Universidad de Aconcagua ANALGSICOS OPIACEOS O MAYORES QF

Universidad de Aconcagua ANALGÉSICOS OPIACEOS O MAYORES QF MARCELO VALENZUELA MIOCOVICH Universidad de Aconcagua

Analgésicos opioides • Conocidos como analgésicos mayores • El fármaco representativo es la morfina, un alcaloide que se obtiene del opio, planta conocida como adormidera • Son depresores selectivos del sistema nervioso central • Se usan para eliminar o atenuar dolores intensos sin perdida de la conciencia, calmar la ansiedad y angustia que acompañan el dolor • Este efecto puede ser atractivo para algunos pacientes y producir dependencia y tolerancia (control en pacientes expuestos) • En forma ocasional producen ansiedad e inquietud (disforia) • La supresión brusca de su tratamiento genera “síndrome de abstinencia” • También presentan acción antitúsiva por acción directa en el centro de la tos Universidad de Aconcagua

Mecanismo de acción • Se han descrito varios tipos y subtipos de receptores opiáceos, pero los de mayor importancia son 3: – My – Kappa – Delta • La analgesia se relaciona con los dos primeros • Algunos derivados son agonistas kappa y antagonistas my • Los receptores delta están relacionados con las alteraciones afectivas • Los analgésicos mayores no modifican la transmisión nerviosa en las vías primarias del dolor • Los analgésicos deprimen la transmisión de impulsos a nivel central (núcleo espinal del trigémino) Universidad de Aconcagua

Mecanismo de acción • La unión a receptores my y delta aumenta la conductancia de potasio, permitiendo su salida desde la célula • Los agonistas kappa, influyen sobre los canales de calcio inhibiendo su entrada a las células • De ambas maneras se disminuye la excitabilidad de las células, deprimiendo la respuesta a neurotransmisores o inhibiendo la liberación de ellos • Desarrolla tolerancia al efecto opiáceo, se debe aumentar la dosis para lograr los efectos iníciales • Producen liberación de serotonina y otras catecolaminas, lo que explica el efecto ansiolítico y la eliminación de la angustia Universidad de Aconcagua

Farmacocinética • La vía de administración es generalmente parenteral (SC, EV, IM) • La absorción oral es limitada por la ionización de estos derivados en el tracto gastrointestinal, • La vía oral es usada en el tratamiento del dolor crónico (morfina, tramadol, codeina), en donde se asocia a AINES • La unión a proteínas alcanza entre un 34 a un 37% alcanzando concentraciones elevadas en riñón, hígado y pulmones • Atraviesa barrera hematoencefálica y placentaria • La vida media es relativamente corta, pero alcanza su Cmáx luego de una hora desde su administración • Gran parte de la proporción que se elimina por la bilis es reabsorbida • La excreción es renal principalmente y un alto porcentaje se elimina en forma inalterada Universidad de Aconcagua

Farmacocinética • La vía de administración intratecal o epidural produce una analgesia que dura aproximadamente 24 horas. • Son derivados poco lipofílicos, pero aún así sus efectos pueden extenderse desde la zona de administración y producir algunos efectos indeseados como depresión respiratoria y nauseas. • Una de las características de esta vía de administración es la ausencia del compromiso motor y de efectos subjetivos de otro tipo que no sean la supresión del dolor. Universidad de Aconcagua

Farmacocinética Fármaco Adm Abs. Biodis. Metab. T 1/2 Excr. Elim. Morfina IM, SC, O R 20 -25 -100 Hepática 2 -3 Renal Heces, leche, orina Alfentanil IM B 100 Hepática 1 -2 Renal orina codeina IM, SC, O B 20 -25 -100 Hepática 3 Renal orina Fentanilo IM, TD B 100 Hepática 1. 5 – 6 Renal orina Hidrocodona O B 20 -25 Hepática 3 -4. 5 Renal orina Hidromorfona IM, SC, O B 20 -25 -100 Hepática 2 -3 Renal orina Levorfanol IM, SC, O B 20 -25 -100 Hepática 11 -16 Renal orina Meperidina IM, SC, O B 20 -25 -100 Hepática 3 -4 Renal orina Metadona IM, SC, O B 20 -25 -100 Hepática 15 -30 Renal orina Universidad de Aconcagua

