Universidad de Aconcagua ANALGESICOS ANTIPIRETICOS QF MARCELO VALENZUELA

Universidad de Aconcagua ANALGESICOS ANTIPIRETICOS QF MARCELO VALENZUELA MIOCOVICH Universidad de Aconcagua

Dolor, inflamación y fiebre • Génesis del dolor, inflamación y fiebre: Procesos Mediados por prostaglandinas, que se originan del metabolismo del acido araquidónico (cascada del ácido araquidónico). • las principales PGs involucradas en este proceso son: – PG E 2 – PG F 2 • La generación de estas prostaglandinas depende de las enzimas, COX-1 y COX-2 (ciclooxigenasas) • Esta cascada metabólica también origina otros metabolitos responsables de la inflamación de tejidos en procesos alérgicos (leucotrienos) Universidad de Aconcagua

Cascada del ácido araquidónico AIE Fosfolípidos de membrana celular Fosfolipasa A 2 Ciclooxigenasas Ac. araquidónico Lipooxigenasas AINE PGG 2 y PGH 2 TXA 2 y TXB 2 TX-sintetasa PGD 2 PGE 2 PGF 2 PGI 2 Dolor, fiebre e inflamación Universidad de Aconcagua Leucotrienos Inflamación, alergia y asma

Función de las COX 1 y 2 Acido araquidónico Cox-1 Cox-2 prostaglandinas • Protección de la mucosa gástrica • Síntesis de HCO 3 • Homeostasis renal • Retención de líquidos y sodio Universidad de Aconcagua • FIEBRE • DOLOR • INFLAMACION

Dolor, inflamación y fiebre • Dolor: – Las prostaglandinas liberadas localmente son mediadores del dolor – Por acción directa sobre terminales nerviosas llamadas nociceptores – La PG E 1, intensifica el efecto algiogénico de numerosas sustancias conocidas como autacoides, y sensibiliza los receptores del dolor a estímulos mecánicos y químicos – Activan, además otros mediadores locales del dolor e inflamación (Histamina, bradiquinina) • Fiebre: – Generado por la acción de sustancias pirógenas en hipotálamo liberadas por procesos infecciosos, inflamatorios y tumorales – Esta función está mediada por prostaglandinas – Se estimulan neuronas termorreguladoras que son las que ocasionan la fiebre Universidad de Aconcagua

Dolor, inflamación y fiebre • Inflamación: – La inflamación es una respuesta fisiológica de defensa del organismo a determinadas injurias (agresiones) – Las prostaglandinas son mediadores locales de los mecanismos de la inflamación – Vasodilatación, eritema, edema, aumento del flujo local y liberación de otros mediadores como histamina, Bradiquinina (autacoides). Que favorecen la inflamación • Coagulación: – El proceso de coagulación, también se inicia con la degradación del ác. araquidónico – Tromboxanos, poseen efectos vasoconstrictores y agregantes plaquetarios – Algunas prostaglandinas participan del proceso de coagulación. Universidad de Aconcagua

AINES • Conocidos como analgésicos menores (diferencia de opio) • Conforman una de las familias más usadas en la práctica médica • A diferencia de los AIES, su estructura química es diversa y no derivan núcleo esteroideo (ciclopenoperhidrofenantreno) • Presentan acción analgésica, antipirética y antiinflamatoria, por bloqueo de las enzimas COX 1 y 2 • La mayoría presenta mejor efectividad en el manejo del dolor en eventos asociados a procesos inflamatorios • No presentan gran efectividad en dolor de órganos viscerales, en cuyo caso la asociación con fármacos relajadores de musculatura lisa es altamente beneficioso • Afectan eliminación de Ac. Úrico, efecto importante en pacientes con Gota Universidad de Aconcagua

AINES • Los Aines disminuyen la fiebre por aumento de la perdida de calor (hiperventilación y vasodilatación cutánea) más que por disminución en la génesis de la misma • Usos: – Dolores suaves a moderados de diversa etiología y ubicación (mialgías, odontalgías, dismenorrea, traumatismos) – Fiebre infecciosa, inflamatoria o tumoral – Procesos inflamatorios de diversa naturaleza, como contusiones, artritis, artrosis, etc • Contraindicaciones: – Salvo algunas excepciones embarazadas y nodrizas – Pacientes alérgicos, precaución en asmáticos – Hipertensos o pacientes con falla cardiaca – Pacientes con daño hepático y/o renal – Los salicilatos no usar en menores de 2 años (síndrome de reye) Universidad de Aconcagua

