susceptibles • La administración de calcio puede revertir este efecto • Reacciones alérgicas: baja incidencia y generalmente son reacciones poco nocivas

AMINOGLICOSIDOS • Interacciones: • Furosemida potencian efectos ototóxicos • Anfotericina-B, vancomicina, ciclosporina y cefazolina aumentan nefrotoxicidad • No deben mezclarse en la misma solución con betalactamicos forman complejos que afectan efecto bactericida del aminoglicosido y betalactamico. Lo mismo con heparina y anfotericina-B • Usos clínicos: • El uso prolongado solo se debe reservar para infecciones que ponen en riesgo la vida del paciente o si la infección es por bacterias resistentes a otros AB menos tóxicos • Indicado en infecciones por gram (-) como pseudomonas, enterobacter, kleibsella, serratia y otras especies resistentes

AMINOGLICOSIDOS • ITU, bacteremias, meningitis (ocasional), quemaduras infectadas, osteomielitis, neumonía, peritonitis y otitis, generalmente asociados a betalactámicos • Su uso en infecciones Gram (+), es limitado, y se usa en infecciones estafilococicas resistentes a penicilinas • En endocarditis y enterobacterias, se usa gentamicina asociada a penicilinas • Kanamicina, es AB de tercera linea en TBC, de muy poco uso • La amikacina es más resistente a las enzimas bacterianas que inactivan aminoglicosidos útil en infecciones por gérmenes resistentes a gentamicina y tobramicina • Kanamicina, estreptomicina y neomicina, carecen de efecto sobre pseudomonas

AMINOGLICOSIDOS • Neomicina por vía oral se usa como coadyuvante en el tratamiento del coma hepático y como preparativo en cirugía de colon, por vía tópica en infecciones de piel y mucosas, en quemaduras, heridas, úlceras, dermatosis infectadas • La administración de neomicina puede producir síndrome de mala absorción y sobreinfección. • Tobramicina y gentamicina ampliamente usadas en oftalmología como ungüentos y colirios • Dosificación: • Gentamicina y tobramicina 3 a 5 mg/kg/día dividido en tres dosis • Amikacina y kanamicina 15 mg/kg/día en tres o dosis • Neomicina: 8 – 12 gr por día divididos en 4 dosis al día

MACROLIDOS • • AB obtenido de Streptomyces erithreus, semisíntesis Prototipo: ERITROMICINA Espectro Activos contra streptococo pyogenes, pneuminiae, bacillus anthracis, corynebacterium, campylobacter, bordetella pertussis, N. gonorreae, treponema padillum, mycoplasma pneumoniae, chlamydia trachomatis, legionella pneumophila Mecanismo de acción: Puede ser bactericida o bacteriostático dependiendo de la sensibilidad del germen y concentración alcanzada. Inhibe síntesis proteica por inhibición de sub unidad 50 S del ribosoma bacteriano Su acción aumenta en p. H alcalino, pues la forma no ionizada es altamente permeable para células bacterianas

MACROLIDOS • ADME: • Buena absorción desde tracto GI, alcanzando pick máx a las 4 hrs desde administración • Se inactiva en medio ácido, lo que se soluciona con comprimidos recubiertos, los que se disuelven a nivel de duodeno • Los alimentos retardan su absorción • Se distribuyen en todo el organismo a excepción de LCR y cerebro (no atraviesan BHE) • Atraviesan la placenta y logran buena concentración en próstata (40% de la plasmática), se unen en un 70% a prot. plasmáticas • La eliminación y metabolización ocurre de preferencia por hígado y bilis y solo un 5% a través del riñón no requiere ajuste de dosis

MACROLIDOS • • • RAM Alteraciones GI: efecto irritativo epigastralgias, nauseas y vómitos Hipersensibilidad: erupciones cutáneas fiebre y eosinofilia Hepatitis colestática: efecto reversible con suspensión del tratamiento Interacciones: Potencia efectos de carbamazepina, corticoides y digoxina (impide metabolización) Puede aumentar concentraciones de teofilina y otras xántinas Usos clínicos: Infecciones por mycoplasma pneumoniae, tratamiento de elección Enfermedad de los legionarios: también de elección Infección por Clamydias: alternativo a tetraciclinas (doxiciclina) Portadores de bacilo difterico: efectivo en portadores y enf. aguda crónica

MACROLIDOS • Tos convulsiva: acorta duración de la infección en el inicio de la infección • Infecciones por streptococo: alternativo a pacientes alérgicos a penicilina o cefalosporinas • Gastroenteritis por campylobacter: administrado al inicio de la patología, reduce duración de la infección • ETS: alternativo en gonorrea y sífilis • Dosificación (eritromicina) • Oral 250 a 500 mg cada 6 horas, EV: 0. 5 a 1 gr cada 6 horas • OTROS MACROLIDOS • Roxitromicina, claritromicina, azitromicina, que se diferencian de la eritromicina por sus propiedades farmacocinéticas y farmacológicas • Estos derivados aumentan la efectividad sobre gérmenes Gram (-), mejorando espectro de este grupo

MACROLIDOS • Cinéticamente, se absorben mejor desde tracto GI, mejoran el tiempo que alcanzan Cmáx, son más estables en medio ácido, y alcanzan mayor concentración en tejidos, la vida media aumenta notablemente permitiendo menos administraciones por día • Vida media • Eritromicina: 1. 5 hrs • Claritromicina: 7 – 10 hrs. • Roxitromicina: 11 hrs • Azitromicina: 41 hrs • Dosificación: • Claritromicina: 250 a 500 mg cada 12 hrs • Roxitromicina: 150 a 300 mg cada 12 a 24 hrs • Azitromicina: 500 mg cada 24 hrs

