Une ou 2 prises par jour Quelle flexibilit

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Une ou 2 prises par jour : Quelle flexibilité pour les patients ? Valérie

Une ou 2 prises par jour : Quelle flexibilité pour les patients ? Valérie MARTINEZ, MD, Ph. D Faculté Paris Sud - Hôpital Antoine Béclère Service de Médecine Interne et Immunologie Clinique

Lopinavir : Nouvelles modalités de prescription (QD/BID)

Lopinavir : Nouvelles modalités de prescription (QD/BID)

 HAS : juin 2010 Extrait du RCP Kaletra® 200 mg/50 mg et Kaletra®

HAS : juin 2010 Extrait du RCP Kaletra® 200 mg/50 mg et Kaletra® 100 mg/25 mg avant la décision du 30 mars 2010 (seuls figurent ci-dessous les paragraphes dans lesquels des mentions ont été supprimées/modifiées et en rapport avec le schéma d’administration « monoprise quotidienne » Chez l’adulte Extrait du RCP Kaletra® 200 mg/50 mg et Kaletra® 100 mg/25 mg modifié suite à la décision du 30 mars 2010 (seuls figurent cidessous les paragraphes dans lesquels des mentions ont été ajoutées et en rapport avec le schéma d’administration « monoprise quotidienne » administré à raison de 800/200 4. 2 Posologie et mode d’administration Kaletra doit être prescrit par des médecins expérimentés dans la prise en mg (4 comprimés de 200/50 charge de l’infection par le VIH. Kaletra comprimé doit être avalé en entier sans être ni mâché, ni coupé, ni mg) une fois par jour broyé. 4. 2 Posologie et mode d’administration Chez l’adulte et l’adolescent : la posologie standard recommandée de Kaletra comprimé est de 400/100 mg (deux comprimés de 200/50 mg), deux fois par jour, administrés au cours ou en dehors d’un repas. Chez les patients adultes naïfs de traitement antirétroviral, dans les cas où une administration en une prise par jour est considérée comme nécessaire pour la prise en charge du patient, Kaletra comprimé peut être administré à raison de 800/200 mg (4 comprimés de 200/50 mg) une fois par jour au cours ou en dehors d’un repas. Néanmoins, cette administration en une prise par jour pourrait être associée à un moindre maintien de la suppression virologique (voir rubrique 5. 1) et à un risque de diarrhée plus élevé par rapport à la posologie standard recommandée en deux prises par jour (voir rubrique 4. 8). L’administration en une prise par jour n’a pas été validée pour les patients pré-traités. La solution buvable est disponible pour les patients présentant des difficultés à avaler. Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra solution buvable pour les recommandations posologiques. Chez l’adulte et l’adolescent : la posologie standard recommandée de Kaletra comprimé est de 400/100 mg (deux comprimés de 200/50 mg), deux fois par jour, administrés au cours ou en dehors d’un repas. Chez les patients adultes, dans les cas où une administration en une prise par jour est considérée comme nécessaire pour la prise en charge du patient, Kaletra comprimé peut être administré à raison de 800/200 mg (4 comprimés de 200/50 mg) une fois par jour au cours ou en dehors d’un repas. L’administration en une prise par jour devrait être limitée aux patients adultes ayant seulement très peu de mutations associées aux inhibiteurs de protéase (c’est-à-dire moins de 3 mutations aux inhibiteurs de protéase en accord avec les résultats de l’étude clinique, voir rubrique 5. 1, pour la description complète de la population) et devrait prendre en compte le risque de moindre maintien de la suppression virologique (voir rubrique 5. 1) et le risque de diarrhée plus élevé par rapport à la posologie standard recommandée en deux prises par jour (voir rubrique 4. 8). La solution buvable est disponible pour les patients présentant des difficultés à avaler. Veuillez vous reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit de Kaletra solution buvable pour les recommandations posologiques. risque de moindre maintien de la suppression virologique (voir rubrique 5. 1) et le risque de diarrhée plus élevé par rapport à la posologie standard recommandée en deux prises par jour

