UN OU DES ASTHMES GRAVES daprs A Deschildre

UN OU DES ASTHMES GRAVES d’après A. Deschildre (Lille) - De quel asthme parle t-on? - Asthme sévère vrai : différents phénotypes - Asthme non contrôlé mais contrôlable

1 - Phénotype « allergique » • Sensibilisation fungique (EGEA), A. Alimentaire (Roberts Jaci 2003) • Sd dermorespiratoire (Palmer Jaci 2007) 2 - Phénotype obstructif n n n 2 a - obstruction instable ou « brittle asthma » : instabilité clinique et fonctionnelle (variabilité nycthémérale du DEP>40%) 2 b - obstruction fixée (remodelage bronchique , De Blic 2004, 2008) 2 c - obstruction progressive (étude CAMP, 1999, 23% des patients perte de 1% de VEMS par an) 3 - Phénotype exacerbateur = asthme intermittent sévère de l’enfant, rôle des infections virales

STRATEGIE D’EXPLORATION d’après V. HOUDOUIN n n n Atcd familiaux histoire périnatale RC staturo-pondéral Examen clinique RP en inspiration et expiration Scanner thoracique avec coupes fines en inspiration et expiration avec injection (GINA 2007) Endoscopie bronchique +LBA, biopsies (cils) Fe NO Phmétrie Test sueur Bilan immunitaire Echographie cardiaque

PRISE en CHARGE THERAPEUTIQUE d’après Rola Abou Taam n n n OMALIZUMAB Une étude en cours, efficacité et tolérance chez enfant 6 -12 ans, étude en DA multicentrique sur 52 semaines puis suivi 16 semaines Indication : asthme allergique mal contrôlé persistant sévère avec taux Ig. E entre 30 et 1300 Kui/l N=627 inclus (dernier inclus 01/08), age moyen=8, 6 ans Bénéfice à 24 semaines et à 48 semaines : diminution des exacerbations n Enfants ont un dosage moyen de CSInh de 500γ/j, 70% ont BDLA n Intérêt des anti. Ig. E pour diminuer HRB et remodelage

Les nouvelles sous populations lymphocytaires T dans l’asthme et dans l’allergie A. Magnan (Nantes) n Les années 80 : - identification. Th 1(INFγ), Th 2(IL 4, IL 5, IL 13, IL 9, IL 10) - CD 4(CMHII), CD 8(CMHI) n Les années 90: déviation Th 2 dans asthme et allergies : - Tang, Lancet 1994 : déficit production IFNγ ds atopie - Robinson, New Eng J Med, 1992 : asthme = excès de lymphocytes T exprimant ARNm de IL 4, IL 5 - Hamid J Clin Invest, 1994 : DA =augmentation des éosinophiles et du taux d’IL 5 - Varney J Clin Invest, 1995 : RA=excès lymphocytes T (IL 4, IL 5)

n L’hypothèse hygiéniste (Von mutius, Strachan, Matricardi) → Notion de mode de vie n L’histoire naturelle de l’atopie → Différents mécanismes immunologiques impliqués

Natural history of atopy Sensitizations Birth Atopic dermatitis Pregnancy Maternal environment Fetal environment Exacerbations Rhinitis Asthma Pollutants Lifestyle Allergens Environment Genes Infections

Les années 2000 Les Lymphocytes -Treg, -CD 8 n n n Les Tregulateurs : CD 4+CD 25+, caractérisés par le facteur de transcription Foxp 3 Ling, Lancet et Akdis, J Exp Med en 2004 : déficit en T reg chez les sujets polliniques graminées et bouleau Kanesson, J Exp Med, 2004 : implication des Treg dans APLV Jutel, Eur J immunol et Francis, JACI 2003 : augmentation des Treg dans ITS (pollens, acariens, venins) Manessier, Clin Exp Allergy 2006 : ITS venin de guêpe : - les sujets allergiques moins graves : Augmentation des Treg et de l’IFNγ, de l’IL 10 et diminution de l’IL 4 (Ig. E) - les sujets allergiques plus graves (choc) : IL 13 augmente, IFNγ ne bouge pas et pas d’augmentation des Treg

Gradient de lymphocytes T régulateurs Normal Th 2 Atopic Allergic Th 2 Exacerbation ? Treg Th 1 Th 2 Th 1 Treg Is deficient tolerance the true paradigm for atopic diseases ? Magnan A, Humbert M. Clin Exp Allergy 2005, 35: 1507 -10

TCD 8 : Implications dans l’asthme 1 - Les T conventionnels CD 8+αβ producteurs de cytokines sont protecteurs ou amplificateurs de la réaction immunoallergique (Tc 1: IFNγ, Tc 2: IL 4, IL 5) 2 - Les TCD 8 cytotoxiques producteurs de perforine et de granzyme surexpriment le récepteur à la fractalkine (CX 3 CR 1) chez le sujet asthmatique sont retrouvés en excès dans les exacerbations. L’infiltration bronchique par les TCD 8+ est liée dans l’asthme au déclin du VEMS, à la mortalité par asthme Magnan, Am J Resp Crit Care Med, 2000 D. Gosh, Rev fr allerg, 2007

Autres CD 8, mal connus n n n les CD 8+NKT+ : role controversé, reconnaissent endo. AG (CMHI) peuvent être protecteurs ou induire réaction allergique, secrètent IL 4, IFNγ Les Th 17: peuvent être impliqués dans inflammation bronchique à neutrophiles (IL 17) les CD 8+γδ reconnaissent des phospholipides (endo. AG), et produisent beaucoup d’IFNγ, résultats contradictoires dans l’asthme

Intermédiaires entre l’immunité innée et l’immunité adaptative n n n Au cours des exacerbations, les virus, les allergènes et/ou les polluants induisent des lymphocytes TCD 8+ capables d’augmenter l’inflammation de l’asthmatique probablement de façon non spécifique via des CD 8+ spectateurs (reconnaissance d’AG non peptidiques) Leur activation est moins sensible aux corticoïdes que celle des lymphocytes T CD 4+ Leur ciblage apparaît comme une thérapeutique importante dans l’asthme sévère corticodépendant

Conclusions : n n n Limitation du paradigme Th 1/Th 2 Rôle des Trégulateurs : déficience des mécanismes de tolérance dans allergie et asthme Rôle de l’activation Th 1 et des CD 8+ production d’IFNγ dans les exacerbations

T cell activation in allergy Allergen stimulation Th 2 activation Th 1 activation Allergy Asthma Treg deficiency Th 2 activation in intrinsic asthma: unknown trigger

n Asthme NON contrôlé avec TTT optimal doit avoir un avis spécialisé n 1 -Facteurs de perte de contrôle de l’asthme : RGO(50 à 60% des enfants asthmatiques) n Rhinosinusites (symptomes d’une RA à recher) n Exposition massive aux aéroallergènes n n A. Alimentaire(10%) n Tabagisme n Infections virales n Obésité(cohorte TENOR, Chiffs Jaci 2007: BMI>95 p ds 25%cas)