Under graviditet og fdsel Baggrund Infektion med herpes

Under graviditet og fødsel

Baggrund • Infektion med herpes simplex virus (HSV) er hyppigt forekommende. • Ca. 70 -80% af befolkninger har antistoffer mod herpesvirus.

Serologisk prævalens af HSV 2 : • 7 -40 % worldwide, ca 10 -20 % i Europa. • Herpes er ikke omfattet af anmeldelsespligt, hvorfor der kun findes begrænsede data om sygdommens forekomst, men seroprævalensen af både HSV 1 og 2 menes på verdensplan at være stigende.

Herpes simplex virus 1 og 2 • Herpes labialis oftest forårsaget af HSV type 1 • Herpes genitalis er oftest forårsaget at HSV 2, nu dog tiltagende hyppigt (30 -40%) af HSV 1. • Største bekymring er smitte af barnet da der ved herpes genitalis i sjældne tilfælde kan overføres virus fra mor til barn under fødslen og forårsage neonatal herpes infektion.

Neonatal herpes infektion Diss Livstruende sygdom med risiko for permanente sygdom 0% 25% handicaps ved overlevelse. Sygdommen kan være: • Lokaliseret CNS 30% Hud, øjne, mund 45% – Hud/slimhinde – CNS (mortalitet 6%, neur morbiditet: 70%) • Dissemineret (mortalitet 30 %, trods behandling) Erhvervede antistoffer overført fra mor nedsætter risikoen for – men forhindrer ikke – alvorlig sygdom hos barnet

• Incidensen for neonatal herpes er generelt meget lille, ca. 5 pr. 100. 000 nyfødte i Danmark. • Stor risiko for smitte ved primær herpes infektion hos mor på tidspunktet for – eller ugerne op til – fødsel (30 -40%). • Lav risiko for smitte ved recidiverende herpes • Trods antistoffer overført til barnet kan der opsta lokaliseret infektion hos barnet og antistofferne forhindrer ikke spredning til CNS. • De fleste (2/3) inficerede børn er dog født af kvinder som er uvidende om at de har recidiverende herpes.

Definitioner: • Primær herpes: første udbrud af herpes type 1 eller 2. • Non-primær herpes: førstegangsudbrud af herpes type 1 eller 2, na r der foreligger antistoffer mod den anden herpestype. • Recidiverende herpes: udbrud af herpes type 1 eller 2, med antistoffer mod den aktuelle herpestype. • Første-gangs herpesudbrud: første klinisk erkendte herpesudbrud - kan være primært, non- primært eller recidiverende udbrud.

Diagnose • Klinisk Hos gravide bør diagnosen ved udbrud verficeres ved: • Virologisk Test: – Podning/skrab – PCR for HSV DNA • Serologisk Test: – HSV antistof Ig. G typebestemmelse (sensitivitet 97% specificitet 98%) – ELISA

Herpes udbrud Podning/skrab PCR HSV 1 + HSV 2 + Serologisk test HSV - Antistof - HSV 2 Ig. G + HSV 1 Ig. G + Antistof - HSV 1 Ig. G + HSV 2 Ig. G + Primært Herpes Non primært første episode Recidiverende Herpes Serologisk test om 2 uger (6 -12 uger) ved stærk mistanke

Seroprævalens Hos Gravide • HSV 1: over 60% • HSV 2: 7 -40 % (ca 10 -20 % i Europa) – Op mod 90 % uden symptomatisk udbrud. – 15 % får første kliniske udbrud under graviditet 1 • Hos over 80% med første erkendte kliniske udbrud under graviditet viser det sig at være recidiverende herpes. 2 1)Frenkel et al. Ann Intern Med. 1993 2)Hensleigh et al. Obstet Gynecol. 1997,

Serologisk Screening hos alle Gravide? Konklusion: ikke vurderet costeffektivt Universel Screening: FOR • • • IMOD Fleste tilfælde af NH er født af kvinder uden kendt recidiverende herpes, men som er HSV 2 positive ved terminen. Ved kendt serologisk status op mod 40 % kan genkende symptomer. 1 Seronegative kvinder med seropositive partner kan tage forebyggende tiltag Profylaktisk antiviral behandling Forsigtighed ved brug af invasive procedure under fødsel • • Lav prævalens af Neonatal herpes (5/100 000) Lav risiko for neonatal smitte ved recidiverende Herpes Effektivitet af forbyggende tiltag hos sero diskordante par? Intet studie om effektivitet af behandling af seropositive kvinder som aldrig har haft udbrud Kost effektivitet? 2 NNT : 1200 -4000 for at spare én neonatal HSV relateret mortalitet /svær morbiditet. 3 Psykologiske omkostninger. 4 Ref: 1) Brown et al. N Eng J Med 1997 2)Baker et al. AJOG. 2004 3)Cleary et al. BJOG. 2005. 4)Tita et al. Obstet. Gynecol. 2006