Etudes et développement en QD z Etude 056 Kaletra capsules molles QD/BID 1/2 prises

Etudes et développement en QD z Etude 056 Kaletra capsules molles QD/BID 1/2 prises par jour (+ d 4 T + 3 TC) chez les naïfs N=19 QD vs n=19 BID z Etude 418 Kaletra capsules molles QD/BID 1/2 prises par jour (+ Truvada) chez les naïfs N=115 QD vs n=75 BID z Etude M 05 -730 Kaletra cp QD/BID 1/2 prises par jour (+ Truvada) chez les naïfs N=333 QD vs n=331 BID z Etude M 06 -802 Kaletra cp QD/BID 1/2 prises par jour (+ 2 INTI optimisés) chez les prétraités N=300 QD vs n=299 BID z Etude ACTG A 5073 Kaletra cp QD/BID 1/2 prises par jour (+ 2 INTI optimisés) chez les naïfs N=161 QD vs n=160 BID 5

Etude M 05 -730 N = 600 Étude ouverte 1: 1: 1: 1 randomisation

Etude M 05 -730 N = 600 Étude ouverte 1: 1: 1: 1 randomisation Tablet LPV/r 400/100 mg BID + FTC/TDF SGC LPV/r 400/100 mg BID + FTC/TDF Screening Infection VIH-1 Naïfs de traitement pas de limite de CD 4 ARN-VIH-1 >1, 000 c/m. L z Tablet LPV/r 400/100 mg BID + FTC/TDF Sem 8 Tablet LPV/r 800/200 mg QD + FTC/TDF SGC LPV/r 800/200 mg QD + FTC/TDF Sem 48/96 Tablet LPV/r 800/200 mg QD + FTC/TDF Critères principaux : Efficacité : Proportion de patients avec ARN-VIH-1 plasmatique <50 copies/m. L à S 48 Tolérance : Proportion de patients avec effets indésirables de diarrhées pendant les premières 8 semaines de traitement Gathe J et al. 15 th CROI Feb 2008. Gonzalez-Garcia J et al. AIDS Res Human Retrovir 2010; 26: 841 -45. 6

Etude M 06 -802 z Critères d’inclusion Infection VIH-1 Prétraités par ARV, naïfs pour

Etude M 06 -802 z Critères d’inclusion Infection VIH-1 Prétraités par ARV, naïfs pour lopinavir ARN-VIH-1 >1000 c/m. L en traitement inchangé depuis ≥ 12 sem Par rapport à l’histoire génotypique et du traitement, les investigateurs considèrent le régime LPV/r plus ≥ 2 INTI comme une option de traitement appropriée Pas de limite de CD 4 Screening LPV/r 800/200 mg QD + ≥ 2 INTIs optimisés (n=300) Sem 48 LPV/r 400/100 mg BID + ≥ 2 INTIs optimisés (n=300) z Critère principal : ARN-VIH-1 <50 copies/m. L à la sem 48 (ITT TLOVR) z Non-infériorité prouvée par un IC 95% avec une différence (QD - BID) pour un seuil de -12% Zajdenverg R et al. J AIDS 2010; 54: 143 -51. 7

Etude ACTG A 5073 z Randomisation 2: 2: 1 LPV/r BID LPV/r QD CID

Etude ACTG A 5073 z Randomisation 2: 2: 1 LPV/r BID LPV/r QD CID 2010: 50 (1 April) LPV/r QD en DOT z Stratification selon CV < ou > 100 000 copies/ml z 2 NRTI : FTC + D 4 T ou TDF z Critère de jugement principal : RVS < 200 copies/ml à S 48 Flexner C et al, CID 2010; 50: 1041 -52 88

Sur quels arguments choisir ? QD or not QD PHARMACOLOGIE

Sur quels arguments choisir ? QD or not QD PHARMACOLOGIE

Etude 056 : QD vs BID Lopinavir/ritonavir chez patients naïfs : étude randomisée S