Efectos farmacológicos • Efectos euforizantes: – Este efecto resulta de la estimulación dopaminérgica, que presentan los agonistas de receptores my o delta – Los receptores kappa en cambio inhiben esta actividad • Tolerancia: – El uso continuo produce aumento de la tolerancia en pocos días, especialmente si la administración se realiza a intervalos regulares (2 veces por día) – No se presenta ni por aumento en la metabolización ni eliminación, Es consecuencia de procesos adaptativos propios del SNC – Se requiere administración continua para evitar alteraciones fisiológicas llamadas síndrome de privación o abstinencia. Universidad de Aconcagua

Efectos farmacológicos • Respiración: – Los centros respiratorios a nivel central son altamente sensibles a la acción depresora de morfina, disminuyendo sensibilidad al CO 2 – La sensibilidad se recupera a las 4 a 5 hrs, de una dosis terapéutica – Esta depresión y retención de CO 2 provoca vasodilatación cerebral y aumento de la Presión del LCR – Esta presión no ocurre cuando se mantiene presión de CO 2 en valores normales mediante ventilación mecánica – La depresión es mediada por receptores my 2, diferentes a los responsables de la analgesia (my 1), pero no existen fármacos selectivos – A dosis analgésicas se disminuye la movilidad de cilios bronquiales – El centro de la tos es mucho más sensible que el de la respiración – Muchos derivados con menor potencia analgésica son usados como antitusivos Universidad de Aconcagua

Efectos farmacológicos • Emesis: – Produce nauseas y vómitos, por acción directa en la zona quimiorreceptora – Pasado un corto tiempo se deprime este centro y desaparecen estos síntomas – Existen amplias variaciones individuales en relación a esta respuesta – Los antagonistas dopaminérgicos son efectivos antieméticos • Sistema Cardiovascular: – A dosis superiores, se produce hipotensión y bradicardia, sin efecto a dosis terapéuticas – Este efecto es atribuible a la depresión del centro vasomotor y a la liberación de histamina Universidad de Aconcagua

Efectos farmacológicos • En el hipotálamo: – Producen disminución de la temperatura corporal por acción en el centro térmico, dosis repetidas producen efectos opuestos – Inhiben liberación de gonadotrofinas y ACTH generando bajas en la concentración de cortisol y testosterona – Se libera Hormona anti diurética, generando oliguria • Aparato digestivo: – – El vaciamiento gástrico y la secreción de HCL disminuyen Efecto espasmolítico inicial y luego contracciones musculares En presencia de diarreas, inhiben paso de agua al lumen intestinal A nivel biliar producen contracciones y exacerban dolor en colicos biliares Universidad de Aconcagua

Precauciones y toxicidad • Usar con precaución en pacientes con capacidad respiratoria disminuida (enfisema, asma, obesidad severa) • En pacientes con cor pulmonale crónico, la toxicidad se puede presentar a dosis terapéuticas, pues en estos pacientes el aumento de la frecuencia respiratoria es un mecanismo compensatorio • Pueden derivar en asma en pacientes anestesiados, con riesgo mayor en asmáticos • Por sobredosis se genera intensificación de todos los síntomas descritos • Confusión mental, vómitos, oliguria, anuria y en casos severos muerte por depresión respiratoria • La depresión respiratoria se trata con antagonistas opiáceos como la naloxona o nalorfina, esta última produce también depresión respiratoria pero solo a altas dosis Universidad de Aconcagua

Clasificación de opioides Agonistas naturales y derivados semisinteticos Agonistas antagonista Agonista parcial Morfina Metadona Nalorfina buprenorfina Codeina Fentanil Levalorfan Dihidromorfina Meperidina (demerol) Nalbufina Heroína Alfentanilo Fenazocina Metildihidromorfinona Sufentanilo Pentazocina dihidrocodeinona dextropropoxifeno Antagonista Naloxona naltrexona Universidad de Aconcagua

