UNIFESP Universidade Federal de So Paulo Escola Paulista

UNIFESP Universidade Federal de São Paulo Escola Paulista de Medicina Disciplina de Clínica Médica Antonio Carlos Lopes aclopes. dmed@epm. br http: //www. epm. br/medicina/climed

Insuficiência Cardíaca Congestiva Disfunção ventricular esquerda 1. Ativação neuro-humoral w Sistema nervoso simpático w Sistema renina - angiotensina w Arginina - vasopressina w Fator natriurético atrial 2. Alterações locais w Maior liberação da endotelina w Maior liberação da prostaglandina w Menor atividade do fator relaxante derivado do endotélio óxido nítrico w Maior produção local de angiotensina II

Insuficiência Cardíaca Congestiva O que os Estudos Multicêntricos nos ensinaram w Somente conceitos hemodinâmicos não explicam a fisiopatologia da Insuficiência Cardíaca. w A terapêutica deve ser inicada o mais precocemente possível e objetivar o bloqueio eficiente da resposta neuro-hormonal (Norepinefrina e Angiotensina II). w Quanto maior a atividade neuro-hormonal mais eficiente é a resposta terapêutica, comprovando ser a Insuficiência Cardíaca uma endocrinopatia. w A resposta neuro-hormonal ë mecanismo adaptativo da Insuficiência Cardíaca apenas no início da doença, sendo depois deletéria.

Insuficiência Cardíaca Congestiva Vias de sinalização crescimento e fenótipo do miócito

Insuficiência Cardíaca Congestiva Alterações celulares e moleculares na ICC w Estímulo mecânico w Peptídeo de crescimento w Hormônios w Neurotransmissores Alterações moleculares e celulares Excitação-contração Proteínas contráteis e reguladoras Alterações estruturais e funcionais de miócito e filamentos Remodelagem Vias de sinalização

Insuficiência Cardíaca Congestiva Apoptose A B A. Núcleo de miócito de miocardiopatia isquêmica. Núcleo condensado homogênio apoptótico (flexa) e normal (cabeça de flexa). Propidium iodine (x 1. 500) B. Núcleo de miócito de miocardiopatia isquêmica. Núcleo condensado homogênio (flexa) e normal (cabeça de flexa). Deoxyuridine triphosphate (x 1. 500) Olivetti G et col. , N Eng J Med 1997

Insuficiência Cardíaca Congestiva Alterações celulares e moleculares na ICC Implicações clínicas “ Estado molecular do miocárdio” w w Evolução da doença Deteção precoce de pacientes assintomáticos Estabelecer o prognóstico Terapêutica molecular w Bloqueadores de receptores de citocinas w Bloqueadores de receptores de fatores de crescimento w Terapêutica gênica

Insuficiência Cardíaca Congestiva Ação dos glicosídeos digitálicos na ICC Aumenta a contratilidade cardíaca Restabelece a função dos barorreceptores Inibe a reabsorção de sódio no túbulo renal Reduz a liberação de renina pelo rim secundária às ações simpatolítica e tubular renal

Insuficiência Cardíaca Congestiva DIG - Digitalis Investigation Group Mortalidade por piora da ICC, % 18 14 12 10 8 Placebo 6 FE £ 0, 45 4 2 p<0, 06 Digoxina 0 4 8 Placebo 3403 3239 3105 Digoxina 3397 3269 3144 12 16 20 24 28 Meses 32 36 40 44 48 52 2976 2868 2758 2652 2551 2205 1881 1506 1168 734 339 3019 2882 2759 2644 2531 2184 1840 1475 1156 737 335 Digitalis Investigation Group, N Engl J Med, 1997

Insuficiência Cardíaca Congestiva Observações no uso clínico dos digitálicos Uso de doses fixas de digoxina dependendo da idade e função renal do paciente Se a idade for menor que 70 anos e a Cr plasmática normal: 0, 25 mg de digoxina uma vez ao dia Se a idade for maior que 70 anos ou a Cr plasmática elevada: 0, 125 mg de digoxina uma vez ao dia Se a idade for maior que 70 anos e a Cr plasmática elevada: 0, 125 mg de digoxina dia sim dia não

Insuficiência Cardíaca Congestiva Situações com melhor resposta aos digitálicos Disfunção sistólica do VE Miocardiopatia dilatada Alterações hemodinâmicas em repouso Terceiro ruído cardíaco