Etude 056 : QD vs BID Lopinavir/ritonavir chez patients naïfs : étude randomisée S 48 N=19 dans chaque groupe (D 4 T+3 TC) PK-PD S 3 état stable LPV/r 800/200 mg QD (n=17) LPV/r 400/100 mg BID (n=19) 100 Crés médiane individuelle, g/m. L Concentration LPV, g/m. L 14 12 10 8 6 4 2 10 1 IC 90 0. 1 IC 50 0 0 4 8 12 Temps, h 16 20 24 0. 01 LPV/r 400/100 mg BID (n=19) LPV/r 800/200 mg QD (n=17) è Majoration de la variabilité inter-individuelle de la Cmin du LPV en QD è NB : utilisation de capsules molles de Kaletra dans cet essai Eron JJ et al, JID 2004; 189: 265– 72.

Sur quels arguments choisir ? QD or not QD VIROLOGIE

Sur quels arguments choisir ? QD or not QD VIROLOGIE

Proportion (%) de patients avec ARN-VIH-1 < 50 c/m. L Etude 418 : CV

Proportion (%) de patients avec ARN-VIH-1 < 50 c/m. L Etude 418 : CV VIH < 50 copies/m. L (ITT, NC=F) 100 80 60 QD 57% BID 53% p=0. 582 40 20 0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 115 75 Semaines QD (N): 115 115 BID (N): 75 75 75 115 75 115 75 FIG. 1. Pourcentage de patients avec un ARN-VIH-1 plasmatique <50 copies/m. L en fonction du temps (ITT : NC=F). Molina JM et al. AIDS Res Human Retrovir 2007; 23: 1505 -14. 12

Etude 418 : pas d’association entre charge virale à l’inclusion et réponse virologique Table

Etude 418 : pas d’association entre charge virale à l’inclusion et réponse virologique Table 3. Proportion de patients avec un ARN-VIH-1 plasmatique en dessous de 50 copies/m. L à S 96 a Paramètre utilisé pour définir le sous -groupe ARN-VIH-1 plasmatique Nombre de CD 4+ Niveau à l’inclusion 800 mg/200 mg lopinavir/ritonavir QD (n=115) 400 mg/100 mg lopinavir/ritonavir BID (n=75) Valeur p <100, 000 copies/m. L 38/64 (59%) 28/53 (53%) 0. 575 ≥ 100, 000 copies/m. L 28/51 (55%) 12/22 (55%) >0. 999 <200 cells/mm 3 30/50 (60%) 20/36 (56%) 0. 825 ≥ 200 cells/mm 3 36/65 (55%) 20/39 (51%) 0. 691 a. Proposition par le niveau d’ARN-VIH-1 plasmatique et le nombre de CD 4 + à l’inclusion [ITT (NC = F)] Molina JM et al. AIDS Res Human Retrovir 2007; 23: 1505 -14. 13

Proportion de patients avec ARNVIH-1 < 50 copies/m. L (ITT, NC=F) Etude M 05

Proportion de patients avec ARNVIH-1 < 50 copies/m. L (ITT, NC=F) Etude M 05 -730 : Patients avec CV <50 copies/m. L (ITT, NC=F) N: QD: 333 BID: 331 P=0. 249 S 96 QD: 216/333 (64. 9%) BID: 229/331 (69. 2%) 95% CI = -11. 5%, 2. 8% Semaines Gonzalez-Garcia J et al. AIDS Res Human Retrovir 2010; 26: 841 -45. 14

Proportion de patients avec ARNVIH-1 < 50 copies/m. L (OT) Etude M 05 -730

Proportion de patients avec ARNVIH-1 < 50 copies/m. L (OT) Etude M 05 -730 : patients avec CV <50 copies/m. L (Analyse On-Treatment) S 96 QD: 216/247 (87. 4%) BID: 229/248 (92. 3%) P=0. 075 Semaines N: QD: 313 BID: 301 312 299 301 294 Gonzalez-Garcia J et al. AIDS Res Human Retrovir 2010; 26: 841 -45. 295 280 283 265 270 258 261 254 247 248 15

Proportion de patients avec ARNVIH-1 < 50 copies/m. L à S 96 (ITT, NC=F)

