Universidad Autnoma del Estado de Mxico Facultad de

Universidad Autónoma del Estado de México Facultad de Medicina Título: “METABOLISMO DE LOS NUCLEÓTIDOS” Unidad de aprendizaje: Bioquímica II Programa educativo: Licenciatura en Nutrición Espacio académico: Facultad de Medicina Responsable de la elaboración: Dra. en C. Q. Martha Liliana Palacios Jaimes Fecha de elaboración: Septiembre 2017

Justificación académica El estudio del metabolismo de los nucleótidos, permitirá al alumno de la licenciatura en nutrición entender las rutas biosintéticas de los nucleótidos así como la ruta de catabolismo de estas biomoléculas. Comprender como estas moléculas funcionan como bioelementos sillares para la síntesis de compuestos vitales para la transmisión de la información genética en nuestro cuerpo, es decir los ácidos nucleícos DNA y RNA.

NUCLEÓTIDOS Entre las biomoléculas más importantes, por su papel en el almacenamiento y transmisión de la información genética, se encuentran los ácidos nucleicos. Los ácidos nucleicos son macromoléculas formadas por la unión de unidades básicas denominadas nucleótidos. Dicha unión se realiza mediante un tipo de enlace conocido como puente fosfodiéster. Se puede considerar que los nucleótidos son los sillares estructurales de los ácidos nucleicos.

Cada nucleótido está compuesto por una pentosa, una molécula de ácido fosfórico y una base nitrogenada enlazados de un modo característico.

Las pentosas que aparecen formando parte de los nucleótidos son la β-D-ribosa y su derivado, 2'-β-D desoxirribosa, en el que el grupo hidroxilo unido al carbono 2' fue sustituido por un átomo de hidrógeno. Ambas se encuentran en forma de anillos de furanosa.

Los compuestos originarios de los que derivan las bases nitrogenadas son la purina y la pirimidina. Existen formando parte de los nucleótidos derivados de la purina (bases púricas), que son la adenina y la guanina, y tres derivados de la pirimidina (bases pirimídicas), que son la citosina, la timina y el uracilo

El tipo de ácido fosfórico que se encuentra en los nucleótidos es concretamente el ácido ortofosfórico.

Ribonucleótidos y Desoxirribonucleótidos

Ácido Fólico y sus coenzimas El ácido fólico es una vitamina hidrosoluble incluida en la serie conocida como complejo vitamínico B. El derivado activo de esta molécula es el Tetrahidrofolato (ácido 5, 6, 7, 8 tetrahidrofólico), el cual actúa como coenzima transportando unidades activas de un átomo de carbono. La variedad e importancia de las reacciones metabólicas incluyendo la síntesis de nucleótidos hacen que, el ácido fólico sea una molécula indispensable para la vida.

El ácido fólico es reducido primero a tetrahidrofolato (H 4 folato). La reducción se realiza en dos etapas por la dihidrofolato reductasa, usando NADPH como donador de equivalentes reductores.

Síntesis de Tetrahidrofolato

Derivados del Folato Sirven como dadores de unidades monocarbonadas en una amplia gama de reacciones biosintéticas. Ciertos átomos de carbono de las purinas derivan del N 10 formilterahidrofolato. El grupo metilo de la timina, una pirimidina, proviene del N 5, N 10 metilentetrahidrofolato.

Metabolismo del Folato

SÍNTESIS DE RIBONUCLEÓTIDOS Los nucleótidos de purina y pirimidina son sintetizados de manera primaria a partir de aminoácidos, CO 2, grupos de carbono transportados por cofactores del folato y ribosa 5 -fosfato proporcionada por la vía de los fosfatos de pentosas. En la vía de las pirimidinas, la estructura cíclica de la base primero se ensambla y después se une a la pentosa

La vía de las purinas comienza con la pentosa y construye la estructura cíclica de la base sobre ella. En las dos rutas, el precursor inmediato de la fracción azúcar es el 5 -fosforribosil-1 pirofosfato (PRPP)

Síntesis de 5 -fosforribosil-1 pirofosfato (PRPP)

Síntesis de nucleótidos de purina En la primera reacción, la glutamina cede su grupo amida al carbono 1 del PRPP uniendo así al azúcar lo que será el nitrógeno 9 del anillo completo de la purina. Los carbonos 4 y 5 y el nitrógeno 7 derivan de la glicina, el nitrógeno 3 de la glutamina y el nitrógeno 1 del aspartato. El carbono 6 es agregado en una reacción de carboxilación no dependiente de la biotina.

Los carbonos 2 y 8 son donados por los cofactores de folato, N 10 -formil-H 4 folato y N 5, N 10 -metenil-H 4 folato, respectivamente. La terminación de la base purínica culmina en la formación de un nucleósido monofosfato de purina, la inosina 5´-monofosfato (IMP), en lugar de una base purínica libre. Tanto el monofosfato de adenosina (AMP) como el monofosfato de guanosina (GMP) son formados apartir de IMP.