Rekommendationer • Diagnosen herpes bør hos gravide stilles ved at identificere HSV DNA og HSV antistof typebestemmelse - både ved primært og recidiverende udbrud. • Universel screening af alle gravide er ikke anbefalet

Bør gravide med herpes genitalis under graviditeten behandles med supprimerende antiviral medicin i sidste del af graviditeten?

Systematisk review: 1249 kvinder incl. Primær outcomes: Neonatal Herpes Sekundær outcomes: 1) Prævalens af herpes genitalis ved fødslen 2) Antal kejsersnit pga. herpes genitalis

Forfatter Metode Interventions gruppe Antal Intervention Outcome Andrews et all. 2002 RCT Gravide med recidiverende episode af Herpes genitalis. Kvinder med primær ekskluderet. 112 (57 vs. 55) Valacyclovir 500 mg PO. Vs. Placebo Fra GA 36 1)HSV spredning 2)Aktive HSV læsioner ved fødslen 3) Kejsersnit for aktive HSV 4)Neonatal HSV positive 5) Symptomatisk neonatal HSV Braig 2001 ( kke blinded) RCT Gravide med recidiverende episode af Herpes genitalis. 288 (167 vs. 121) Acyclovir 200 mg * 1) 4 PO vs. No 2) treatment Brocklerhurst 1998 RCT Gravide med recidiverende episode af Herpes genitalis. 63 Acyclovir 200 mg * 1) HSV udbrud ved fødsel 2) Kejsersnit pga. HSV (31 vs. 32) 4 PO vs. placebo 3) Neonatal herpes treatment Scott 1996 RCT Gravide med det første udbrud af HSV i løbet af graviditeten 46 (21 vs. 25) Kejsersnit på baggrund af genital herpes Asymptomatisk viral spredning Acyclovir 400 mg * 1) HSV udbrud ved fødslen 2) HSV positiv culture ved fødslen 3 PO vs. placebo 3) Kejsersnit på baggrund af treatment genital HSV 4) Positiv neonatl HSV culture Scott 2002 RCT Gravide med recidiverende episode af Herpes genitalis. 234 (116 vs 118) Acyclovir 400 mg * 3 PO vs. placebo treatment 1) 2) 3) 4) Sheffield 2006 RCT Gravide med dokumenteret reciiverende genital herpes 350 (178 vs. 172) Valacyclovir 500 mg vs. Placebo 1)HSV udbrud ved fødslen 2) HSV positiv culture ved fødslen 3) Kejsersnit ved genital herpes 4) Positive neonatal culture Watts 2003 RCT Gravide med dokumenteret reciiverende genital herpes 162 Acyclovir 400 mg * 1)HSV udbrud ved fødslen 2) HSV positiv culture ved fødslen (84 vs. 78) 3 PO vs. placebo 3) Kejsersnit ved genital herpes treatment 4)Neonatal herpes HSV udbrud ved fødslen HSV positiv culture ved fødslen Kejsersnit ved genital HSV Positiv neonatl HSV culture

Konklusion Primært outcome: Neonatal Herpes 7 RCT studier – 1249 kvinder, Neonatal herpes: 0/ 646 kvinder antiviral behandling 0/594 kvinder placebo behandling. • Der er ikke evidens for at forebyggende antiviral terapi sent i graviditeten beskytter mod neonatal herpes.

Konklusion - Men signifikant reduktion af kliniske herpes genitalis symptomer ved fødslen: 7 RCTs, 1249 kvinder, Kliniske symptomer: 25/651 (4%) antiviral behandling 87/598 (15%) placebo behandling RR 0. 28, 95% CI 0. 18 to 0. 43.

Konklusion - Og signifikant reduktion af asymptomatisk virus udskillelse ved fødslen 2/457 (0, 43 %) antiviral behandling 27 /430 (6 %) placebo behandling RR 0. 14, 95% CI 0, 05 - 0, 39

Konklusion Sekundære outcomes: Reduktion af antal kejsersnit (da der i USA foretages kejsersnit ved udbrud af recidiverende herpes) 25/651 (4%) antiviral behandling 83/598 (14%) placebo behandling RR 0. 30, 95% CI 0. 20 to 0. 45

Udtrykt som absolut risiko reduktion • For at forebygge et herpes udbrud ved fødslen, skal man behandle 10 kvinder (absolutte risiko reduktion: 10, 7 %) • (kilde: Hollier LM, 2008)

Risici ved forebyggende behandling? ? • Aciclovir: ikke påvist teratogenicitet • (kilde: www. drug. com og www. motherrisk. org) • Gør man gravide unødigt nervøse? ? Udfra vores søgning, har ingen studier undersøgt dette.