Proportion de patients avec ARNVIH-1 < 50 copies/m. L à S 96 (ITT, NC=F) Etude M 05 -730 : CV <50 copies/m. L à S 96 selon CV à l’inclusion (ITT) P=0. 427 P=0. 467 N=173 N=138 N=160 N=193 ARN-VIH-1 à l’inclusion (copies/m. L Gonzalez-Garcia J et al. AIDS Res Human Retrovir 2010; 26: 841 -45. 16

Etude M 06 -802 : efficacité virologique à S 48 Proportion de patients avec

Etude M 06 -802 : efficacité virologique à S 48 Proportion de patients avec ARNVIH-1 < 50 copies/m. L (ITT, TLOVR) (ITT TLOVR) P > 0, 05 à tous les temps Semaines Non-infériorité du LPV/r QD par rapport au LPV/r BID chez prétraités Zajdenverg R et al. J AIDS 2010; 54: 143 -51. 17

Etude ACTG A 5073 : résultats à S 48 Flexner C et al, CID

Etude ACTG A 5073 : résultats à S 48 Flexner C et al, CID 2010; 50: 1041 -52

Etude M 05 -730 : Analyse de la résistance z Si CV > 50

Etude M 05 -730 : Analyse de la résistance z Si CV > 50 copies/m. L après S 24 et seconde CV à S 28 > 400 copies/m. L z Analyse selon le panel de mutations IAS-UAS z Analyse per protocole chez 13 patients dans chaque bras z M 184 V mutation : n= 4 patients, 2 QD, 2 BID z Pas de mutations au LPV et TDF Gonzalez-Garcia J et al. AIDS Res Human Retrovir 2010; 26: 841 -45.

Etude M 06 -802 : efficacité virologique et mutations de résistance au LPV à

Etude M 06 -802 : efficacité virologique et mutations de résistance au LPV à baseline Nombre de mutations dans la protéase Nombre de patients (%) LPV/r QD N=300 LPV/r BID N=299 0 74/105 (70. 5) 62/98 (63. 3) 1 67/107 (62. 6) 62/106 (58. 5) 2 26/43 (60. 5) 30/46 (65. 2) 3 ou plus 4/13 (30. 8) 8/14 (57. 1) † Mutations associées à LPV : L 10 F/I/R/V, K 20 M/N/R, L 24 I, L 33 F, M 36 I, I 47 V, G 48 V, I 54 L/T/V, V 82/A/C/F/S/T, and I 84 V 1 z Si 0 -2 mutations au LPV: réponse similaire z Si ≥ 3 LPV mutations : n faible, pas de conclusion sur l’utilisation en QD z Emergence de nouvelles mutations si échec: rare, pas de ≠ QD et BID King MS et al, AAC 2007; 51(9): 3067– 3074

Sur quels arguments choisir ? QD or not QD TOLERANCE

Sur quels arguments choisir ? QD or not QD TOLERANCE

Etude 418 : effets indésirables plus fréquents et anomalies biologiques de grade 3/4 Effets

Etude 418 : effets indésirables plus fréquents et anomalies biologiques de grade 3/4 Effets indésirables modérés à sévères liés au LPV/r et anomalies biologiques de grade 3/4 LPV/r 800/200 QD (n=115) LPV/r 400/100 BID (n=75) Valeur p comparant les niveaux d’ incidence Fréquence à S 96 (800/200 QD, n=77) Fréquence à S 96 (400/100 BID, n=46) Diarrhée 17% 5% 0. 014 3% 0 Nausées 9% 8% NS 0 0 Vomissements 3% 4% NS 0 0 SGOT/AST (>5 x ULN) 7% 3% NS 1% 0 SGPT/ALT (>5 x ULN) 5% 3% NS 1% 0 Triglycérides (>750 mg/d. L) 6% 7% NS 1% 2% Amylase (>2 x ULN) 8% 7% NS 0 0 Cholestérol (>300 mg/d. L) 4% 6% NS 1% 0 * Inclut tous les effets apparaissant chez au moins 3% des patients dans chaque groupe. Les valeurs lipidiques ne sont pas uniformément mesurées à jeun Molina JM et al. AIDS Res Human Retrovir 2007; 23: 1505 -14.