AINES • Efectos adversos: – Los efectos adversos principales al igual que su acción farmacológica provienen de la inhibición de ciclooxigenasas – El principal son efectos GI los que van desde dispepsias hasta úlceras – Alteraciones hematológicas, por alteración en síntesis de TXs – Alergias (incluyendo asma) – Alteraciones de la homeostasis renal – Alteraciones neurológicas – Alteraciones hepáticas – Alteraciones oculares y otológicas – Alteraciones cardiovasculares Universidad de Aconcagua

Efectos de AINES • En sangre: – Aumentan notablemente el tiempo de sangría especialmente AAS que duplica este tiempo y lo mantiene por 4 a 7 días – En tratamientos prolongados inducen disminución en síntesis de protrombina y del factor VII en la cascada de la coagulación. (acción antiprotrombina por competencia con vitamina K) – La inhibición de TX A 2, es la causa de esta disfunción plaquetaria • Aparato digestivo: – Generan irritación local, por naturaleza química y por eliminar barrera mucosa y disminución de bicarbonato, lo que da como resultado lesión de capilares sub-mucosos generando hemorragia y necrosis – Esta irritación también desencadena nauseas y vómitos Universidad de Aconcagua

Efectos de AINES • Hígado: – En pacientes con pre-existencia y concentraciones plasmáticas elevadas de AINES, se produce aumento de transaminasas y alteraciones hepáticas que obligan a suspender tratamiento – Síndrome de Reye: se da por AAS en menores de 2 años, y consiste en la destrucción de hepatocitos y neuronas • Riñon: – Disminuyen el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular, especialmente importante en pacientes con Insuf. Cardiaca, cirrosis, hipovolémicos y pacientes con enfermedad renal crónica – La mezcla de AINES puede producir necrosis papilar y nefritis crónica que en algunos caso deriva en insuf. Renal severa. factores individuales más que farmacológicos Universidad de Aconcagua

Efectos de AINES • Otros: – La indometacina, se usa para inducir cierre del ductus arterioso – A pesar de no presentar efectos a nivel de musculatura lisa los AINE son útiles en dismenorrea primaria, esto por que PG F 2, presenta efecto uterotónico – En pacientes asmáticos, y alérgicos crónicos, los AINE pueden desencadenar reacciones anafilactoides, esto por que al bloquear las COX, el Ac. Araquidónico presenta por vía lipooxigenasa un aumento en síntesis de leucotrienos – Producen aumento en producción de CO 2, esto sumado a la estimulación directa sobre la respiración, genera aumento de frecuencia respiratoria hasta niveles que gatillan la depresión respiratoria – En intoxicación aguda primero se observa hiperapnea, delirio, alucinaciones, hipertermia, luego depresión respiratoria, coma y muerte Universidad de Aconcagua

Farmacocinética de AINES • Se absorben preferentemente a nivel gástrico • La distribución se realiza en forma pasiva y rápida, de modo que la concentración a nivel tisular se logra en un corto tiempo y es bastante similar a la que se alcanza a nivel plasmático • Se unen a proteínas entre un 50 y un 80% • Presentan cierta dificultad para atravesar la BHE, por lo que la concentración en el SNC es menor que en otros tejidos • El metabolismo es renal y hepático, siendo el primero más importante • La excreción renal es más importante que la digestiva Universidad de Aconcagua

Clasificación de AINES GRUPO FARMACOLÓGICO SALICÍLICO ENÓLICO ACIDOS NO ACIDOS ACÉTICO FÁRMACO PROTOTIPO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO PIRAZOLONAS METAMIZOL PIRAZOLIDINDIONAS FENILBUTAZONA OXICAMS PIROXICAM Y MELOXICAM INDOLACÉTICO INDOMETACINA PIRROLACÉTICO KETOROLACO FENILACÉTICO DICLOFENACO PIRANOINDOLACÉTICO ETODOLACO PROPIÓNICO NAPROXENO ANTRANÍLICO ÁCIDO MEFENÁMICO NICOTÍNICO CLONIXINA SULFOANILIDAS NIMESULIDA ALCALONAS NABUMETONA PARAAMINOFENOLES PARACETAMOL (Acetaminofen) Universidad de Aconcagua

Clasificación de AINES GRUPO FARMACOLÓGICO FÁRMACO PROTOTIPO CELECOXIB PARECOXIB LUMIRACOXIB INHIBIDORES SELECTIVOS DE LAS COX -2 ETORICOXIB ROFECOXIB (RETIRADO) VALDECOXIB (RETIRADO) Universidad de Aconcagua

Salicilatos • Acido acetil salicilico: (FN) – Es el AINE con mayor efecto antiagregante plaquetario y también uno de los más irritantes GI OOCH 3 – Inhibe en forma irreversible a las COXs, (debe generarse nueva enzima), las plaquetas son especialmente sensibles a esta inhibición, de ahí importancia como antitrombótico. – Presenta efectos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios (atraviesa BHE) – Administración solo oral – Posología: COOH • 0. 5 a 1 gr 3 a 4 veces al día (DM: 4 g al día) como analgésico • 81 a 100 mg al día como antitrombótico Universidad de Aconcagua