Andre Guidelines + behandling RCOG 2014 Anbefaler at alle kvinder med primær SKAL OVERVEJES for kvinder med recidiverende Amerikansk - ACOG - 2008 Anbefaler: Alle kvinder med primær og recidiverende Canadisk - SOGC 2008 Anbefaler: Alle kvinder med primær og recidiverende Uptodate 2017 Anbefaler: Alle kvinder med primær og recidiverende Center of disease and infection Anbefaler: Alle kvinder med primær og 2015 recidiverende

Rekommentation Gravide som har symptomatisk genital herpes i graviditeten, uanset om det er primært, eller en recidiverende infektion, anbefales profylaktisk/supprimerende behandling med antiviral medicin fra GA 36 + 0 indtil fødslen. (Seropositive uden udbrud under graviditet har formentligt ikke gavn af terapi) Gravide med recidiverende genital herpes simplex virus bør informeres om at risikoen for neonatal smitte er meget lav. Profylaktisk beh: Aciclovir 400 mg x 3 dgl, ell. Valaciclovir 500 mg x 2 dgl.

Herpes genitalis og fødselsmåde

Maternel herpes genitalis, baggrund Primær HSV i graviditeten 2% serokonverterer -> 20% hvis partner er seropositiv 2/3 har subklinisk infektion Recidiverende HSV Ø 75% mindst ét HSV udbrud i graviditeten Ø 13 -14% synlige læsioner/prodromal symp ved fødslen Ø 24 -26% udskiller virus ved fødslen Ref: Brown 1997; Gardella 2005; Sheffield 2006; Watts 2003

Neonatal herpes smitte Tidspunkt for neonatal herpes smitte Ø Peripartum 85 -90% Ø Postpartum 10 -15% Ø In utero: kasuistisk beskrevet Risikofaktorer for neonatal herpes smitte Ø Er infektion primær el recidiverende (serostatus) Ø Forløsningsmåde Ref: Kimberlin 2004; Brown 2003

Risiko for neonatal herpes; primær vs recidiverende infektion Absolut risiko Brown 2003, JAMA Ø Primær HSV: 44% (14%-79%) Ø Non-primær: 24% (6. 8%-50%) Ø Recidiverende: 1. 3% (0. 2%-4. 7%) Gravide (1982 -1999) N=40, 023 Relativ risiko Ø Primær vs rec HSV: a. OR=59. 3 (6. 7 -525) Justeret for HSV type HSV pos ved podning og serologi n=177 Primær HSV n=9 Neonatal HSV n=4 (44%) Non-primær n=17 Neonatal HSV n=4 (24%) Neonatal HSV n= 8 (31%) Rec HSV n=151 Neonatal HSV n=2 (1. 3%)

Risiko for neonatal herpes, fødselsmåde Primær infektion HSV positive N=177 Absolut risiko Ø Vaginal fødsel: 41. 2% (18%-67%) Ø Sectio: 11. 1% (0. 3%-48%) Primær herpes n=26 Vaginal n=17 Neonatal herpes n=7 Sectio n=9 Neonatal herpes n=1

Risiko for neonatal herpes, fødselsmåde Recidiverende infektion HSV positive N=177 Absolut risiko Ø Vaginal fødsel: 2. 2% (0. 3%-7. 6%) Ø Sectio: 0% (0. 0%-6. 0%) Relativ risiko Ø Vaginal fødsel vs sectio: a. OR=0. 14 (95% CI: 0. 02 -1. 26) Justeret for primær vs rec inf Recidiverende herpes n=151 Vaginal n=92 Neonatal herpes n=2 Sectio n=59 Neonatal herpes n=0

Overvejelser; fødselsmåde ved genital herpes • Risiko for neonatal herpes ved vaginal fødsel • Risiko ved sectio forløsning Morbiditet (og mortalitet) Komplikationer ved næste graviditet/fødsel • Sectio eliminerer ikke risiko for neonatal herpes

Cost-efficacy; Randolph 1993, JAMA Number needed to treat analyse • Primær genitale læsioner: 9 sectio/1 neonatal herpes • Recidiverende genitale læsioner: 1580 sectio/neonatal herpes Konklusion • Sectio ved primære genitale læsioner er costeffective • Sectio ved recidiv af genitale læsioner medfører høj maternel morbiditet.