Etude M 05 -730 : effets indésirables fréquents, modérés à sévères Diarrhée Nausées Vomissements

Etude M 05 -730 : effets indésirables fréquents, modérés à sévères Diarrhée Nausées Vomissements Fatigue QD (N=333) BID (N=331) 17. 7% 7. 5% 3. 3% 2. 1% 16. 0% 5. 4% 4. 2% 1. 5% Gonzalez-Garcia J et al. AIDS Res Human Retrovir 2010; 26: 841 -45.

Etude M 05 -730 : effets indésirables fréquents, modérés à sévères Hémoglobine* <80 G/L

Etude M 05 -730 : effets indésirables fréquents, modérés à sévères Hémoglobine* <80 G/L Neutrophiles# <0. 75 x 109/L Clairance créatinine† <50 m. L/min SGOT/AST† (U/L) >5 x ULN SGPT/ALT† (U/L) >5 x ULN Cholestérol total‡ >7. 77 mmol/L Triglycérides‡ >8. 475 mmol/L Lipase† (U/L) >2 x ULN *QD N=330, BID N=327 #QD N=330, BID N=326 †BID N=327 ‡BID N=328 Gonzalez-Garcia J et al. AIDS Res Human Retrovir 2010; 26: 841 -45. QD (N=333) BID (N=331) 0. 6% 3. 3% 2. 4% 1. 8% 2. 1% 5. 1% 4. 2% 4. 5% 2. 4% 2. 1% 4. 0% 3. 4% 2. 8% 4. 9% 7. 0% 5. 5%

Etude M 05 -730 : évolution du profil lipidique entre l’inclusion et S 96

Etude M 05 -730 : évolution du profil lipidique entre l’inclusion et S 96 QD BID N=257 N=253 Cholestérol total +0. 880 (+33. 9) +1. 018 (+39. 1) 0. 092 Cholestérol HDL† +0. 203 (+7. 81) +0. 194 (+7. 47) 0. 723 Cholestérol non-HDL† +0. 669 (+25. 7) +0. 824 (+31. 7) 0. 050 Cholestérol LDL +0. 260 (+10. 0) +0. 315 (+12. 1) 0. 370 Ratio LDL/HDL‡ -0. 377 -0. 082 0. 029 Ratio CT/HDL‡ -0. 194 +0. 204 0. 080 +0. 448 (+39. 7) +0. 719 (+63. 7) 0. 048 Lipides, mmol/l Triglycérides † QD, N=256 ‡ QD, N=252; BID, N=251 Gonzalez-Garcia J et al. AIDS Res Human Retrovir 2010; 26: 841 -45. Valeur p

Etude M 06 -802 : effets indésirables modérés à sévères les plus fréquents LPV/r

Etude M 06 -802 : effets indésirables modérés à sévères les plus fréquents LPV/r QD (N=300) n (%) LPV/r BID (N=299) n (%) Valeur P 82 (27. 3) 76 (25. 4) NS Diarrhée 42 (14. 0) 33 (11. 0) NS Nausées 8 (2. 7) 22 (7. 4) 0. 009 6 (2) 1 (0. 3) NS Douleurs abdominales (hautes) 2 (0. 7) 6 (2. 0) NS Vomissements 6 (2. 0) 8 (2. 7) NS 7 (2. 3) 4 (1. 3) NS Tout EI Désordres gastro-intestinaux Douleurs abdominales Désordres métaboliques Hypercholesterolémie * Dans chaque groupe de traitement Zajdenverg R et al. J AIDS 2010; 54: 143 -51.