Insuficiência Cardíaca Congestiva Transporte de água e eletrólitos no nefron Espironolactone Trianterene Amiloride Na+ H+ K+ Tiazida Metalazona Duto coletor Furosemide Ácido etacrínico Bumetanide Túbulo contorcido distal H 2 O H+ Acetazolamida Cl. Na+ Cl- Na+ Cl. H 2 O Córtex Glomérulo Túbulo contorcido proximal Na+ Medula externa H 2 O Alça de Henle HCO 3 Na+ H 2 O Medula interna Transporte ativo Transporte passivo

Insuficiência Cardíaca Congestiva Diuréticos usados no tratamento de pacientes com ICC Furosemida Metolazona Bumetanida Ácido etacrínico Indapamida Hidroclortiazida Clortalidona Espironolactona Trianterene Amilorida

Insuficiência Cardíaca Congestiva Características farmacológicas dos diuréticos Excreção máxima da fração de sódio Clearence renal de água livre Redução do índice de filtração glomerular < Efeito no fluxo sangüíneo renal Liberação de prostaglandinas Efeito vasodilatador sistêmico Tiazídicos de alça 5% - 10% diminuição 25 - 30 m. L/min sem efeito não 20% - 25% aumento 5 m. L/min aumenta sim

Insuficiência Cardíaca Congestiva Diuréticos - Conduta no paciente refratário Aumentar a dose do diurético Passar a administração oral para endovenosa Acrescentar um segundo/terceiro diurético Acrescentar dopamina e dobutamina Iniciar hemofiltração com ou sem diálise, ou diálise peritoneal

Insuficiência Cardíaca Congestiva Arritmias ventriculares induzidas por diuréticos Diuréticos Angiotensina II Catecolaminas Depleção K+ / Mg++ Digitálicos Drogas anti-arrítmicas Exacerbação das arritmias ventriculares

Insuficiência Cardíaca Congestiva Probabilidade de sobrevida Randomized Aldactone Evaluation Study - RALES 1, 00 0, 90 0, 80 Espironolactona 0, 70 0, 60 Placebo 0, 50 0, 00 0 6 9 Placebo 841 775 723 Spironolactone 822 766 739 678 698 Pacientes de risco, n 3 12 15 18 21 24 628 592 565 483 379 669 639 608 526 419 30% 27 30 33 280 316 179 92 193 122 36 Meses 36 43 NEJM, 1999

Insuficiência Cardíaca Congestiva Probabiidade de morte cumulativa CONSENSUS - Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study 0, 8 NYHA IV 0, 7 0, 6 Placebo 0, 5 0, 4 0, 3 Enalapril p=0, 003 0, 1 0 Placebo: Enalapril: 1 2 3 4 5 6 7 Meses 8 126 102 78 53 59 53 127 111 95 88 82 79 47 42 73 64 34 59 9 10 11 12 30 24 18 17 49 42 31 26 CONSENSUS Trial Study Group, N Eng J Med, 1987

Insuficiência Cardíaca Congestiva Probabilidade de piora da ICC no PROVED e RADIANCE trials Probabilidade de falha do tratamento 0, 40 Placebo/diurético (n=46) 0, 30 p<0, 037 0, 20 Placebo/diurético e I-ECA (n=93) Digoxin/diurético (n=42) p<0. 001 0, 10 Digoxin/diurético e I-ECA (n=85) 30 60 90 Dias

Insuficiência Cardíaca Congestiva Vantagens da inibição da enzima conversora de angiotensina na ICC Melhora sustentada dos parâmetros hemodinâmicos Diminui a atividade neuro-hormonal endógena Melhora a sintomatologia Diminui a necessidade de diuréticos Diminui a necessidade de suplementação de potássio Corrige a hiponatremia Reduz a frequência e a complexidade das arritmias ventriculares Prolonga a sobrevida

Insuficiência Cardíaca Congestiva Fatores não preditivos da resposta a longo prazo aos inibidores da ECA na ICC w Idade w Sexo w Causa da Insuficiência cardíaca w Gravidade da Insuficiência cardíaca w Fração de ejeção ventricular esquerda w Débito cardíaco e pressão pulmonar média w Respossta hemodinâmica inicial à droga w Atividade plasmática de renina

Insuficiência Cardíaca Congestiva Inibidores da enzima conversora de angiotensina Menor probabilidade de resposta ao tratamento w Balanço de sódio positivo atenua a resposta aos inibidores da ECA w Pacientes com edema periférico e pressão atrial direita média >12 mm. Hg w Insuficiência renal w Creatinina plasmática > 3, 0 mg/d. L