Erfaringer fra Holland, konservativ praksis 1987 Kun sectio ved primær HSV under 6 uger inden fødsel Sectio hyppighed pga genital herpes 1981 -1985: 60/år 1992 -1998: 2/år Neonatal herpes incidens 1981 -2005: 2 -3/100 000 2006 -2011: 5/100 000 Ref: Meiden 2005, Hemelaar 2015

Internationale guidelines Type af herpes genitalis infektion Guidelines RCOG (2014) European (2017) ACOG (2007) SOGC (2008) Upto. Date (2017) CDC Primær inf. (3 trimester) Recidiverende inf. (eller primær i 1. el 2. trimester) Synlig læsion el. Ingen prodromale symptomer læsioner Sectio Vaginal/informeret valg Vaginal Sectio Vaginal sectio Vaginal Sectio Vaginal

Rekommendationer Styrke af Rekommendation Gravide med primær genital herpes i 3. trimester bør forløses ved sectio, særligt ved infektion <6 uger inden fødsel B Gravide med recidiv af herpes genitalis ved fødslen kan føde vaginalt. Den gravide bør informeres om at risikoen for HSV transmission er lille og skal opvejes mod risiko for komplikationer ved sectio i aktuelle og efterfølgende graviditeter samt at sectio ikke eliminerer risiko for neonatal herpes. C

Algoritme for behandling af herpes genitalis i graviditeten Recidiverende herpes genitalis Udbrud behandles ved behov med vanlig dosis Aciclovir 200 mg x 5 dgl 7 -10 dage Primært herpes genitalis udbrud i 1. eller 2. trimester Primære udbrud behandles med vanlig dosis Aciclovir 200 mg x 5 dgl 7 -10 dage* Profylaktisk behandling med Aciclovir fra GA 36 (400 mg x 3 dgl) Som udgangspunkt anbefales vaginal fødsel, da risikoen for smitte er lille. Den gravide bør informeres om herpes og graviditet/fødsel. Der bør informeres om lav risiko for overførsel af smitte. Vanligt post partum regi Ved vaginal fødsel og HSV læsioner ved fødsel • Observation af barn 24 timer. • Forældrene informeres om henvendelse ved symptomer. • Vanligt post partum regi for mor. Hvis vaginal fødsel: – orienter neonatolog Barnet upåvirket Primært Herpes genitalis udbrud i 3. trimester Der behandles med vanlig dosis Aciclovir 200 mg x 5 dgl i 7 -10 dage • Overvej profylaktisk Aciclovir behandling (400 mg x 3/dag) indtil fødsel. • Der anbefales elektivt sectio, specielt hvis udbrud indenfor 6 uger før termin • Orienter neonatolog • Observation af barn 24 timer • Vanligt post partum regi • Forældrene informeres om henvendelse ved symptomer. Barnet sygt HSV: herpes simplex virus PCR: polymerase chain reaction Lumbal punktur for HSV PCR Start aciclovir behandling (20 mg/kg x 3 dgl) i 10 dage mens man afventer blodprøve svar * Ved alvorlig sygdom i. v. behandling ved infektionsmediciner

Revision af guideline Overvejelser: • Øget opmærksomhed på anamnesen? • Bedre anamnese, ved behov typebestemmelse osv mhp rådgivning • Øget opmærksomhed på profylaktisk virusreducerende behandling fra uge 36

Diskussion • Gravide som har symptomatisk herpes genitalis i graviditeten, uanset om det er primær, eller recidiverende infektion, anbefales profylaktisk supprimerende antiviral behandling fra graviditetsuge 36+0 indtil fødslen. • Gravide med recidiverende herpes genitalis kan som udgangspunkt anbefales vaginal fødsel. Den gravide bør informeres om at risikoen for HSV transmission til barnet i forbindelse med fødslen er lille, og at sectio ikke eliminerer risikoen for neonatal herpes infektion. Risikoen for HSV transmission ved vaginal fødsel må vejes op mod risikoen ved at foretage sectio.

Spørgsmål fra salen

Er behandling med acyclovir i. v. under fødsel en mulighed? Anbefales ikke! • Først målbar effekt (nedsat virusudskillelse) efter flere dages behandling. • RCOG: kan evt. anvendes til kvinder som trods anbefaling om forløsning ved sectio pga primær herpes udbrud tæt på fødsel, ikke ønsker sectio.