Síntesis de ribonucleótidos de purina

Síntesis de nucleótidos de pirimidinas La biosíntesis inicial de las pirimidinas comienza con la formación de fosfato de carbamilo a partir del grupo amida de la glutamina, CO 2 y un grupo fosforilo del ATP. El fosfato de carbamilo da origen al carbono 2 y el nitrógeno 3 del anillo pirimidínico. Los átomos que faltan en el anillo son agregados como una unidad en forma de aspartato. El aspartato de N-carbamilo resultante se convierte a una base pirimidínica libre, el orotato, por ciclización y oxidación.

A continuación la base se une al PRPP para formar un monofosfato de orotidina (OMP). El monofosfato de uridina (UMP) deriva directamente del OMP por descarboxilación. El UMP se fosforila para formar trifosfato de uridina (UTP), el que a su vez acepta el grupo amida de la glutamina para convertirse en trifosfato de citidina (CTP).

Síntesis de pirimidinas.

Regulación de síntesis de nucleótidos Las vías para la síntesis de purinas y pirimidinas son reguladas en principio por las concentraciones de sus propios productos. La ribosa-fosfato pirofosfocinasa se inhibe por retroalimentación por ambos tipos de nucleotidos. La primera enzima y limitante de la velocidad de la vía de las purinas, glutamina PRPP amidotranferasa, se inhibe por retroalimentación por varios de los nucleótidos, incluyendo IMP, ADP, GMP y GDP.

Si la concentración intracelular de PRPP se eleva por arriba de lo normal, la glutamina PRPP amidotransferasa escapa a la inhibición por retroalimentación y se altera la regulación de la vía de las purinas. Otros controles adicionales en la vía de las purinas regulan la producción de AMP y GMP a partir de IMP. Cada uno de los nucleótidos de adenina y guanina inhiben su propia producción.

La primera enzima de la vía de las pirimidinas, carbamilo fosfato sintasa II, es inhibida por retroalimentación por UTP y estimulada por ATP. Cuando las concentraciones de ATP se elevan, estimulan el aumento correspondiente en la producción de pirimidinas, la CTP sintasa se inhibe por retroalimentación con su producto, CTP.

Regulación de síntesis

Síntesis de desoxirribonucleótidos Los desoxirribonucleótidos necesarios para la síntesis de DNA se forman de los ribonucleótidos por reducción del anillo de pentosa en la posición 2. La ribonucleotido reductasa, cataliza la conversión de todos los difosfatos de ribonucleotido a los difosfatos de desoxirribonucleotidos correspondientes.

Síntesis de desoxirribonucleótidos Ribonucleótido reductasa NADPH + H+ Fosfato de ribonucleósido NADP + Fosfato de desoxirribonucleósido

REGULACIÓN La actividad de la ribonucleótido reductasa se regula de modo que se asegure una síntesis equilibrada de desoxirribonucleótidos. La ribonucleotido reductasa se regula alostericamente por ATP, d. TTP, d. GTP y d. ATP.

Regulación de los dexosirribonucleótidos

Funciones de los nucleótidos en el metabolismo Sus principales funciones son las siguientes: a) Participación en el metabolismo energético. El ATP (trifosfato de adenosina) se genera en las células mediante fosforilación, oxidativa y a nivel de sustrato. b) Mediadores fisiológicos de procesos metabólicos clave. AMPc (monofosfato de adenina cíclico) actúa como segundo mensajero en el control de los procesos glucógenolisis y glucogénesis.

c) Presencia en unidades monoméricas de ácidos nucleicos. ADN y ARN, están compuestos por unidades de nucleótidos. d) Componentes de coenzimas. NAD, FAD y Co. A son constituyentes metabólicos implicados en gran número de rutas metabólicas.

e) Intermediarios activados, necesarios para diversas reacciones. UDP-glucosa es un intermediario clave en la síntesis de glucógeno y de glucoproteínas. UDP-glucosa

Bibliografía Mc. Kee T, Mc. Kee, Bioquímica: las bases moleculares de la vida. Mc. Graw-Hill. (2009). 2 a. Edición. R. J. Lehninger, A. L. , Nelson, D. L. , Cox, M. M. , Cuchillo, C. M. Principios de bioquímica. Ed. Omega. (2009) 5 a. Edición. Montgomery, R. Harcourt-Brace. Bioquímica: Casos y texto. Harcourt-Brace. (1998). Barcelona: 6 a. Edición Murray K. R. , Granner, D. K. , Mayes, P. A. , Rodwell, V. W. Bioquímica de Harper. Mc Graw Hill – Lange, (2012) 29 a. Edición.

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