Unidade de Neonatologia do HRASHMIBSESDF Caso Clnico Endocardite

Unidade de Neonatologia do HRAS/HMIB/SES/DF Caso Clínico: Endocardite Infecciosa Neonatal Apresentação: Débora Matias Oliveira – R 3 Medicina Intensiva Pediátrica Hospital Materno Infantil de Brasília SES/DF Coordenação: Paulo R. Margotto Brasília, 1 de outubro de 2014 www. paulomargotto. com. br

Relato de Caso • Condições de nascimento: – Parto Espontâneo, em veículo automotivo (27/7/2014) – PN: 4060 g; C: 54 cm; PC: 35 cm – Apgar 9/9; IG: 41 semanas e 6 dias – RN termo, GIG, sexo masculino • Antecedentes Maternos: – 37 anos de idade; G 3, P 3, A 0; – 9 consultas pré-natais; – Sorologias negativas: HIVe VDRL 2º trimestre

Relato de caso • Evolução Clínica: • 5 horas de vida em ALCON: gemência e cianose. Sat=90% em ar ambiente, TSC leve, FC=140 bpm, sem sopro cardíaco, glicemia capilar de 45 mg/dl. Colocado em HOOD, prescrito HV com TIG=5, 5 e TH=80 ml/kg, encaminhado ao Centro Obstétrico e puncionado acesso venoso periférico. • 27/07: Iniciado dieta via SOG, RN manteve glicemias limítrofes e com 26 h de vida, relato de que perdeu acesso venoso periférico. • Encaminhado para UCIN e realizado cateterismo umbilical tardio, sem intercorrências. Iniciado HV com TIG de 7. 5, mantido dieta. • Auscultado sopro cardíaco 3+/6+ panfocal.

Relato de caso • 28/07: evoluiu com melhora do desconforto respiratório, sendo retirado do Hood. • Observado que RN apresentava fratura de clavícula à direita. • 29/07: manteve glicemias adequadas, aceitando bem a dieta via SOG, sendo possível reduzir a TIG progressivamente. • Realizado patente Ecocardiograma: foramen oval • Encaminhado ao ALCON Patológico, com dieta via oral.

Relato de Caso • 31/07: RN sugando bem no seio materno, com HV com TIG 4. Solicitado suspender a HV e retirada do CVU. • 01/08 (6 dias de vida): RN choroso, em uso de analgésico e faixa no tórax para imobilização do MSD. Evoluiu com um pico febril de 38°C.

Relato de Caso • Exame Físico: taquidispnéico +/4+, gemente, hidratado, palidez cutânea +/4+ e cianose perioral, choroso, pele mosqueada e perfusão pouco lentificada, febril (37, 7°). • ACV: BRNF, taquicárdico, com sopro sistólico 2+/6+. FC: 172 bpm • AR: MVF sem RA. FR: 56 irpm • ABD: Globoso, normotenso, s/VMG, RHA adequados. Coto umbilical com secreção e com hiperemia ao redor Extremidades sem edemas, perfusão por volta de 3 seg PSO 2: 81%

Relato de Caso • HD: - Sepse tardia - relacionada ao cateter? • Conduta: - Retornar à UCIN - Rx de tórax - Repetir ecocardiograma - Iniciado antibiótico (Vancomicina e Amicacina) + Hood a 30% - Coletado Hemocultura, hemograma e PCR

• Hemograma Resultado • Líquor: Cor: Amarelo -. Aspecto: Límpido - Proteína LCR: 128 mg/d. L (15 45) Cloretos LCR: 114 m. Eq/L (120 - 130) Glicose : 33 mg/d. L (50 - 80). • 2º Ecocárdio (2/8) -->CA pérvio com fluxo bidirecional // FO com shunt bidirecional // câmaras direitas estão dilatadas // vegetação em face ventricular da valva pulmonar// pressão pulmonar estimada em 95 mm. Hg // Conclusão: vegetação na valva pulmonar// PCA e hipertensão pulmonar. 01/08 Hm 4, 37 Ht 43, 3 Hb 14 Plaq 34. 000 Leu 2. 700 dif 8/39/2/18/ 31 PCR 20, 3

Relato de Caso • 02/08: piora clínica, sendo colocado em CPAP, trocado esquema antibiótico para cefepime e vancomicina após coleta de nova hemocultura, iniciado dobutamina, puncionado acesso central pela CIPE e prescrito enoxaparina 1, 7 mg/kg/dose de 12/12 horas). • Manteve-se gemente à ausculta. Optado por intubação eletiva.