Insuficiência Cardíaca Congestiva Inibidores de enzima conversora de angiotensina (ECA) Efeitos adversos Efeitos colaterais dependentes do sódio w. Hipotensão w. Insuficiência renal funcional w. Retensão de potássio Efeitos comuns a todos inibidores da ECA w. Tosse w. Edema angioneurótico Efeitos dos inibidores ECA contendo sulfidril w. Prurido

Insuficiência Cardíaca Congestiva Enzima conversora de angiotensina (ECA) Risco de complicações relativo à hiperatividade do sistema renina-angiotensina Todos os fatores de risco são indicadores de pacientes com ativação marcada do sistema renina-angiotensina w Depleção de sódio w Tratamento com alta dose de diurético w Hiponatremia w Sintomatologia avançada Classe III Classe IV 0% - 10% 5% - 20% 15%-30% - 50%

Insuficiência Cardíaca Congestiva Inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) Tratamento de efeitos adversos Efeitos colaterais relativos ao sódio w. Redução da dose do diurético w. Redução da dose do inibidor da ECA Efeitos comuns a todos os inibidores da ECA w. Uso descontínuo do inibidor da ECA Efeitos característicos de alguns inibidores da ECA w. Mudança para um agente não sulfídrico

Insuficiência Cardíaca Congestiva Probabilidade de sobrevida Randomized trial of Losartan vs. Captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluatiaon of Losartan in the elderly study, ELITE) 1, 00 0, 95 46% 0, 90 p=0, 035 0, 80 Losartan 50 mg/dia (n=3520 Captopril 150 mg/dia (n=370) 0, 0 0 100 200 300 Follow-up, dias NYHA: I- II FE < 40% 400 (48 semanas) Pitt B et col. , Lancet 1997

Insuficiência Cardíaca Congestiva MDC - Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy trial Objetivos: Avaliar o efeito do Metoprolol vs. placebo sobre a mortalidade e necessidade de transplante cardíaco. Avaliar o efeito do Metoprolol sobre a função cardíaca, capacidade de exercício, qualidade de vida e readmissão hospitalar. Follow-up: 12 - 18 meses Pacientes: 383 (189 placebo e 194 metoprolol) 16 -75 anos, FE<0, 40 Esquema terapêutico: 100 -150 mg/dia (média 108 mg/dia) (Esquema convencional) Resultado: Risco de a transplante reduziu 34% (p=0, 058) no grupo Metoprlol Aumento da FE no 6º e 12° mês Capacidade de exercício aumenta nos 2 grupos no 6º mês mas apenas no Metoprolol no 12º mês Classe funcional NYHA - melhora no grupo Metoprolol

Insuficiência Cardíaca Congestiva Efeito dinâmico do Metoprolol na Insuficiência cardíaca PDFVE, mm. Hg * * ¨ Índice cardíaco, L/min/m 2 Pressão sistólica, mm. Hg Frequência cardíaca, bpm NS ¨ Linha de base Metoprolol Tratamento prolongado * p<0, 01 ¨ p<0, 001 ¨ ¨ Hjalmarson A et col. , Basic Science and Clinical Aspects. New York Marcel Dekker 1993

Insuficiência Cardíaca Congestiva Metoprolol na ICC por miocardiopatia dilatada Nome Sexo NYHA Cardiomegalia FE PA FC T. S. A P. L. G. S. S. L. C. 63 66 56 68 III II/III 3+ 3+ 2/3+ 32% 35% 30% 33% 120 x 80 140 x 80 120 x 80 100 98 95 105 T. S. A P. L. G. S. S. L. C. 63 67 56 68 II/III II 41% 43% 41% 42% 110 x 70 100 x 60 110 x 60 120 X 80 85 87 85 86 Seguimento: 2 meses a 1 ano 3+ 3+ 2/3+ 2+ Lopes AC 1997

Insuficiência Cardíaca Congestiva Receptores b-adrenérgicos e função ventricular esquerda p<0, 05 Linha de base FEVE, % Terapia Metoprolol Placebo Carvedilol Placebo Gilbert EM et col. , Am J Cardiol 1993

Insuficiência Cardíaca Congestiva Efeitos hemodinâmicos e clínicos do Metoprolol na Insuficiência cardíaca * Melhora, % * Placebo Metoprolol * p<0, 05 * Consumo Fração de NYHA máximo ejeção ventricular classe esquerda funcional de oxigênio Engelmeier RS et col. , Circulation 1985