Salicilatos • Ácido salicílico: – Muy irritante gástrico, no se usa por vía sistémica – Posee propiedades queratolíticas y bacteriostáticas, útil en tratamiento de acné, micosis superficiales y como preservante. • Salicilato de metilo: – Se utiliza como analgésico externo en dolores musculares y articulares – Estimula el flujo sanguíneo local (rubefaciente) disminuyendo el dolor y la inflamación – Es altamente tóxico, especial cuidado con los niños por que presenta un olor agradable y llamativo (tipo mentol) Universidad de Aconcagua

Pirazolónicos • Metamizol sódico o dipirona: (FN) CH 3 N C CH 3 N N C C CH 2 O SO 3 Na – Bien absorbidos por vía oral logrando C máx entre 1 -2 hrs. permite uso oral, rectal y parenteral – Poca afinidad a proteínas plasmáticas – analgésico, antipirético con poca acción antiinflamatoria y sin efectos GI importantes – Se usa asociado con anti. ACHT en contracciones del musculo intestinal o vías urinarias – Reacciones adversas a nivel hematológico (retirado en USA), RAM asociadas a sensibilidad genética (anemia aplástica) – A dosis altas somnolencia e hipotensión, a dosis muy altas convulsiones, coma y paro respiratorio. – Posología: • Por vía oral 300 mg 4 veces al día (DM 4 g al día) • Parenteral: 500 mg cada 12 horas (vía IM o EV) Universidad de Aconcagua

Pirazolidinodionas • Fenilbutazona y oxifenilbutazona: La oxifenilbutazona es un metabolito activo de la fenilbutazona Solo uso oral de lenta absorción y alta unión a proteínas (98%) Muy irritantes GI, producen retención de líquidos y electrolitos (edema) Se metabolizan lentamente, principalmente la fenilbutazona Reacciones hematológicas de mayor riesgo que la dipirona Uso restringido al dolor con componente inflamatorio como artritis, osteoartritis, y ataque agudo de gota (efecto uricosúrico) – No usar en periodos mayores a 10 días control periódico de pacientes en busca de anemia o edema – Los grupos de riesgo son niños, ancianos, alérgicos, hipertensos, insuficiencia renal o hepática y pacientes ulcerosos – Posología: – – – • Fenilbutazona: 100 mg cada 6 horas • Oxifenilbutazona: 100 mg cada 8 horas Universidad de Aconcagua

Oxicanos • Tenoxicam, piroxicam y meloxicam: Analgésicos, antipiréticos pero principalmente antiinflamatorios La analgesia es mayor que salicilatos y fenilbutazona y mejor tolerados Se usa por vía oral, parenteral (solo IM) y tópica Útil en artritis reumatoídea, post operados, dismenorrea y gota absorción total por vía oral, 99% de unión a proteínas, vida media prolongada entre 20 a 50 horas, permitiendo administración única – Las respuestas terapéuticas son excelentes cuando alcanzan concentraciones estables, que ocurren a los 10 días y 15 días – Posología: – – – • Piroxicam y tenoxicam: 20 hasta 80 mg al día en una o dosis (oral o IM) • Meloxicam: 7. 5 a 15 mg una o dos veces al día Universidad de Aconcagua

Indolacéticos • Indometacina: – Absorbidos por vía oral, unión a proteínas superior al 90% – De vida media corta, pero la degradación conduce a metabolitos activos lo que prolonga el efecto de la droga – En pacientes sensibles se puede presentar irritación gástrica, nauseas , vómitos, agudizan úlceras, hemorragias GI. – Alteran función plaquetaria, aumentando tiempo de sangría – Insomnio, mareos, confusiones y alteraciones psiquiátricas no asociadas con inhibición de PG, que obligan al termino del TTO – En Neo, se usa por vía EV, para cierre de ductus arterioso – Posee efecto uterolítico importante, útil en parto prematuro – Posología: • 25 mg 2 a 3 veces al día Universidad de Aconcagua

Pirrolacéticos • Ketorolaco: – Es el que presenta la mayor potencia analgésica de los AINES, de potencia comparable a la morfina y petidina – No produce los efectos adictivos ni depresores respiratorios de los opioides – Puede producir sedación y somnolencia – En sistema cerrado, su mayor uso en dolor post quirúrgico – De acción rápida, a los 30 minutos se observa su efecto y dura alrededor de 6 horas – Puede ser usado por vía oral o parenteral – Posología: • Oral: 10 mg 2 o 3 veces al día • Parenteral 30 mg dos veces al día Universidad de Aconcagua