Relato de Caso • 03/08: Presença de lesão violácea +/- 0, 5 cm em 5º pododáctilo D, anteriormente coberto por tala de acesso venoso periférico. • Oliguria. Acidose metabólica (má perfusão) Estagnação microcirculação - TEC > 3 seg pressão arterial (PA) em queda. Associado noradrenalina.

Relato de Caso • HD: Sepse tardia --> Endocardite bacteriana (art pulmonar) Hipertensão pulmonar secundária (embolia séptica? /¨trombos¨¨? ) Artrite em maléolo externo tornozelo direito (? ) + celulite face lateral de pé D Embolia séptica em 5º pododactilo D? CHOQUE SÉPTICO - quente

Relato de Caso • Exames complementares (03/08): 1) Gasometria arterial: p. H: 7, 27/ Pa. CO 2: 40, 6/ Pa. CO 2: 71, 2/ Hb: 10, 2/ Lac: 0, 8/ BE: -7, 2/ BIC: 18, 4 2) Radiografia de tórax: Qualidade técnica comprometida. Hipotransparência predominando em HTD. TOT alta (t 1 -T 2). Presença de bulha gástrica. Pobreza de distribuição gasosa intestinal. 3) Cr: 0, 7, Ur: 140, TGO 28, TGP 7, HC: 11. 6 Hb/35. 1 Ht/Leucócitos: 2500 (4: bastões; 30: seg: 2: eosino; 5: mono; 59: linfo)/Plaque

Relato de Caso • Evoluiu com presença de equimoses difusas e relato de sangramento prolongado após coleta de exames. • Prescrito transfusão plasma e plaquetas. de hemoconcentrado, • Realizado albumina e furosemida após.

Relato de caso • Resultado de culturas: Hemocultura de 01/08 e de 02/08/14: crescimento de Enterococo e Staphylococcus aureus Cultura de líquor de 01/08/14: crescimento de Enterococo e Staphylococcus aureus

Relato de Caso • Orientação da CCIH: mantido vancomicina em dose máxima para meningite e associado gentamicina por 7 dias para sinergismo devido infecção grave com foco profundo. Suspenso cefepime. • Em 04/08, ao exame físico, presença de icterícia importante. Coletado novos exames: BT: 18. 9, BD: 13. 48, BI: 5. 51, TAP: 65. 1%, INR: 1. 34, TTPA: 37 seg, rel: 1. 23

Relato de Caso • Em 08/08, associado oxacilina ao esquema antibiótico após orientação da CCIH. • RN evoluiu com melhora clínica e laboratorial progressiva. Reiniciado dieta em 05/08, suspensa noradrenalina em 06/08, dobutamina em 08/08 e extubado em 14/08 para CPAP. • Enfermagem relatou presença de secreção purulenta no local de inserção do cateter. Foi então submetido a punção de subclávia esquerda em 11/08 e retirado cateter antigo.

Relato de Caso • Ecocardiograma de controle (12/08): mantém vegetação na valva pulmonar, PCA 3. 4 mm, sem sinais de HP. • Ecografia do tornozelo direito (22/08): Aumento da espessura e da ecogenicidade do tecido subcutâneo por edema/celulite. Ausência de derrame articular. • Encaminhado em 18/08 à UCIN para dar continuidade ao tratamento.