LINCOSAMIDAS: LINCOMICINA Y CLINDAMICINA • Lincomicina: • AB obtenido desde cepas de lincolnesis, su mecanismo de acción es idéntico al de clindamicina, y las diferencias están dadas por propiedades fármacocinética, • Es menor absorción oral, los alimentos interfieran su absorción, y la incidencia de RAM es mayor • Ha sido desplazada completamente por clindamicina • Clindamicina: • Es un derivado de lincomicina y por su incidencia de RAM y eficacia clínica se prefiere por sobre el prototipo • Espectro: • Principalmente Gram (+) Streptococo pyogenes, viridans, pneumoniae, muchas cepas de estafilococoaureus, clostridium perfrigens y b fragilis. • Carece de acción sobre Gram (-)

LINCOSAMIDAS: LINCOMICINA Y CLINDAMICINA • Mecanismo de acción: • Potente bacteriostático, y su acción se manifiesta por unión con sub unidad 50 S del ribosoma bacteriano, impidiendo síntesis proteica • Clindamicina, cloranfenicol y eritromicina, a pesar de no tener relación estructural actúan en mismo sitio, y por ende pueden actuar como antagonistas competitivos. No hay indicaciones respecto del beneficio de asociar estos AB • ADME: • Se absorben casi completamente a nivel GI y el pick máximo 1 hora desde administración • Los alimentos no interfieren absorción y por vía IM los niveles máximos se demoran cerca de 15 a 30 minutos • Se distribuyen ampliamente alcanzando buenas concentraciones en gran parte de los tejidos incluidos el hueso. Escasa llegada a LCR aún con meninges inflamadas

LINCOSAMIDAS: LINCOMICINA Y CLINDAMICINA • Atraviesa placenta y presenta alta unión a proteínas • se metaboliza en hígado metabolitos activos • Se excreta principalmente por riñón, 10% en forma inalterada. El efecto antibacteriano se prolonga por cerca 5 días después de suspendida la administración parenteral • Por insuficiencia renal y hepática se debe ajustar la dosis • RAM: – Diarrea: se presenta con una frecuencia variable (2 a un 20 %) y que es más agresiva que en otros Ab, y que obliga a suspender tratamiento. Ciertos paciente desarrollan colitis pseudomembranosa que llega a ser fatal – Otras : erupciones cutáneas (10%), stevens johnsons (rara vez) y reacciones anafilácticas • Interacciones: • Clindamicina puede inhibir transmisión neuromuscular y potenciar efecto de bloqueadores neuromusculares

LINCOSAMIDAS: LINCOMICINA Y CLINDAMICINA • Usos Clínicos: • Por la alta incidencia de RAM, diarreas y colitis pseudomembranosa solo debe ser usado en casos estrictamente necesarios • Dosificación: • 150 a 300 mg cada 6 horas por vía oral • 600 mg cada 6 a 8 horas vía EV

VANCOMICINA • AB, obtenido de Streptomyces orientalis, es un glicopéptido de estructura compleja • Espectro: • Activo sobre estafilococo aureus, streptococo pyogenes, viridans, pneumoniae, C. difficile, corynebacterium. El estreptococo fecalis es menos sensible, y se debe usar asociado a gentamicina • Mecanismo de acción: • Bactericida, inhibe síntesis de pared bacteriana, se une a precursores fundamentales de la pared e impide su aprovechamiento • ADME: • No se absorbe por vía oral , solo se usa EV • Amplia distribución y logra concentración óptima en muchos líquidos incluidos el LCR el que aumenta con inflamación de meninges • 90% excreción renal, ajustar dosis en Insuficiencia renal y hepática

VANCOMICINA • RAM: • La nefrotoxicidad es poco frecuente si se usan dosis adecuadas • Ototoxicidad (sordera), la que generalmente se revierte con suspensión del tratamiento, pudiendo ocasionalmente permanecer el daño • No asociar con otros fármacos ototóxicos como furosemida, aminoglicosidos, etc) • Hipersensibilidad: rush y erupciones cutáneas, fiebre, schock anafiláctico • Usos clínicos: • Infección por estafilococo: incluidos penicilasas productores y alérgicos • Endocarditis: sobre todo con strep. Viridans • Colitis: causadas por c. difficile, stafilo aureus. Usar vía oral • Dosificación: • EV : lento 0. 5 a 1 gr cada 6 a 12 hrs. (30 a 60 min). Oral: 500 mg cada 6 hrs.

MISCELANEOS • ESPECTINOMICINA: de acción bactericida, de muy buena potencia sobre el gonococo, por lo que es alternativo en pacientes alérgicos a penicilina. Se usa por vía IM en dosis única de 2 gr en el hombre y 4 gr en la mujer • POLIMIXINA B, POLIMIXINA E o COLISTINA: – son activas frente a bacterias gramm (-) – la polimixina B es altamente tóxica por lo que se usa solo por vía tópica (neurotoxicidad), – polimixina E es de menor toxicidad por lo que se puede usar por vía sistémica • BACITRACINA: – Actúa sobre gram(+), y se usa solo por vía tópica por su alta nefrotoxicidad – Para aumentar espectro de acción, se usa asociado a polimixina B, neomicina o gentamicina • MUPIROCINA Y AC. FUSIDICO: uso tópico para el tto de infecciones por estafilo o estreptococos (impetigo). Se pueden asociar con AB orales