Clasificación de opioides • Entre los derivados es posible distinguir: – Agonistas: alcaloides naturales y derivados sintéticos, los que presentan estimulación de receptores my, kappa y tal vez delta – Agonistas parciales: que actúan de preferencia sobre receptores my – Agonistas – antagonistas: muestran acciones agonistas sobre receptores kappa y antagonista en receptores my – Antagonistas: presentan antagónismo en todos los receptores • Los agonistas parciales pueden antagonizar o bloquear los efectos del síndrome de privación Universidad de Aconcagua

Agonistas opioides • Morfina: (FN) N OH O CH 3 OH • La molécula es de origen alcalino y permite la formación y administración a la forma de sales (sulfatos y clorhidratos) • Presenta incompatibilidades con sustancias de carácter básico como barbitúricos, aminofilina, HCO 3, NH 3 Cl, etc. • Usada para tratar dolores crónicos e intensos como Cáncer terminal • Contraindicado en pacientes asmáticos, en niños, y en embarazo • Interactúa con otros depresores SNC (etanol, anestésicos, etc. ) con IMAO, antidepresivos tricíclicos, anti. ACTH, bloq. neuromusculares • Posología: oral o parenteral, 10 a 20 mg cada 4 a 12 hrs. según respuesta Universidad de Aconcagua

Agonistas opioides • Codeina: (FN) • Derivado semisintético de la morfina, presentando una decima parte de la acción analgésica de la morfina • Usado como analgésico en dolores moderados a intensos • Tiene buen efecto antitusivo, por acción OH OCH 3 O directa sobre el centro de la tos a nivel del SNC • Presenta buen absorción oral lo que permite su uso por esta vía, mucho mejor que el prototipo • Se administra asociado a analgésicos menores como paracetamol • Posología: N CH 3 – 30 a 60 mg cada 8 hrs como analgésico y 10 mg cada 8 hrs como antitusivo Universidad de Aconcagua

Clasificación de opioides • Meperidina: (FN) • Menor analgesia que morfina (100/10) • Efectos a nivel de SNC semejantes a morfina • Poco efecto antitusivo N CH 3 • Similar efecto depresor respiratorio que el prototipo CH 3 CH 2 COO • La acumulación de meperidina, produce acumulación de CO 2, vasodilatación y aumento de presión del LCR • Relajación de musculo liso, como intestino, uréteres y bronquios • A dosis altas no presenta efecto uterilítico, aumenta fuerza y frecuencia de contracciones, ni genera hemorragias post parto, permite su uso en el parto • En términos generales sus efectos son más cortos que morfina • Se usa vía SC, IM o infusión EV, en medicación pre-anestésica Universidad de Aconcagua

Clasificación de opioides • Metadona: (FN) • De potencia similar a morfina, pero de mayor duración(5 a 6 hrs, contra 4 de morfina) CH 3 • Una segunda dosis presenta efectos más prolongados por acumulación del fármaco CH 3 CCH 2 CHN • Los efectos de tolerancia y adictivos se CH 3 presentan más lentamente COCH 2 CH 3 • Se usa como alternativa a morfina en analgesia, en tratamientos de larga duración • Debido a la lentitud de aparición de tolerancia, es útil en el tratamiento en adictos a morfina, evitando síndrome de privación • Presenta mismo efectos colaterales que morfina, sedación, depresión respiratoria, miosis, antitusígeno, hipotermia, liberación de ADH, supresión de liberación de gonadotrofinas, estreñimiento severo y espasmos biliares • Se vía por vía parenteral y oral Universidad de Aconcagua

Agonistas opioides • Fentanilo: – 80 veces mas potente que morfina, de rápida y corta acción, importante uso en neuroleptoanalgesia – Se usa vía parenteral en medicación pre-anestésica – Produce depresión respiratoria, incluso mayor que morfina, pero escasa cardiotoxicidad – Sus efectos son antagonizados por antagonistas opioides – Se presenta en parches transdérmicos en tratamientos de dolor oncológico • Sufentanilo: – De mayor potencia que fentanilo, rápida acción y eliminación por lo que la recuperación es rápida – Se usa como inductor y en mantención de anestesia , dolor post parto, asociado con anestésicos locales durante el parto – Se administra vía EV o epidural Universidad de Aconcagua