DISCUSSÃO CLÍNICA Endocardite Infecciosa Neonatal

Endocardite Infecciosa Neonatal • O diagnóstico de endocardite infecciosa (EI) no período neonatal é pouco frequente, porém a incidência tem aumentado, devido à maior sobrevivência de recém-nascidos (RN) pré termos que requerem técnicas invasivas, como os cateteres venosos centrais (1, 2). • Cerca de 8 -10% dos casos de EI diagnosticada na população pediátrica ocorre no período neonatal (3). • Pode ocorrer em RN com cardiopatia congênita, mas mais frequentemente surge em RN com coração estruturalmente normal, que necessitam

Endocardite infecciosa neonatal Fisiopatologia A endocardite se inicia com a formação de vegetação estéril composta de fibrina e plaquetas devido a uma lesão endocárdica, sendo denominada endocardite trombótica não-bacteriana 13, 14, 15. Estudos recentes sugerem a importante participação da fibronectina, uma glicoproteína presente na matriz extracelular do endotélio, na formação do trombo estéril e sua colonização. A fibronectina é exposta à corrente sanguínea quando o revestimento endotelial é lesado e é produzida em grande quantidade durante o processo de reparo desta lesão, podendo ativar o sistema complemento. No trombo estéril, há ambiente favorável à aderência de microorganismos que são envolvidos por novas camadas de fibrina e plaquetas. Esse quadro é denominado de endocardite infecciosa, desenvolvido geralmente em locais onde o sangue vai de uma fonte com alta pressão, através de um orifício, para um local de baixa pressão, uma vez que os efeitos da pressão e da turbulência sanguínea favorecem a deposição de bactérias provenientes da rápida corrente circulatória. Por essa razão, predomina no lado esquerdo do coração, sendo as valvas mitral e aórtica as mais acometidas Tem sido demonstrado que certos microorganismos são capazes de se ligar à fibronectina através de receptores específicos. O número de receptores para fibronectina se correlaciona diretamente com a virulência do microorganismo. Demonstrou se que Germano da-Silva Souza, 2008

Fisiopatologia da EI Fluxo sanguíneo turbulento Lesão Endotelial Predisposição a deposição de plaquetas e fibrina ETNB Colonização por bactérias com potencial patogênico ETNB: Endocardite trombótica não bacteriana Guidelines for IE AHA. 2007

• • • Endocardite Infecciosa Neonatal Os sinais e sintomas são inespecíficos. Pode não haver febre, mesmo na presença de sepse (3). Laboratorialmente: aumento dos marcadores de infecção, trombocitopenia e geralmente hemoculturas persistentemente positivas. A presença de vegetações no ecocardiograma é sugestiva do diagnóstico, mas a sua ausência não o exclui (alguns ecógrafos não permitem visualização de vegetações inferiores a 2 mm)(2, 4). Assef et al(14) classificou as vegetações de acordo com seu tamanho (maior eixo) em pequenas (< 5 mm), médias (5 -10 mm) e grandes (> 10 mm). Os principais microorganismos envolvidos são o Staphylococcus aureus, Staphylococcus coagulase negativos, gram negativos (Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae e Enterococcus faecalis) e fungos.

• Endocardite Infecciosa Neonatal Crouzet et al (2011) descreveram 1 caso de EI em um RN cuja mãe teve bacteriúria assintomática na gestação; em 48 horas a hemocultura foi positiva (Streptococcus agalactiae); o ecocardiograma mostrou vegetação posterior à válvula mitral. Interessante que a vegetação desapareceu em 10 dias de tratamento (amoxacilina-200 mg/kg/d- + gentamicina-3 mg/kg/d por 15 dias e depois somente amoxacilina por 15 dias.