P > 0, 1 à tous les temps Semaines Cholestérol total Zajdenverg R et

P > 0, 1 à tous les temps Semaines Cholestérol total Zajdenverg R et al. J AIDS 2010; 54: 143 -51. Changement moyen entre inclusion et S 48 dans les triglycérides (mg/d. L) Changement moyen entre inclusion et S 48 dans le cholestérol total (mg/d. L) Etude M 06 -802 : Profil lipidique P > 0, 07 à tous les temps Semaines Triglycérides

Sur quels arguments choisir ? QD or not QD OBSERVANCE

Sur quels arguments choisir ? QD or not QD OBSERVANCE

Etude M 06 -802 : Causes des arrêts à S 48 LPV/r QD (N=300)

Etude M 06 -802 : Causes des arrêts à S 48 LPV/r QD (N=300) n (%) LPV/r BID (N=299) n (%) Total (N=599) n (%) Toute cause* 66 (22. 0) 69 (23. 1) 135 (22. 5) EI liés au VIH† 14 (4. 7) 22 (7. 4) 36 (6. 0) Retrait de consentement 8 (2. 7) 16 (2. 7) Perte de suivi 23 (7. 7) 17 (5. 7) 40 (6. 7) Non observance 13 (4. 3) 17 (5. 7) 30 (5. 0) Décès 2 (0. 7) 3 (1. 0) 5 (0. 8) Echec virologique 12 (4. 0) 10 (3. 3) 22 (3. 7) Autre 6 (2. 0) 4 (1. 3) 10 (1. 7) 234 (78. 0) 230 (76. 9) 464 (77. 5) Causes des arrêts En Traitement à S 48 * P >0. 100 pour toutes les comparaisons QD vs BID † 1 Patient dans chaque groupe a arrêté le traitement, à cause d’un EI lié au VIH 7 (QD) et 6 (BID) patients ont interrompu le traitement pour diarrhée Zajdenverg R et al. J AIDS 2010; 54: 143 -51.

Etude ACTG A 5073 : Observance Table 5. Mesure de l’adhérence en fonction des

Etude ACTG A 5073 : Observance Table 5. Mesure de l’adhérence en fonction des semaines et du type de traitement No. de patients Pourcentage d’adhérence, médiane (écart) P No. d’intervalles de dosage par patient, médiane (écart) Bras BID 151 82. 1 (8. 9 -100. 0) . 002 391 (9 -393) Bras QD 154 90. 8 (5. 5 -100. 0) Bras BID 120 79. 9 (0. 0 -98. 6) Bras QD 114 90. 6 (0. 0 -100. 0) Semaines de traitement, bras Semaines 0 -24 195 (4 -196) Semaines 24 -48 Flexner C et al, CID 2010; 50: 1041 -52 <. 001 281 (49 -281) 140 (19 -140)

Conclusion: yes we can……. . z AMM naïfs et prétraités z Option possible comme

Conclusion: yes we can……. . z AMM naïfs et prétraités z Option possible comme l’indique le rapport Yéni 2010 z Non-infériorité QD versus BID avec 2 points clés z En pratique : possibilité d’optimiser les BID en QD

Rapport Yéni, 2010 2 INTI TDF/FTC 1 2 INTI INNTI EFV 600 mg x

Rapport Yéni, 2010 2 INTI TDF/FTC 1 2 INTI INNTI EFV 600 mg x 1 IP/r Commentaires Faible barrière génétique d’EFV Commentaires ATV/r 300/100 mg x 1 TDF/FTC 1 DRV/r 800/100 mg x 1 LPV/r 400/100 mg x 2 ou LPV/r 800/200 mg x 1 ATV/r 300/100 mg x 1 ABC/3 TC 2, 3 LPV/r 400/100 mg x 2 1 : précaution en cas d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min) ou de risque de survenue d’insuffisance rénale. Surveillance rénale en début de traitement. 2 : uniquement si HLA B*5701 négatif. Nécessité surveillance de survenue d’HSR même si HLA B*5701 négatif. 3 : uniquement si CV < 100 000 c/ml.

Conclusion: Yes we can……… z AMM naïfs et prétraités z Option possible comme l’indique

Conclusion: Yes we can……… z AMM naïfs et prétraités z Option possible comme l’indique le rapport Yéni 2010 z Non-infériorité QD versus BID avec 2 points clés z En pratique : possibilité d’optimiser les BID en QD

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