Agonistas opioides • Alfentanilo: – Potente analgésico, rápido y de corta duración – Se usa como inductor anestésico y analgésico en anestesia general • dextropropoxifeno: – De potencia analgésica comparable a codeina y se usa por vía oral – Produce dependencia psíquica más que física • Oxicodona: – Se usa en comprimidos de acción prolongada asegurando efectividad por 24 hrs. en dolores leves a moderados • Dionina o etilmorfina: – Se usa como antitusivo y como analgésico de características similares a codeina • Heroína: – De acción analgésica similar a la inducida por morfina, pero de menor duración – Mayor poder adictivo y dependencia que la morfina – Sin mayor beneficio, no es usada en terapéutica por esta razón Universidad de Aconcagua

Agonistas opioides • Tramadol: – Analgésico potente, con cualidades un poco menores a morfina – Se usa en varias patologías asociadas a dolor como cáncer, post operados, obstetricia, etc – De uso solo en pacientes adultos – La cualidad más importante es que no presenta ni tolerancia ni de desarrollo de adicción – Carece de los efectos depresores a nivel del sistema respiratorio – Permite su uso por vía parenteral y oral, esta última en comprimidos y gotas orales – Se asocia con paracetamol logrando aumento de potencia analgésica – Posología • Oral: 50 a 100 mg cada 8 hrs • Parenteral: 50 mg dos o tres veces al día Universidad de Aconcagua

Agonistas - antagonistas • Fenazocina – De mayor potencia analgésica – Es antagonista especifico my y agonista kappa – Mayor toxicidad respiratoria, alto riesgo comparado con eventuales beneficios – Produce euforia y efectos simpaticomimeticos • Pentazocina: – Producen analgesia, Presentan efecto antagonista opiaceo – Generan adicción pero mucho menos que morfina – Administrada a personas adictas a morfina producen síndrome de abstinencia – Presentan fuertes efectos cardiovasculares (hipertensión y frecuencia cardiaca) – En chile ya no es comercializada, por tener ventajas importantes Universidad de Aconcagua

Agonistas parciales • Buprenorfina: – Agonista parcial de receptores my por lo que puede actuar como antagonista de morfina u otro agonista my – Administrado a altas dosis puede suprimir efectos de síndrome de abstinencia en pacientes adictos – Su principal uso es como analgésico con potencia mayor que morfina y de mayor duración – También puede producir dependencia física y psíquica pero con menor frecuencia que morfina – Útil como analgésico en pacientes con adicción a la morfina – La estimulación de otros receptores exacerba efectos tóxicos por lo que esta en desuso Universidad de Aconcagua

Antagonistas • Naloxona: – Se usa como antídoto de elección en intoxicación por opiáceos – A bajas dosis (0. 4 a 0. 8 mg)antagoniza la mayoría de los efectos de la morfina analgesia, sedación, depresión respiratoria y efectos CV – los efectos simpaticomimeticos por liberación de catecolaminas se neutralizan con dosis mas altas (10 mg) – Cuando se bloquea depresión respiratoria con naloxona, el efecto es tan potente que la frecuencia aumenta – El efecto en antagónico de naloxona se ejerce sobre todos los agonistas opioides, – Útil en tratamiento de depresión respiratoria inducida por otras drogas como barbitúricos, BZD, etc. Lo que mejora su utilidad cuando la depresión respiratoria es de origen desconocido Universidad de Aconcagua

Antagonistas – En ausencia de agentes opioides, la naloxona no produce efectos visibles – En dosis muy altas (24 mg) se observa sedación – Antagoniza efectos analgésicos, aumentando sensibilidad al dolor – Antagoniza hipotensión de los estados de schock de diverso origen. Los derivados opioides tienden a agravar estos estados • Naltrexona – Es de mayor duración, pero de potencia y efectos similares a naloxona – Permite su uso oral, lo que es útil para tratamiento de alcoholismo y otras adicciones • Apomorfina: – Se usa en tratamiento de alcoholismo, pero menos frecuente – Uso sub cutaneo Universidad de Aconcagua