Endocardite Infecciosa Neonatal • Diagnóstico: critérios de Duke modificados revistos em 2005. Casos confirmados: dois critérios maiores ou um critério maior e três menores ou cinco critérios menores, e casos possíveis aqueles: um critério maior e um menor ou três menores(6). • Critérios maiores: 1) Hemocultura positiva 2) Evidência de envolvimento do endocárdio • Critérios menores: 1) Fator predisponente para EI; 2) febre; 3) fenômenos vasculares; 4) fenômenos imunológicos; 5) evidência microbiológica hemocultura positiva mas sem preencher os critérios maiores previamente descritos

• Endocardite Infecciosa Neonatal Tratamento: curso prolongado de antibióticos bactericidas(entre quatro a oito semanas) (1, 2). • Tratamento cirúrgico: comprometimento hemodinâmico com sinais de insuficiência cardíaca, culturas persistentemente positivas apesar de tratamento antibiótico adequado, aumento do tamanho da vegetação, sobretudo se dimensões superiores a 10 mm e risco de embolização. • O uso da terapia anticoagulante (heparina) para “atenuar a vegetação em crescimento”: DISCUTIDO e pode associar-se complicações hemorrágicas. • Num modelo animal de IE, o uso de tombolítico (ativador do plasminogênio tecidual – t. PA) associado ao antibiótico mostrou-se mais eficaz do que apenas o uso de antibiótico (7). A meia-vida do t. Pa é curta,

• Endocardite Infecciosa Neonatal Tardin et al (15) usaram o ativador do plasminogênio tecidual em um RN pré-termo de muito baixo peso com trombose intracardíaca com suspeita de EI, havendo completa dissolução do trombo sem complicações (doses usadas: com aumento progressivo das doses diárias (0, 2 mg/kg/h até 0, 5 mg/kg/h), em infusão de seis horas, por 10 dias), sendo usado aspirina após (3 mg/kg/dia) por 3 meses. Artigo Integral! Vejam as figuras Combined r. TPA and aspirin therapy for intracardiac thrombosis in neonates. Tardin FA, Avanza AC Jr, Andião MR, Rabello SM, Cristello Ede M, Baltan EC, Pegurin EB, Oliveira NS. Arq Bras Cardiol. 2007 May; 88(5): e 121 -3. English, Portuguese.

• Endocardite Infecciosa Neonatal A mortalidade nos RN com EI permanece alta (alguns estudos referem atingir os 55%) (1, 2). Na população pediátrica em geral varia entre 10 e 20%, na maioria dos estudos publicados(1). • Importante complicação: risco de embolização da vegetação, podendo ocorrer em até 30% (2/3 para os pulmões e 1/3 para o sistema nervoso central). Em casos de doença cardíaca congênita, este percentual pode chegar a 70 -80% ( 11). • A prevenção da infecção recorrente é importante, uma vez que após um episódio de EI, o risco de recorrência é elevado.

Endocardite Infecciosa Neonatal • Dificuldades e atraso no diagnóstico: apresentação clínica variável e inespecífica (13). • Recomendam-se ecocardiogramas seriados em RN com sepse hospitalar internados na Unidade de Cuidados Intensivos, que possuem cateter central, sobretudo se os agentes envolvidos são o Staphylococcus aureus ou fungos, mesmo na ausência de alterações na auscultação cardíaca; a EI pode ocorrer mesmo com válvulas normais (10, 11, 12, 13). • Após o diagnóstico de EI o cateter venoso central deve ser removido e o tratamento com antibioticoterapia endovenosa deve ser iniciado o