Insuficiência Cardíaca Congestiva Beta Bloqueadores na ICC 1. Regula atividade dos b receptores w Importante durante o exercício w não explica a melhora da função ventricular esquerda em repouso, pois não há aumento da FC. w a densidade dos b receptores aumenta rapidamente com Metoprolol e a função ventricular aumenta somente após 1 mês 2. Melhora o metabolismo miocárdico 3. Inibe ação do SRA 4. Inibe a liberação da endotelina e citoquinas 5. Melhora o transporte de cálcio no miócito 6. Altera a síntese protéica e a função mitocondrial e do retículo sarcoplasmático

Insuficiência Cardíaca Congestiva Análise de risco de eventos cardiovasculares nos grupos placebo e Carvedilol Placebo 0 20 40 60 80 100 Tempo, dias Krum H et col. , A H A 1995

Insuficiência Cardíaca Congestiva Bloqueadores b-adrenérgicos Condições para resposta à terapêutica w Miocardiopatia dilatada idiopática w Frequência cardíaca elevada pré-tratamento w Norepinefrina plasmática elevada pré-tratamento w Fração de ejeção ventricular esquerda acentuadamente diminuída

Insuficiência Cardíaca Congestiva 1 Mortalidade total 0, 9 n=516 Dose: 300 mg/dia Complic. : 6, 1% 0, 8 0, 7 0, 6 % -sobrevida GESICA - Improved Survival with Amiodarone in Heart Failure trial (curvas Kaplan-Meier) 0, 5 28% p=0, 016% Eficácia da Amiodarona em pacientes com miocardiopatia 0, 4 0 90 180 270 360 Dias 1 0, 9 540 630 Morte súbita Mortalidade por ICC 0, 95 450 0, 85 720 Amiodarona n=256 Controle =260 FC > 90 bpm mortalidade 38, 4% FC < 90 bmp mortalidade 62, 4% 0, 8 075 p=0, 016 log: rank test 0, 7 p=0, 016 log: rank test 0, 65 0 180 360 540 2 anos 720 Doval HC et col. , Lancet 1994

Insuficiência Cardíaca Congestiva EMIAT - European Myocardial Infarct Amiodarone Trial investigators Probabilidade de sobrevida Estimativa de mortes por arritmia e reanimação cardíaca por grupo e FE 1, 00 FE =0, 31 -0, 40 0, 95 0, 90 FE £ 0, 30 0, 85 p=0, 05 log-rank test 0, 80 Amiodarona n=743 Placebo n=643 Kaplan-Meier 0, 75 0 6 12 Meses 18 24 0 6 12 18 24 Meses Julian DG et col. , para European Myocardial Infarct Amiodarone Trial Investigators, Lancet 1997

Insuficiência Cardíaca Congestiva Taxa do evento 100 pessoas /dia Otimização do INR na fibrilação arterial Isquêmico 60 Sangramento 40 20 0 <2, 0 2 -2, 9 3 -3, 9 4 -4, 9 Variação do INR ³ 5, 0 N Engl J Med 1995

Insuficiência Cardíaca Congestiva R. B. feminino, 72 anos - Eletrocardiograma - ICC por Fibrilação Atrial Lopes AC, 1997

Insuficiência Cardíaca Congestiva R. B. feminino, 72 anos Lopes AC, 1997

Insuficiência Cardíaca Congestiva AP AS ARS Registro Holter Cardioversor - Desfibrilador Implantável VP VS VRS J. S. masculino, 55 anos Miocardiopat ia Isquêmica + ICC Disciplina Cirurgia Cardiovascular, UNIFESP/EPM

Insuficiência Cardíaca Congestiva Marcapasso com dupla câmara B. P. S. masculino, 43 anos Miocardiopatia dilatada + ICC Disciplina Cirurgia Cardiovascular, UNIFESP/EPM

Insuficiência Cardíaca Congestiva Tratamento farmacológico da ICC IV b-Bloqueadores Nitratos Hidralazina e Nitratos Digoxina Inibidores da ECA - Bloq. dos recep. AT 1 Espironolactona Diuréticos NYHA I Assintomático FE<35 -40% Diuréticos combinados II IV Sintomas Leves Médios a graves Refratários

Insuficiência Cardíaca Congestiva Medidas gerais no tratamento da ICC Tratamento das doenças associadas w Controle do peso dos pacientes obesos w Suspensão do tabagismo w Tratamento da hipertensão arterial associada, isquemia miocárdica e arritimia cardíaca w Correção da anemia e de doenças metabólicas Restrição moderada do sal Estímulo ao exerício leve a moderado Considerar o uso de agentes anticoagulantes/ antiagregadores plaquetários