Supprimerende behandling – hvorfor så ikke til alle med anamnestisk genital herpes? • Usikker effekt heraf og mange skal i så fald behandles. Foreliggende studier tyder på at der hos seropositive kvinder, uden recidiverende udbrud, ikke er gavn af terapi. - Men ikke mange studier.

Opfølgning svangrejournal – X Recidiverende herpes genitalis ? Egen læge – opmærksomhed på profylaktisk behandling ved recidiverende herpes Forslag fra RH: ved 1. jordemoder besøg – opfølgning af status på herpes infektion hos den gravide og partner, såfremt der er krydset af ved rec herpes på svangrejr.

OBS!! • Invasive procedurer under fødsel – det formuleres bedre i guideline!

Anbefalinger vedr. forebyggelse af smitte under graviditet: • Gravide skal ved 1. svangreundersøgelse have optaget anamnese vedr. herpes genitalis. • Gravide hvis partner har herpes genitalis, men som ikke selv har herpes genitalis bør rådgives mhp. at reducere risikoen for smitte under graviditet Rådgivningen bør inkludere anbefaling om § anvendelse af kondom, især i 3. trimester, § undladelse af sex ved udbrud samt generelt i de sidste 6 uger af graviditeten Endvidere skal der rådgives om risikoen for smitte med HSV-1 ved oral sex, som især i 3. trimester, bør undlades såfremt partner har kendt eller mistænkt herpes. • Forældre, pårørende og personale med aktiv oral herpes infektion bør undgå direkte kontakt mellem læsionen og det nyfødte barn. • Screening med undersøgelse af typespecifikke antistoffer mhp. identificering af ubeskyttede gravide er vurderet ikke at være cost-effective. • Kontinuerlig supprimerende antiviral behandling er vist at nedsætte virusudskillelse og smitte af sero-negativ partner.

Neonatal transmission, invasive procedurer Absolut risiko +invasive procedurer: 10% (4. 5%-19) - invasive procedurer: 1. 6% (0. 20%-5. 8%) Relativ risiko +læsioner vs -læsioner a. OR=3. 5 (0. 6 -19) Justeret for maternel serostatus Brown 2003, JAMA Gravide (1982 -1999) N=40, 023 HSV pos ved podning n=202 +invasive pr. n=79 -invasive pr n=123 Neonatal HSV n=8 (10. 1%) Neonatal HSV n=2 (1. 6%) OR=6. 8 (1. 4 -32) a. OR=3. 5 (0. 6 -19)

PPROM og herpes genitalis Primær herpes genitalis 3 case reports GA 24, 25, 30. IV aciclovir, steroid -> afventet effekt. 1 neonatal herpes Recidiverende herpes genitalis 1 kohortestudie N=29, PPROM før GA 31 (Major 2003) 2/29 aciclovir, 1 -13 dg inden fødsel. 0 neonatale herpes Afvente forløsning? Opveje risiko for præmaturitet overfor smitte Ekspekterende tilgang Initiere antiviral behandling (iv vs tbl)

Risiko for neonatal herpes; HSV 1 vs HSV 2 Absolut risiko Brown 2003, JAMA Ø Maternel HSV 1: 31% (11%-59%) Ø Maternel HSV 2: 2. 7% (0. 9%-6. 1%) Gravide (1982 -1999) N=40, 023 Relativ risiko HSV pos ved podning n=202 Ø HSV 1 vs HSV 2: a. OR=34. 8 (3. 6 -335) Justeret for primær vs rec inf Pooled data HSV 1 n=16 HSV 2 n=186 Neonatal HSV n=5 (31%) Neonatal HSV n=5 (2. 7%) a. OR=19. 2 (5. 8 -63. 6) Justeret for maternel serostatus og sectio Ref Brown 2003, Brown 2007 OR=34. 8 (3. 6 -335)

Selektiv Serologisk Screening? • Gravide med kendte recidiverende Herpes uden kendte serologisk status • Gravide hvis partner kendt med Herpes genitalis

Test Svar tid Pris HSV-DNA PCR (HSV 1 og 2 + VZV) Udføres daglig Lokal SSI 1554 HSV antistof Ig. G (240) SSI – hver anden uge Efter aftale samme dag 635 HSV antistof Ig. G typebestemmelse (294) SSI – hver anden uge Efter aftale samme dag 933

Risiko for recidiverende infektion • Efter primærudbrud med HSV-1 er der ca. 2550 % risiko for recidiv, mens HSV-2 giver ca. 80 -90 % risiko for recidiv. • For HSV-2 gælder, at kun ca. 10 -20 % at patienterne ved, at de har haft genital herpes.