Referências Bibliográficas • • • 1. Martin R. The recognition and treatment of infective endocarditis. Current Paediatrics 2002; 12: 212 -9. 2. Overturf G. Focal Bacterial Infections. In: Klen R, Baker W. Infectious diseases of the fetus and newborn infant. 6 th ed. Amsterdam: Saunders Elsevier; 2006. p. 363 -4. 3. Marx GR. Infective Endocarditis. In: Keane J, Lock J, Fyler D. NADA´s Pediatric Cardiology. 2 nd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2006. p. 467 -76. 4. Avezuela C. , López S. Endocarditis infecciosa – tratamiento y profilaxis. In: Protocolos diagnósticos y terapéuticos en Cardiología pediátrica 2005; 24: 1 -14. 5. Krebs V, Pedroso C, Diniz E, Tamanaha J, Ceccon M, Feferbaum R, et al. Endocadite bacteriana como complicação de sepse neonatal – relato de caso. Rev Ass Med Brasil 1999; 45: 371 -4. 6. Baddour L, Wilson W, Bayer A, Fowler V, Bolger L, Levison M et al. Infective Endocarditis. AHA Scientifi c Statement. 2005. 7. Meyer MW, Witt AR, Krisnan, LK, Yokota M, Roszkowski MJ, Rudney JD, et al. Therapeutic advantage of recombinant human plasminogen activator in endocarditis: evidence from experiments in rabbits. Thrombos Haemostas 1995; 13: 680 -2. 8. Levy M, Benson LN, Burrows P, Bentur Y, Strong DK, Smith J, et al. Tissue plasminogen activator for the treatment of thromboembolism in infants and children. J Pediatr 1991; 118: 467 -72. 9. Crouzet K, Martinovici D, Hadeed K, Dulac Y, Acar P, Séguéla PE. Maternal group B streptococcal bacteriuria and neonatal infective endocarditis: a case report. Arch Pediatr. 2011 Jun; 18(6): 669 -71

• 10. Mecrow IK, Ladusans EJ. Infective endocarditis in newborn infants with structurally normal hearts. Acta Paediatr. 1994 Jan; 83(1): 35 -9. • 11. Charaf L, Lundell B, Abon P, Hallberg M, Henze A. A case of neonatal endocarditis. Acta Paediatr Scand. 1990 Jun-Jul; 79(67): 704 -6 • 12. Armstrong D, Battin MR, Knight, Skinner J. Staphylococcus aureus endocarditis in preterm neonates. Am J Perinatol 2002 Ju; 19 (5): 247 -51 l. • 13. Souza GS. Endocardite infecciosa-relato de caso. Monografia de Especialização em Pediatria-HRAS (2008). Disponível em Monografia-2008: Endocardite Germano da Silva de Souza www. paulomargotto. com. br infecciosa: relato de caso • 14. Assef JE, Pontes JR, Ginenez VM et al. Endocardite infecciosa. Estudo Doppler-ecocardiográfico prospectivo. Arq Bras Cardiol 1990; 55: 19 -25 • 15. Tardin FA, Avanza AC Jr, Andião MR et al. Combined r. TPA and aspirin therapy for intracardiac thrombosis in neonates. Arq Bras Cardiol. 2007 May; 88(5): e 121 -3

Nota do Editor do site, Dr. Paulo R. Margotto USO DA EXOPARINA Obs: Procurando no www. pubmed evidências para o uso de enoxaparina no tratamento da endocardite infecciosa neonatal não foram encontradas. Digitei os termos: • Infective endocarditis and neonatal use of enoxaparin • Infective endocarditis and neonatal thrombolytic therapy and enoxaparin • Infective endocarditis neonatal and prophylactic thrombolytic therapy Também não é citado no www. uptodate. com (Infective endocarditis in children. Author Sharon E O'Brien, 2014