Fenilacéticos • Diclofenaco sódico: (FN) Cl – potente antiinflamatorio y con muy buenas propiedades antipiréticas y analgésicas NH –De gran importancia sobre todo en niños –Permite uso oral, rectal, tópico, IM y EV –Por vía rectal es altamente efectivo como Cl antipirético – Se puede usar en artritis reumatoide, osteoartritis, dolores musculo esqueléticos, post-cirugía y fiebre de cualquier índole – Es uno de los derivados con mayores presentaciones y se usa en lactantes CH 2 COONa – Posología: • Adultos: 150 a 200 mg al día en 2 a 4 tomas (oral o parenteral) • niños: 0. 5 a 2 mg/kg/día dividido en 2 o 3 tomas Universidad de Aconcagua

Propiónicos • Ibuprofeno (FN), naproxeno, ketoprofeno: (CH 3)2 CHCH 2 – De cinética similar a los otros AINE CH 3 –Menor irritación gástrica y hemorragias digestivas CHCOOH –También prolongan el tiempo de sangría pero menos que los salicilatos – Tratamientos prolongados pueden producir alteraciones auditivas – Su unión a proteínas es casi de un 100% y puede desplazar a otros medicamentos, como cumarínicos aumentando toxicidad de estos – Administración oral y tópica, usado como antipirético en niños – Posología (ibuprofeno) • Adultos: 400 a 800 mg administrados 2 a 3 veces al día (DM 3200 mg/día) • niños: 10 mg /kg/dosis, repetir según respuesta Universidad de Aconcagua

Fenamatos • Ac. Mefenamico, meclofenamico, etofenamato: Bien absorbidos por vía oral, alta unión a proteínas, atraviesan BHE Son excretados mayoritariamente vía renal No se administran vía parenteral Son ácidos directos, por lo que la irritación gástrica es mayor Son buenos analgésicos y antiinflamatorios Se han descrito efectos teratogénicos en animales, por lo que su uso en embarazo esta contraindicado – Sus uso prolongado desencadena cuadros diarreicos intensos, su uso no debe superar los 7 días – Como todos estos derivados, aumentan tiempo de sangría – Posología: – – – • ác. Mefenamico: 250 a 500 mg cada 6 a 8 hrs. Universidad de Aconcagua

• Nicotinicos, sulfoanilidas y alcalonas Clonixinato: – Analgésico y antiinflamatorio, pero carece de acción antipirética – Muy irritante GI (no fraccionar), se han descrito además somnolencia, nauseas y cefaleas – Posología oral: 125 mg cada 6 horas – Posología parenteral: 100 mg cada 8 a 12 hrs • Nimesulida: – Usado principalmente como antiinflamatorio, – Inhibe de preferencia COX 2, por lo que efecto GI es menor – Posología oral: 100 a 200 mg al día • Nabumetona: – – Es un derivado no ácido (menor irritación GI), es un pro fármaco También presenta predilección por COX-2 lo que mejora tolerancia GI Buena absorción oral, puede presentar cefaleas, mareos y alergias Posología Oral: 100 mg 1 o 2 veces por día Universidad de Aconcagua

Paraaminofenoles • Paracetamol o acetaminofeno (FN): – – – Buena acción analgésica y antipirética pero nula acción antiinflamatoria CH 3 CONH OH – Tampoco posee efecto sobre las plaquetas, ni influye en la eliminación de ácido úrico Buena absorción alcanzando Cmáx a los 30 minutos, baja unión a proteínas, Atraviesan BHE y placenta (lipofílicos) Bien tolerado, casi sin efecto GI, ampliamente usado, a pesar que por sobredosis produce daño hepático grave (necrosis) y metahemoglobinemia En algunas personas produce bienestar generando adicción y abuso La hepatotoxicidad se presenta con dosis igual o superior a 8 grs/día – Posología • Adultos: 500 a 1000 3 a 4 veces al día (DM 4000 mg/día) • niños: 10 a 15 mg /kg/dosis con un máximo de 4 dosis al día Universidad de Aconcagua

Inhibidores COX-2 • Celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib: – Por su especificidad, solo bloquen COX-2, no presentan grandes alteraciones GI – Su uso no debe superar los 7 días, disminuyendo su toxicidad – presentan un aumento del riesgo CV, control periódico en pacientes en tratamiento, algunos se han retirado del mercado – acción analgésica, antiinflamatoria y en menor grado antipirética – Concentraciones plasmáticas estables, lo que asegura una respuesta optima – Solo se usan FF orales, son inestables por vía parenteral, se usan por esta vía como pro-farmacos – A pesar que permiten DU, se recomienda fraccionar su administración Universidad de Aconcagua