Trombose neonatal Autor(es): Alexandre Peixoto Serafim Heparina de Baixo Peso Molecular (Enoxaparina) • Heparina de baixo peso molecular é a forma de anticoagulação mais usada nas UTI neonatais atualmente. As vantagens supostas incluem farmacocinética previsível, administração subcutânea, ausência de interferência por outras drogas ou dieta, risco diminuído de trombocitopenia e de osteoporose. No entanto, é preciso citar que a previsibilidade do efeito anticoagulante das doses ajustadas pelo peso é reduzida quando comparadas com as de adultos, presumivelmente devido à alteração das ligações plasmáticas. As doses recomendadas de Enoxaparina (Clexane® - seringa pré-enchida 0, 2 ml=20 mg ou 0, 4 ml=40 mg) são baseadas em uma revisão do uso em 240 neonatos reportados em 8 estudos publicados, segundo Malowany et al. • Doses: Termos: 2 mg/kg/dose cada 12 horas SC/ Pré-termos: 1, 7 mg/kg/dose cada 12 horas SCSC: subcutâneo • Devido à alta concentração da enoxaparina, a administração de doses decimais é sujeita a grande incidência de erros. • A enoxaparina pode ser diluída para uma concentração de 20 mg/m. L em cloreto de sódio a 0, 9% e permanece estável por até 43 dias em temperatura ambiente (22 -26ºC) ou sob refrigeração. Monitorização O TTP NÃO pode ser usado para monitorizar os níveis terapêuticos de enoxaparina. A monitorização deve ser feita com o nível de atividade antifator Xa entre 0, 5 a 1, 0 U/ml em uma amostra colhida de 4 a 6 horas após a injeção subcutânea. Esse teste é caro e raramente disponível na maior parte dos serviços clínicos atualmente. Observação (Paulo R. Margotto) Recentemente, em pré-termos extremos, Ji-hye Shin et al sugere dose menor (1, 5 mg/kg/dose 12/12 h subcutâneo) em casos emheparin que não se pode monitorizar com o nívellow debirth atividade Shin JHet al. Successful use of low molecular weight in intracardiac thrombus of an extremely weight infant. antifator Xa. A exoxaparina. Indian foi usada neste caso devido a trombo intracardíaco (átrio) J Pediatr. 2013 Sep; 80(9): 779 -80

Uso Endovenoso A administração subcutânea de enoxaparina já foi descrita como não confiável em populações de pacientes internados em UTI devido ao edema subcutâneo ou à vasoconstrição periférica em pacientes recebendo vasopressores. Além disso, neonatos (especialmente prematuros) com pouco tecido subcutâneo podem sofrer necrose ou hemorragia após aplicações repetidas da droga. Em situações cuja administração subcutânea é dificultada pela instabilidade hemodinâmica, edema extenso ou pouco tecido subcutâneo, uma dose menor (1 mg/k a cada 8 horas pode estar indicada (atinge pico de ação mais precoce, entre 1 -2 horas) Em animais o sulfato de protamina reverte o efeito da heparina de baixo peso molecular. Usar as mesmas instruções para reversão da heparina convencional (1 mg Enoxaparina =100 U).

Portanto. . • Trata-se de um recém-nascido a termo que com 5 horas de vida retornou do Alcon com gemência, hipoglicemia, sendo cateterizado veia umbilical, com melhora do quadro em 24 horas; com 5 dias de vida retornou do Alcon com quadro de sepse; ecocardiografia mostrou vegetação na valva pulmonar, caracterizando quadro de EI. Na discussão: tem sido demonstrado que certos microorganismos são capazes de se ligar à fibronectina através de receptores específicos. O número de receptores para fibronectina se correlaciona diretamente com a virulência do microorganismo. Demonstrou - se que cepas de Staphylococcus aureus (o agente mais comum na EI neonatal) isoladas em pacientes com endocardite infecciosa têm alto número desses receptores. Encontrou-se também elevado número de ligações entre a fibronectina e essa bactéria. Recomendam-se ecocardiogramas seriados em RN com sepse hospitalar internados na Unidade de Cuidados Intensivos, que possuem cateter central, sobretudo se os agentes envolvidos são o Staphylococcus aureus ou fungos, mesmo na ausência de alterações na auscultação cardíaca; a EI pode ocorrer mesmo com valvas normais. A antibioticoterapia deve durar entre 4 -8 semanas. Nos links discutimos o uso de terapia trombolítica, havendo relato de caso com o uso de ativador do plasminogênio tecidual em casos de trombose intracardíaca com suspeita de EI. Não encontramos evidências na literatura com o uso de enoxaparina em recém-nascidos com EI, utilizando os termos Infective endocarditis and neonatal use of enoxaparin, Infective endocarditis and neonatal Paulo R. Margotto

OBRIGADO! Débora Matias Médicas Residentes da Unidade de Neonatologia e da Terapia Intensiva Pediátrica do HRAS/HMIB e Dr. Paulo R. Margotto